1、藥品注冊分類：化學藥品注冊申請分類：仿制藥品注冊申請藥品名稱：苯磺酸氨氯地平片（XXg、XXg）資料項目名稱：藥學研究CTD格式申報資料研究機構名稱：XXX制藥有限公司研究機構地址：XXXXXXXXX研究機構主要研究者：XXX研究機構電話：XXX注冊申請聯系人姓名：XXX原始資料的保存地點：XXX制藥有限公司注冊申請機構聯系電話：XXXXXXXXX藥品注冊申請人：XXX制藥有限公司苯磺酸氨氯地平片申報資料（藥學部分）目 錄3.2.P.1 劑型及產品組成23.2.P.2 產品開發33.2.P.2.1 處方組成33.2.P.2.1.1 原料藥33.2.P.2.1.2 輔料43.2.P.2.2 制劑

2、研究43.2.P.2.2.1 處方開發過程43.2.P.2.3 生產工藝的開發193.2.P.2.4 包裝材料/容器222.3.P.2.5 相容性223.2.P.3 生產223.2.P.3.1生產商223.2.P.3.2批處方223.2.P.3.3 生產工藝和工藝控制233.2.P.3.4 關鍵步驟和中間體的控制243.2.P.3.5 工藝驗證和評價253.2.P.4 原輔料的控制303.2.P.5 制劑的質量控制303.2.P.5.1質量標準303.2.P.5.2 分析方法303.2.P.5.3 分析方法的驗證333.2.P.5.4 批檢驗報告923.2.P.5.5 雜質分析963.2.P.

3、6 對照品1003.2.P.7 穩定性1003.2.P.7.1穩定性總結1003.2.P.7.2上市后的穩定性承諾和穩定性方案1013.2.P.7.3 穩定性數據1012申報資料正文3.2.P.1 劑型及產品組成苯磺酸氨氯地平片是一種獨特的具有高度血管選擇性的長效二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，是心血管治療藥物中比較理想的長效降壓藥，也是近幾年來世界處方量最大的高血壓和心絞痛治療藥物。#最早由美國#公司研制開發成功，1990年在英國和愛爾蘭首先投放市場。1992年7月獲得美國FDA批準在美國上市，后在許多國家上市，目前已在全世界幾十個國家和地區上市銷售。該藥于1993年投放中國市場，于1993年12月

4、1日在中國獲得藥品行政保護，已于2001年6月1日期限屆滿。商品名為#®，規格有#mg、#mg、#mg，屬世界最暢銷藥物之一。國內已有多家藥廠生產，首先批準上市的生產廠家為蘇州東瑞制藥有限公司，商品名為#®，規格有#mg、#mg、#mg。本品參照美國#制藥有限公司生產的苯磺酸氨氯地平片（商品名：#® ）和蘇州東瑞制藥有限公司生產的苯磺酸氨氯地平片（商品名：#® ）進行仿制研究，上市的苯磺酸氨氯地平片劑型為片劑，規格有#mg、#mg和#mg。為保證本品與上市藥品一致，確定本品的劑型為片劑，確定開發規格為#mg和#mg。（1）片劑表3.2.P.1-1 苯磺酸

5、氨氯地平片（規格：#mg）處方組成成分用量過量加入作用執行標準#（以#計）#3.47mg（#mg）#mg#mg#mg#mg無無無無無活性成分填充劑穩定劑崩解劑潤滑劑WS1-(X-228)-2004Z-2010中國藥典2010年版二部中國藥典2010年版二部中國藥典2010年版二部中國藥典2010年版二部工藝中使用到并最終去除的溶劑無表3.2.P.1-2 苯磺酸氨氯地平片（規格：#mg）處方組成成分用量過量加入作用執行標準#（以#計）#6.9#mg（5.0mg）#mg#mg#mg#mg無無無無無活性成分填充劑穩定劑崩解劑潤滑劑WS1-(X-22#)-2004Z-2010中國藥典2010年版二部中

6、國藥典2010年版二部中國藥典2010年版二部中國藥典2010年版二部工藝中使用到并最終去除的溶劑無#、#、#、#、#質量標準和檢驗報告分別見附件1-1、附件1-2、附件2-1、附件2-2、附件3-1、附件3-2、附件4-1、附件4-2、附件5-1、附件5-2。（2）產品所使用的包裝材料本品包裝采用鋁塑泡罩包裝，包裝材料組成見表3.2.P.1-3。表3.2.P.1-3 包裝材料組成包裝材料生產廠家注冊證號有效期限執行標準聚氯乙烯固體藥用硬片（PVC）浙江天成醫藥包裝有限公司國藥包字200701#92012年4月27日國家藥品包裝容器（材料）標準YBB00212002藥品包裝用鋁箔佛山市順德區佳

7、晨實業有限公司國藥包字201003452015年5月25日企業標準QB/SJC02-2010包裝材料聚氯乙烯固體藥用硬片和藥品包裝用鋁箔質量標準、檢驗報告分別見附件6-1、附件6-2、附件7-1、附件7-2。3.2.P.2 產品開發本產品以對照藥品（#）為參比制劑，參照美國#制藥有限公司生產的苯磺酸氨氯地平片進行仿制研究，規格為#mg、#mg、#mg，為保證本開發產品劑型與規格與對照藥品一致，故確定本品的劑型為片劑，本公司結合市場需求和臨床用藥的需要，開發的規格為#mg和#mg。依據美國FDA藥品說明書【附件#】、苯磺酸氨氯地平片的美國專利【專利號：US4#79303，附件9】，對本品處方組成

8、、生產工藝、包裝材料進行考察。最終擬定合理的處方工藝，將自制片和對照藥品進行對比研究。3.2.P.2.1 處方組成3.2.P.2.1.1 原料藥（1）原料理化性質中文名稱：#英文名稱：# 漢語拼音名：#Cas登記號：#130-12-6化學名稱：#結構式： 分子式： 分子量：#理化性質：本品為白色或類白色粉末或結晶性粉末。在乙醇中溶解，在丙酮中微溶，在0.1mol/L鹽酸溶液中極微溶解，在水中幾乎不溶。（2）原料與輔料相容性試驗本品處方組成與原研藥完全一致，所用輔料均為口服固體制劑制備的常規輔料，均已收載入中國藥典現行版，且各輔料性質穩定。為了客觀評價原料與所使用的輔料相容性問題，本試驗對原料與

9、各輔料進行了相容性試驗。本品處方輔料組成為#、#、#和#，處方組成如下：表3.2.P.2-1 原輔料相容性試驗配比（#mg規格片劑）物料名稱處方量（mg）#（以#計）6.94（5.0）#2片重199將各輔料按照上表的配比混合，制備成混合輔料；原料分別與#、#和#按照1:5的比例混合；原料與#按照20:1的比例混合；分別放置于高溫（50）條件下，并于0、14天取樣測定，觀察外觀、有關物質及含量的變化情況，采用原料及混合輔料做同步比較檢測，初步測定處方的穩定性。測定結果見下表3.2.P.2-2。表3.2.P.2-2 原輔料相容性試驗結果 時間雜質原料混合輔料原料+#原料+#原料+#原料+#0天性狀

10、類白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末類白色粉末有關物質（%）最大單雜0.020無吸收0.0210.0200.0210.021總雜0.020無吸收0.0210.0200.0210.021含量（%，mg/mg）-12.0012.1012.01#.77高溫14天性狀類白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末類白色粉末有關物質（%）最大單雜0.024無吸收0.0210.0#0.0220.022總雜0.05#無吸收0.0550.0570.0560.05#含量（%）-12.0212.0512.05#.61有關物質檢查方法詳見3.2.P.5.2（頁碼：3132）；含量測定方法詳見3.2.P.5.2（頁

11、碼：33）。由結果可知，在上述條件下，各物料性狀無明顯變化；混合輔料無吸收，不干擾樣品的檢測；各輔料均不與原料發生反應，沒有使樣品有關物質增加，含量也沒有明顯差異，滿足產品生產的要求。3.2.P.2.1.2 輔料苯磺酸氨氯地平片的原研廠家為美國#制藥有限公司，根據美國FDA網站公布的藥品信息【附件#】和美國藥品專利信息【專利號：US4#79303，詳見附件9】，片劑處方包含#、#、#和#。分析以上各輔料在處方中的作用，#為填充劑，兼有崩解劑作用，#為穩定劑，#為崩解劑，#作為潤滑劑。為保證我們研究的苯磺酸氨氯地平片與原研藥盡量一致，我們首選原研藥的處方組成，通過比例的調整來篩選苯磺酸氨氯地平片

12、的處方。因此我們在研究該產品處方時，選用以上幾種輔料，對各組分比例進行調整，對處方進行篩選，篩選過程中以混合物料的流動性、休止角以及片劑的崩解時限、脆碎度作為初步篩選指標。本品所用輔料均有藥用資質，為口服固體制劑常規輔料，且用量均在FDA批準的片劑最大用量范圍內。各輔料作用、用量及最大用量（以美國批準的片劑最大用量為參照）見表3.2.P.2-3。表3.2.P.2-3 苯磺酸氨氯地平片輔料作用、用量、最大用量表輔料名稱作用#mg規格用量（mg/片）#mg規格用量（mg/片）最大用量（mg/片）#填充劑#13#5.5#穩定劑#50.0#崩解劑4#76.0#潤滑劑12400.743.2.P.2.2

13、制劑研究3.2.P.2.2.1 處方開發過程（1）對照藥品基本信息1. #mg規格藥品通用名稱：苯磺酸氨氯地平片商品名稱：#來源：#制藥有限公司批號：1005014生產日期：2010.02有效期至：2015.01性狀：本品為白色片。規格：#mg平均片重：200mg貯藏：遮光，密封保存。2. #mg規格藥品由于#mg規格未在國內上市銷售，故#mg規格采用#進行比較研究。通用名稱：苯磺酸氨氯地平片商品名稱：#來源：蘇州東瑞制藥有限公司批號：091112032生產日期：2009.11.25有效期至：2011.11.24性狀：本品為白色或類白色片規格：#mg平均片重：#0mg貯藏：遮光，密封保存（2）

14、藥品開發在片劑的制備工藝上，常用的有濕法制粒和粉末直接壓片二種工藝。由文獻【附件#】報道，#在水中微溶，且要避光保存。由公布的美國專利【附件9】中對制備工藝的描述，可以看出，其采用了粉末直接混合壓片的制備工藝。由于濕法制粒工藝為片劑的常規制備工藝，我們試驗中采用濕法制粒壓片和粉末直接混合壓片兩種工藝，通過試驗比較，粉末直接混合壓片工藝能取得滿意效果。所制得的片劑硬度適中，片面光潔，崩解迅速，產品穩定性較好，有關物質與原料比較，沒有明顯增加，制備方便，各輔料不干擾樣品的測定，片劑的脆碎度小，滿足片劑的生產要求。在處方篩選過程中，考慮到兩規格處方各成分比例完全一致，故處方篩選選用#mg規格一種規格

15、進行試驗。1.濕法制粒工藝本制備工藝為一般片劑常用的制備工藝。參照原研藥品處方組成，#與各輔料采用等量遞加的方式混合均勻，用水為粘合劑，濕法制粒。1.1設計處方組成小試試驗處方組成見表3.2.P.2-4。表3.2.P.2-4 苯磺酸氨氯地平片（規格：#mg）濕法制粒工藝處方組成處方XS1XS2XS3XS4XS5XS6#(#)（mg）6.94（5.0）6.94（5.0）6.94（5.0）6.94（5.0）6.94（5.0）6.94（5.0）#（mg）140124160#130120碳酸氫鈣（mg）406220#4060#（mg）10410#2010水適量適量適量適量適量適量#(mg)222222

16、1.2制備工藝1.2.1取#、#、#、#分別過#0目篩，備用；1.2.2按處方量稱取#和#，混合均勻；再取處方量的#和約1/7處方量的#，與上述混合物混合均勻；再取剩余的#，與上述混合物混合均勻，備用；1.2.3用水制軟材，過20目篩制粒，置于4045干燥；過20目篩整粒；1.2.4加入處方量的#，混合均勻，壓片。1.3按擬定的指標，對各處方進行考察。1.3.1流動性對顆粒流動性進行考察，以休止角為考察指標。將混合顆粒放在固定于圓形培養平皿的中心點上面的漏斗中，培養皿的半徑為r，粉末從漏斗中流出，直至顆粒堆積至從平皿邊緣溢出為止。測出顆粒形成的圓錐體的頂點到平皿邊緣的高度H，休止角可由下式計算

17、：tan= H/r。1.3.2粘沖狀況目測法。1.3.3壓力與硬度通過觀察比較壓力的大小，以硬度作為考察指標。采用硬度測定儀，依法測定。1.3.4脆碎度采用脆碎度測定儀，依法測定。1.3.5外觀采用目測法。1.3.6崩解時限采用崩解時限測定法（中國藥典2010年版二部附錄X A）測定。1.3.7片重差異采用稱重法測定。1.3.#溶出度檢查參照苯磺酸氨氯地平片國家藥品標準（標準號：WS1-(X-010)-2001Z）項下方法。取本品，照溶出度測定法（中國藥典2010年版二部附錄 C第二法），以鹽酸溶液（0.91000）500ml為溶出介質，轉速為每分鐘50轉，依法操作，經30分鐘時取樣，濾過，續

18、濾液照紫外-可見分光光度法（中國藥典2010年版二部附錄 A），在#7nm波長處測定吸收度；另精密稱取#對照品適量，加甲醇適量使溶解后，加鹽酸溶液（0.91000）稀釋并制成每1ml含#10µg的溶液，同法測定，計算每片的溶出量。1.3.9有關物質檢查參照#日本藥典標準（JP15）項下方法。用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動相A：水-三氟乙酸（500:0.1），流動相B：乙腈-三氟乙酸（500:0.1），按下表進行線性梯度洗脫；檢測波長#7nm。理論板數按#峰計算應不低于2000。時間（min）流動相A（%）流動相B（%）0-30#0-2020-#030-4520#045-5020

19、-#0#0-2060#020取本品適量，研細，精密稱取細粉適量，加50%乙腈制成每1ml中約含#0.#mg的溶液，濾過，續濾液作為供試品溶液。精密量取供試品溶液20µl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按峰面積歸一化法，計算供試品溶液中雜質峰的量（扣除苯磺酸和空白溶劑的峰）。1.3.10含量測定參照苯磺酸氨氯地平片國家藥品標準（標準號：WS1-(X-010)-2001Z）項下方法。照高效液相色譜法（中國藥典2010年版二部附錄 D）測定。色譜條件與系統適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-0.03mol/L磷酸二氫鉀溶液(75:25)為流動相；檢測波長#7nm。理論板數按#

20、峰計算應不低于2000。取本品10片，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當于#mg），置200ml量瓶中，加水20ml，加流動相約160ml，超聲處理30min，取出，冷卻，加流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液，作為供試品溶液；另取#對照品17mg，精密稱定，置100ml量瓶中，加流動相使溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置25ml量瓶中，加流動相至刻度，搖勻，作為對照品溶液。精密量取對照品溶液和供試品溶液各20µl，注入液相色譜儀，按外標法以峰面積計算，即得。1.4考察結果按擬定的指標，對各處方進行考察，考察結果見表3.2.P.2-5。表3.2.P.2-5 濕法制粒工藝處

21、方考察處方XS1XS2XS3XS4XS5XS6顆粒性狀類白色顆粒和粉末類白色顆粒和粉末類白色顆粒和粉末類白色顆粒和粉末類白色顆粒和粉末類白色顆粒和粉末休止角(º)33.034.333.532.#32.934.6流動性較好較差較好較好較好較差粘沖否略有否否否略有壓力較小較小較小較小較小較小硬度（kg）574#5#6#4#710脆碎度（%）0.510.520.450.4#0.640.41外觀光滑平整光滑光滑光滑平整崩解時限（s）10111510#11611212#片重差異（%）-2.1#3.17-3.354.21-4.434.47-4.205.52-4.063.#5-3.#54.26溶出

22、度（%）92.#92.#92.590.793.791.5有關物質（%）0.1#0.150.140.140.140.14含量（%）101.299.2101.3100.799.4100.5采用濕法制粒壓片，片劑壓力較小，硬度較小，有關物質與原料（與處方所用同批原料的有關物質為0.022%）相比，有明顯增加。考慮到本品原料對濕熱不穩定，故不宜采取濕法制粒工藝。2.粉末直接混合壓片工藝我們采用粉末直接混合壓片工藝，能取得滿意效果。所制得的片劑硬度適中，片面光潔，崩解迅速，產品穩定性較好，有關物質與原料比較，沒有明顯增加，制備方便，各輔料不干擾樣品的測定，符合片劑的質量要求。與市售苯磺酸氨氯地平片（#）

23、相比，樣品的穩定性、含量、溶出行為等均相一致。2.1設計處方組成小試試驗處方組成見表3.2.P.2-6。表3.2.P.2-6 苯磺酸氨氯地平片（規格：#mg）處方組成處方XS7XS#XS9XS10XS11XS12#(#)（mg）6.94（5.0）6.94（5.0）6.94（5.0）6.94（5.0）6.94（5.0）6.94（5.0）#（mg）140124160#130120碳酸氫鈣（mg）406220#4060#（mg）10410#2010#(mg)2222222.2制備工藝2.2.1取#、#分別置105干燥3小時，取#置105干燥#小時，除去水分，備用；2.2.2取#、#、#、#分別過#0

24、目篩，備用；2.2.3按處方量稱取#和#，混合均勻；再取處方量的#和約1/7處方量的#，與上述混合物混合均勻；再取剩余的#，與上述混合物混合均勻，備用；2.2.4加入處方量的#，混合均勻，壓片。2.3考察項目參見“1.濕法制粒工藝”項下的“1.3考察項目”（頁碼：第67頁）。堆密度測定：本品為粉末直接壓片，故應測定樣品的堆密度。采用量筒稱量法直接測定，測定三次，求取平均值。2.4考察結果按擬定的指標，對各處方進行考察，考察結果見表3.2.P.2-7。表3.2.P.2-7 工藝處方考察處方XS7XS#XS9XS10XS11XS12粉末性狀類白色粉末類白色粉末類白色粉末類白色粉末類白色粉末類白色粉

25、末休止角(°)34.435.134.534.134.134.#流動性較好較差較好較好較好較差堆密度（g/ml）0.3900.3#0.3920.39#0.3960.390粘沖否否否否否否壓力適中較大適中適中較大較大硬度（kg）6#595#6#71079脆碎度(%)0.060.100.120.110.050.09外觀光滑光滑光滑光滑光滑光滑崩解時限（s）#29610#61112115片重差異(%)-2.#33.71-3.273.95-1.562.74-2.153.42-3.0#3.21-2.#53.9#溶出度（%）94.794.294.494.996.697.3有關物質（%）0.0250

26、.0260.0250.0250.0200.020含量（%）101.499.#101.3101.1100.2102.5上述處方中，處方XS#、XS12粉末流動性較差；處方XS9片劑的外觀不光潔；處方XS#、XS11、XS12粉末壓力較大；處方XS7、XS10制得的片劑外觀、硬度均良好，崩解時間短，且無脫邊、碎裂現象，有關物質與原料（與處方所用同批原料的有關物質為0.022%）相比，沒有明顯增加，以水為溶出介質，30min時溶出度均高于90%。故初步確定XS7和XS10為最佳處方。綜合評價，初步選定XS7和XS10作為后續研究處方，測定溶出曲線，與對照藥品(#)進行比較，以確定最終處方。2.5處方

27、篩選溶出曲線考察2.5.1溶出度方法分別取XS7和XS10樣品，參照苯磺酸氨氯地平片國家藥品標準（標準號：WS1(X010)-2001Z）進行試驗。取本品，照溶出度測定法（中國藥典2010年版二部附錄 C第二法），以鹽酸溶液(0.91000)500ml為溶出介質，轉速為每分鐘50轉，依法操作，分別于5、10、15、30、45、60分鐘取樣（并補充相同溫度相同體積的溶出介質），濾過，續濾液照紫外-可見分光光度法（中國藥典2010年版二部附錄 A），在#7nm波長處測定吸收度；另精密稱取#對照品適量，加甲醇適量使溶解，加鹽酸溶液(0.91000)稀釋制成每1ml含#10µg的溶液，同法測

28、定，計算每片在各取樣點的溶出量，并與對照藥品（#，#mg）進行比較。2.5.2溶出曲線考察結果XS7、XS10樣品及對照藥品的溶出數據分別見表3.2.P.2-#、表3.2.P.2-9、表3.2.P.2-10、表3.2.P.2-11，溶出曲線圖分別見圖3.2.P.2-1、圖3.2.P.2-2、圖3.2.P.2-3。表3.2.P.2-# 小試樣品XS7溶出曲線數據累積溶出度（%） 51015304560171.0#9.#92.294.495.696.3272.491.493.095.095.#96.9373.391.392.393.#94.695.4471.491.#92.#94.795.195.

29、65#.5#.#91.994.595.#97.5673.093.294.795.696.697.2平均溶出度（%） 71.6 91.1 92.# 94.7 95.6 96.5RSD（%）2.4#1.711.100.650.700.#圖3.2.P.2-1 小試樣品XS7溶出曲線圖表3.2.P.2-9 小試樣品XS10溶出曲線數據累積溶出度（%） 51015304560172.992.193.595.796.997.3271.193.794.195.596.396.9369.#90.792.694.996.497.3472.394.295.095.#97.697.6569.190.792.694.

30、195.#96.3671.#91.993.296.296.#97.0平均溶出度（%）71.292.293.595.496.697.1RSD(%)2.061.601.040.7#0.600.#圖3.2.P.2-2 小試樣品XS10溶出曲線圖表3.2.P.2-10 對照藥品（#，規格：#mg）溶出曲線數據累積溶出度（%）51015304560177.090.691.093.093.995.2269.6#.190.192.393.494.6373.492.392.793.293.#95.7472.090.992.394.295.296.4574.492.793.294.595.295.#670.99

31、1.392.193.095.496.7平均溶出度（%） 72.091.091.993.394.595.7RSD（%）2.371.#11.240.#90.940.#1圖3.2.P.2-3 對照藥品溶出曲線圖表3.2.P.2-11 三批樣品累積溶出度（%）數據（n=6）比較取樣時間（min）51015304560XS7樣品 71.6 91.1 92.# 94.7 95.6 96.5XS10樣品71.292.293.595.496.697.1對照藥品 72.091.091.9 93.3 94.5 95.7由以上溶出曲線可見，XS7樣品、XS10樣品及對照藥品的溶出曲線的溶出程度及完全溶出的時間均相近

32、。XS7樣品各片之間溶出均一性比XS10樣品稍差，綜合評價其他指標，確定選用XS10作為最終的處方。3.小試樣品制備制備小試放大樣品，#mg規格批量為0.5萬片，批號為20101127；#mg規格批量為1萬片，批號為20101129。參照美國#制藥有限公司的專利（附件9），其不同規格處方組成和比例完全一致，總質量與規格比例一致，即#mg規格處方片重為#mg規格片重的2倍。結合對照的#mg和#mg規格片劑的質量，#mg規格片劑質量約為#mg規格片劑重量的兩倍。本公司#mg片劑處方組成及各成分比例設計為與#mg規格的片劑一致，質量設計為#mg規格片劑的兩倍。初步驗證處方工藝的可操作性和質量可控性。

33、3.1處方（表3.2.P.2-12）處方組成#mg規格#mg規格#（#）（g）34.7（25.0）34.7（25.0）#（g）#0#0#（g）#0#0#（g）4040#（g）1010共制0.5萬片1萬片3.2工藝3.2.1取#、#分別置105干燥3小時，取#置105干燥6小時，除去水分，備用；3.2.2取原料、輔料，分別過#0目篩，備用；3.2.3按處方量稱取#和#，混合均勻；再取處方量的#和約1/7處方量的#，與上述混合物混合均勻；再取剩余的#，與上述混合物混合均勻，備用；3.2.4取上述混合物，加入處方量的#，混合均勻，備用；3.2.5中間體檢驗，檢驗指標為含量；3.2.6根據中間體含量計

34、算應壓片重，壓片；3.2.7按本品暫定質量標準檢驗；3.2.#檢驗合格后樣品進行包裝，即得。3.3小試樣品工藝參數表3.2.P.2-13 苯磺酸氨氯地平片小試樣品工藝參數結果處方規格#mg#mg混合粉末性狀類白色粉末類白色粉末休止角(°)34.634.3壓片情況可壓性好，無粘沖、裂片，片重差異小可壓性好，無粘沖、裂片，片重差異小片外觀片面光滑，有光澤片面光滑，有光澤片硬度（kg）6.56.9脆碎度（%）0.090.11崩解時限（s）6562片重差異（%）-2.653.02-2.123.343.4小試樣品檢驗結果3.4.1檢驗項目與標準 【性狀】 本品為白色或類白色片。【含量均勻度】

35、取本品1片，#mg規格置200ml量瓶中（#mg規格置100ml量瓶中），#mg規格加水20ml（#mg規格加水10ml），使片劑崩解，加含量測定項下的流動相#mg規格約160ml（#mg規格約#0ml），超聲處理30min，取出，放冷至室溫，加流動相至刻度，搖勻，濾過。取續濾液，按含量測定項下方法測定并計算含量，應符合規定（中國藥典2010年版二部附錄 E）。【溶出度】 取本品，照溶出度測定法（中國藥典2010版二部附錄X C第二法），#mg規格以鹽酸溶液（0.91000）500ml為溶劑（#mg規格以鹽酸溶液（0.91000）250ml為溶劑），轉速為每分鐘50轉，依法操作，經30分鐘時，

36、取溶液適量，濾過，續濾液作為供試品溶液；另精密稱取#對照品適量，加甲醇適量使溶解后，加鹽酸溶液（0.91000）制成每1ml含10µg#的溶液，作為對照品溶液。取上述兩種溶液，照紫外-可見分光光度法（中國藥典2010年版二部附錄 A），在#7nm的波長處分別測定吸收度，計算每片溶出度，限度為標示量的#0%，應符合規定。【有關物質】 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動相A：水-三氟乙酸（500:0.1），流動相B：乙腈-三氟乙酸（500:0.1），按下表進行線性梯度洗脫；檢測波長#7nm。理論板數按#峰計算應不低于2000。時間（min）流動相A（%）流動相B（%）075255020

37、#05520#0607525取本品適量，研細，精密稱定（約相當于#mg），置10ml量瓶中，加50%乙腈振搖使溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1ml，置100ml量瓶中，加50%乙腈稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。取對照溶液20µl注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20%，再精密量取供試品溶液和對照溶液各20µl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，在#峰保留時間約0.#處雜質峰面積與校正因子2.45相乘后不得大于對照溶液的主峰面積的1/2(0.5%)；其它最大雜質峰面積不得大于

38、對照溶液主峰面積的3/10(0.3%)；扣除在#峰保留時間約0.13處的苯磺酸峰和溶劑峰外，各雜質峰面積之和不得大于對照溶液的主峰面積（1.0%）。【含量測定】 照高效液相色譜法（中國藥典2010年版二部附錄 D）測定。色譜條件與系統適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-0.03mol/L磷酸二氫鉀溶液(72:2#)為流動相；檢測波長#7nm。理論板數按#峰計算應不低于2000。取本品10片，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當于#mg），置100ml量瓶中，加流動相適量，超聲處理10min，加流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液，作為供試品溶液；另取#對照品17mg，精密稱定

39、，置100ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置25ml量瓶中，加流動相至刻度，搖勻，作為對照品溶液。精密量取對照品溶液和供試品溶液各20µl，注入液相色譜儀，按外標法以峰面積計算，即得。3.4.2檢驗結果表3.2.P.2-14 苯磺酸氨氯地平片質量檢驗結果項目結果#mg規格樣品#mg規格樣品批號2010112720101129性狀白色片白色片重量差異-2.65%3.02%-2.12%3.34%含量均勻度符合規定符合規定溶出度（%）96.#97.0有關物質（%）最大單雜0.020.02總雜0.020.02含量（%）99.399.23.2.P.2.2.2 制劑相

40、關特性苯磺酸氨氯地平片為普通口服固體制劑，在質量研究中，重點將制劑的溶出行為、有關物質與對照藥品（#和#）進行對比，并對原料采用不同目數過篩后制備的片劑進行了考察。（1）有關物質比較研究對自制樣品（#mg規格批號：20110404、20110405、20110406；#mg規格批號：20110401、20110402、20110403）與對照藥品（#mg規格：#；#mg規格：#）進行了詳細的有關物質考察，結果本品有關物質與對照藥品相比，特征雜質位置基本一致，總雜質小于對照藥品。表3.2.P.2-15 兩個規格6批中試樣品及對照藥品有關物質檢查結果規格批 號雜質D（%）最大單個雜質（%）總雜質（

41、%）#mg規格201104010.030.020.05201104020.030.020.05201104030.040.020.06#未檢出0.060.0#mg規格201104040.040.020.06201104050.040.020.06201104060.040.020.06#0.1#0.030.21（2）溶出曲線比較考察了不同溶出介質條件下自制樣品（#mg規格批號：20110404、20110405、20110406；#mg規格批號：20110401、20110402、20110403）與對照藥品（#mg規格：#；#mg規格：#）的溶出曲線比較。1.以鹽酸溶液（0.91000）為溶

42、出介質的溶出曲線比較考察了對照藥品與自制樣品在以鹽酸溶液（0.91000）為溶出介質的溶出曲線。具體方法如下：分別取規格#mg、#mg自制品和對照藥品各6片，照溶出度測定法（中國藥典2010年版二部附錄 X C第二法），分別以500ml（#mg規格）、250ml（#mg規格）鹽酸溶液（0.91000）作為溶出介質，溫度為37±0.5，溶出介質均經脫氣處理，轉速50rpm，分別在5、10、20、30、45、60分鐘時取樣5ml，并補加等溫等體積的溶出介質，濾過，取續濾液作為供試品溶液；另取#對照品適量，用相應的溶出介質溶解并制成每1ml含#10µg的溶液，搖勻，作為對照品溶液

43、。取上述兩種溶液，照紫外-可見分光光度法（中國藥典2010年版二部附錄 A）測定，在#7nm的波長處分別測定吸收度，計算出每片不同取樣時間的累計百分溶出率。并按下式校正：CIn=Cn+(V/U)Cn-1其中，CIi為i次取樣時的校正值。Ci為i次取樣時的實測值。V為溶出介質的取樣體積。U為溶出介質的總體積。測定結果見表3.2.P.2-1617、溶出曲線比較圖3.2.P.2-4。表3.2.P.2-16 自制片和對照藥品在鹽酸溶液（0.91000）中的累積溶出度（%）樣品5min10min20min30min45min60min2011040473.693.194.795.496.397.0201

44、1040576.293.294.996.196.497.72011040677.093.594.695.996.797.7#77.094.795.796.39#.29#.#2011040166.194.296.#97.999.299.52011040266.494.795.396.999.499.52011040364.693.494.797.097.#9#.1#65.292.396.197.39#.7100.1表3.2.P.2-17 自制片和對照藥品在鹽酸溶液（0.91000）中的溶出度（%）時間（min）自制片#mg（%）#®（%）自制片#mg（%）#（%）575.677.065

45、.765.21093.394.794.192.32094.795.795.696.13095.#96.397.397.34596.49#.29#.#9#.76097.59#.#99.0100.1圖3.2.P.2-4 溶出介質“鹽酸溶液（0.91000）”中的溶出曲線比較結論：以鹽酸溶液（0.91000）為溶出介質時，各產品溶出行為相似，對照藥品和自制片在10min時的累積溶出均達到#5%以上，故未進行相似因子計算。2.在其他溶出介質中的溶出曲線比較取本品，分別考察其在水、pH6.#磷酸鹽緩沖液、pH4.0醋酸鹽緩沖液為溶出介質中的溶出曲線，并將結果與苯磺酸氨氯地平片對照藥品進行比較。2.1以水

46、為溶出介質測定結果見表3.2.P.2-1#19，溶出曲線比較見圖3.2.P.2-5。表3.2.P.2-1# 自制片和對照藥品在水中的累積溶出度（%）樣品5min10min20min30min45min60min2011040463.1#5.092.296.09#.#99.62011040564.7#6.694.59#.1100.2101.#2011040661.0#4.293.096.59#.1100.3#61.9#5.#94.694.697.299.02011040160.4#5.192.094.#95.096.12011040261.6#6.492.794.995.996.42011040

47、361.9#6.493.295.095.496.4#61.1#5.#90.994.997.49#.1表3.2.P.2-19 自制片和對照藥品：在溶出介質水中的溶出度（%）時間（min）自制片#mg（%）#（%）自制片#mg（%）#（%）562.961.961.361.110#5.3#5.#6.0#5.#2093.294.692.690.93096.994.694.994.94599.097.295.497.460100.699.096.39#.1圖3.2.P.2-5 溶出介質“水”中的溶出曲線比較結論：以水為溶出介質時，各產品溶出行為相似，對照藥品和自制片在10min時的累積溶出均已達到#5%，故未進行相似因子計算。2.2以pH4.0醋酸鹽緩沖液為溶出介質結果見表3.2.P.2-2021，溶出曲線比較見圖3.2.P.2-6