1、.一、工藝驗證一、工藝驗證二、清潔驗證二、清潔驗證三、分析方法驗證三、分析方法驗證.主要內容主要內容 驗證與產品可靠性 工藝設計與工藝驗證 技術轉移與工藝驗證 變更與驗證.驗證與產品可靠性驗證與產品可靠性 基于科學的判斷中試放大中試工藝優化小試放大小試工藝篩選商業批生產處方篩選藥品工藝研究的基本流程實驗室研究技術轉移工藝驗證可靠性.工藝驗證是風險控制的關鍵工藝驗證是風險控制的關鍵廠房及設備驗證公用系統驗證檢驗方法驗證清潔驗證工藝驗證.生產工藝不穩定的風險時間評估生產工藝不穩定的風險時間評估不期望事件原因/風險失敗嚴重性檢測度發生率風險級別風險接受改進措施產品不穩定工藝未經驗證高低高高不可接受立

2、即實施工藝驗證產品不穩定原生產工藝存在重大缺陷高中高高不可接受變更生產工藝實施驗證產品不穩定生產條件無法持續穩定高中高高不可接受對生產條件進行定期驗證.藥品生產周期不同階段目的與質量管理要素藥品生產周期不同階段目的與質量管理要素藥物研發技術轉移生產產品終止藥物開發活動的目標是設計產品及其生產工藝以持續提供預期的性能和滿足患者，保健專家，藥政機構和內部客戶的要求。技術轉移活動的目標是將產品和工藝知識在生產廠區內或之間從開發轉移到生產以達到產品實現。這種知識是生產工藝，控制戰略，工藝驗證方法和持續改進的基礎。生產活動的目標包括達到產品實現，建立和維持控制狀態及促進持續改進。制藥質量體系應確保能經常

3、達到理想的產品質量，能獲得適宜的工藝性能，控制系列是合適的，確定改定機會，且知識能持續拓展。產品終止活動的目標是有效地管理產品生產周期的最后階段.工藝性能和產品質量監控在整個工藝性能和產品質量監控在整個產品生命周期內的應用產品生命周期內的應用開發技術轉移生產生產終止整個開發過程所做的質量風險管理和監控能被用于建立生產的控制策略工藝放大活動的監控能為工藝性能和為成功整合到生產中去提供初步的提示。轉移和工藝放大活動的監控能被用于進一步開發控制策略應運用良好的工藝性能和產品質量監控體系來確保性能受控并確定改進領域一旦生產終止，如穩定性研究等監控應繼續以完成該研究。應根據區域法規要求繼續執行已銷售產品

4、的相關措施.驗證驗證-工藝性能工藝性能-質量控制體系質量控制體系良好質量控制體系組織管理設備設施。人員管理工藝驗證物料控制良好工藝性能.驗證驗證-工藝性能工藝性能-質量控制體系質量控制體系驗證狀態的確認驗證狀態的確認驗證狀態的持續驗證狀態的持續保持保持工藝性能的優化工藝性能的優化與革新與革新技術轉移已上市產品生產偏差、變更與控制風險控制PAT質量回顧、審核技術進步新產品上市生產 風險評估法規要求偏差、變更與控制質量改進. 工藝設計與工藝驗證.產品開發產品開發-工藝開發工藝開發定義產品設計工藝商業化放大開發工藝優化工藝開發技術轉移工藝驗證.概述概述 -工藝驗證的階段工藝驗證的階段第一階段第二階段

5、第三階段工藝設計：在該階段，基于從開發和放大試驗活動中得到的知識確定工業化生產工藝工藝確認：在這一階段，對已經設計的工藝進行確認，證明其能夠進行重復性的商業化生產持續工藝核實：工藝的受控狀態在日常工作中得到持續的保證.概述概述 -工藝驗證活動不同階段的關聯性工藝驗證活動不同階段的關聯性第一階段第三階段第二階段技術轉移工藝確認再驗證與變更驗證工藝設計.驗證的一般步驟驗證的一般步驟工藝驗證要求檢查可用資源檢查設備確認和校驗準備驗證方案批準驗證方案預先選定批執行驗證評估數據、偏差報告準備批準驗證報告驗證成功更新產品表工藝被驗證修改驗證方案驗證方案否否是驗證報告是.驗證示例驗證示例小容量注射液驗證報告

6、.工藝確認與再驗證工藝確認與再驗證 確認工藝設計能否進行重復性商業化生產.工藝確認階段的要素工藝確認階段的要素 1.設施設計、設備與公用系統的確認 公用系統與設備的確認可以作為單一的方案和整體方案的一部分。 2.性能確認 PQ 的方法應當基于成熟的科學知識以及生產企業對產品及工藝的總體理解水平。 應使用從相關研究中累計的數據來建立PQ 的生產條件。.DQ.IQ.OQ.PQ的聯系與生產工藝的聯系與生產工藝 驗證=DQ+IQ+OQ+PQ.DQ.IQ.OQ.PQ的聯系與生產工藝的聯系與生產工藝 DQ與生產工藝的聯系 需要做什么？DQ是用戶根據工藝提出的需求。 IQ需要考慮： 設備的設計特性如材質、易

7、清潔等 安裝條件如功能、介質等 校準、預防性維修、清潔計劃、安全特性 供應商文件、照片、圖紙和手冊、軟件檔案 環境條件如溫度、濕度。 備件清單.DQ.IQ.OQ.PQ的聯系與生產工藝的聯系與生產工藝 OQ需要考慮： 工藝過程的控制限度如時間、溫度、壓力、運行速度） 軟件參數：原料的規格。 工藝過程運行程序：物料處理要求。 工藝過程變更控制、培訓、短期的工藝過程穩定性和工藝過程的實際能力。范圍研究控制圖。 風險分析和可能失敗的情形，采取的行動級別和最差狀況。.DQ.IQ.OQ.PQ的聯系與生產工藝的聯系與生產工藝PQ包括以下內容：實際的產品和在OQ中確立的運行參數和程序確認在OQ中確立的工藝過程

8、與實際能力產品的可接受性工藝過程的可重現性與可靠性.歐盟和中國歐盟和中國對工藝驗證要求的差異對工藝驗證要求的差異.1、從驗證的分類來看：、從驗證的分類來看：歐盟對工藝驗證執行回顧性驗證（收集批號至少歐盟對工藝驗證執行回顧性驗證（收集批號至少20批）或是同步驗證（收集批號至少批）或是同步驗證（收集批號至少3批）沒有批）沒有特別的要求。特別的要求。但部分的歐盟檢查官認為，但部分的歐盟檢查官認為，API最先是在實驗室最先是在實驗室合成成功以后，轉入生產的，因此應有前驗證，合成成功以后，轉入生產的，因此應有前驗證，并在試驗開發階段確立關鍵工藝參數，但當解釋并在試驗開發階段確立關鍵工藝參數，但當解釋到我

9、們多為老產品，檢查官對前驗證沒有更多要到我們多為老產品，檢查官對前驗證沒有更多要求。但要求在實驗室條件下，評估關鍵工藝參數求。但要求在實驗室條件下，評估關鍵工藝參數。.2、從驗證的內容來看：、從驗證的內容來看： 在工藝驗證中，歐盟檢查官會關注如在工藝驗證中，歐盟檢查官會關注如下內容：下內容：關鍵工藝參數有哪些關鍵工藝參數有哪些關鍵質量參數有哪些關鍵質量參數有哪些成品的雜質檔案如何（有關物質）成品的雜質檔案如何（有關物質）驗證驗證批號及批數選擇的原則批號及批數選擇的原則.成品中殘留溶劑的量是否達到推薦的標準成品中殘留溶劑的量是否達到推薦的標準驗證時設備和儀器儀表的校驗狀態是否得驗證時設備和儀器儀

10、表的校驗狀態是否得到確認到確認驗證批號是否有偏差出現，出現的偏差是驗證批號是否有偏差出現，出現的偏差是否進行調查并建立預防措施否進行調查并建立預防措施純粹的產品工藝驗證要覆蓋設備、工藝、純粹的產品工藝驗證要覆蓋設備、工藝、校驗、偏差、成品檢驗等所有內容校驗、偏差、成品檢驗等所有內容.3、歐盟非常關注對變更的驗證：、歐盟非常關注對變更的驗證：歐盟非常關注對變更的驗證，特別是對起始物料歐盟非常關注對變更的驗證，特別是對起始物料和關鍵工藝參數的變更。和關鍵工藝參數的變更。這一類變更，一定要反映出變更前后雜質檔案的這一類變更，一定要反映出變更前后雜質檔案的變化。變化。變更起始物料和關鍵工藝參數，一條重

11、要的標準變更起始物料和關鍵工藝參數，一條重要的標準是：物料的雜質檔案是：物料的雜質檔案(原料的雜質檔案原料的雜質檔案,成品的雜成品的雜質檔案質檔案)沒有發生變化，沒有新雜質產生。沒有發生變化，沒有新雜質產生。 但中國但中國GMP對貨源變更驗證往往不很重視。對貨源變更驗證往往不很重視。.4、歐盟非常關注對回收工藝的驗證、歐盟非常關注對回收工藝的驗證 對對回收物料和回收溶媒進行驗證。回收物料和回收溶媒進行驗證。 歐盟對回收物料的驗證標準是：歐盟對回收物料的驗證標準是：通過驗證建立回收物料和回收溶媒的回收通過驗證建立回收物料和回收溶媒的回收工藝，制定工藝，制定處理程序處理程序。對回收物料要建立適當的

12、質量標準，應對對回收物料要建立適當的質量標準，應對相關雜質進行檢測。相關雜質進行檢測。回收物料不能無限期的循環，以防止雜質回收物料不能無限期的循環，以防止雜質的積累，應限定循環次數或革除的條件。的積累，應限定循環次數或革除的條件。.5、歐盟非常關注對對再驗證周期的要、歐盟非常關注對對再驗證周期的要求求 在產生變更時，隨時進行變更驗證；在產生變更時，隨時進行變更驗證； 在沒有變更的情況，間隔一定的周期在沒有變更的情況，間隔一定的周期（一般是（一般是4年）要定期進行工藝再驗證年）要定期進行工藝再驗證。. 6 6、工藝驗證中注意事項、工藝驗證中注意事項確認所有設備、儀器儀表已得到校驗確認所有設備、儀

13、器儀表已得到校驗合格；合格；確認對驗證中所有偏差進行記錄，并確認對驗證中所有偏差進行記錄，并建立有效的預防措施；建立有效的預防措施；確認已建立合適的可接受標準；確認已建立合適的可接受標準；如可能，應進行挑戰性試驗；如可能，應進行挑戰性試驗；應選取足夠的批數應選取足夠的批數,并說明選取原則并說明選取原則. 清潔驗證.清潔驗證主要的清潔驗證主要的5個內容個內容 1.法規對清潔驗證的要求及背景 2.清潔方法的開發設計 3.清潔分析方法的驗證 4.清潔驗證示例及分析 5.清潔驗證審計中經常出現的問題.法規對清潔驗證的要求法規對清潔驗證的要求 新版GMP的要求 第一百五十五條 清潔方法應經過驗證，證實其

14、清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染，清潔驗證應綜合考慮設備的使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率、殘留物的性質和限度，殘留物檢驗方法的靈敏度因素。.歐盟歐盟GMP的要求的要求 36.為確認清潔規程的效力，應進行清潔驗證，應根據所涉及的物料，合理的確認產品的殘留、清潔劑和微生物污染的限度標準，這個限度標準應該是可以達到的，能夠證實的。 37.應使用經驗證的、檢出靈敏度高的檢驗方法來檢測污染物，每種分析方法或儀器的檢測靈敏度應足以檢測出設定合格限度水平的殘留或污染物。 38.通常只有接觸產品設備表面的清潔規程需要進行驗證，應驗證設備使用及清潔的間隔時間，以及清潔設

15、備可保留的時間，并通過驗證確定清潔的間隔時間和清潔方法。.歐盟歐盟GMP的要求的要求 39.對于相似產品和相似工藝而言，可從相似產品及工藝選擇一個具有代表性的產品和工藝進行清潔驗證， 40.為證明清潔方法的有效性，通常采用連續3個批次，并且檢驗合格。 41.清潔驗證不應采用不斷測試，直至清潔的方法。 42.如果實際產品存在毒性物質或有害物質，在清潔驗證中，可以例外的采用物理化學特性相似的無毒無害的物質來模擬。.FDA的要求的要求 1.檢測書面的SOP。其中必須包括各部件的清洗過程 2.必須建立書面的清洗方法驗證通則 3.清洗方法驗證通則應規定執行驗證負責人，批準驗證工作的負責人、驗證標準、再驗

16、證時間。 4.對各生產系統或各設備部件進行清潔驗證之前，應制定專一特定的驗證計劃，其中應規定取樣規程、分析方法。 5.按上述驗證計劃進行驗證工作并記錄驗證結果。 6.做出最終的驗證報告，報告應由有關管理人員批準，并說明該清潔方法是否有效。.清潔方法的開發設計清潔方法的開發設計 清潔方法的分類和特點： 手工清潔 在線清潔 在線清潔的特點：1.設備、容器、管道能夠自動清洗。2.對容器采用噴淋法清潔，對管道采用壓力法清潔3.極少的手工操作，重復性高。.層流、湍流層流、湍流流速清潔速率層流湍流.20度水中圓形管道湍流所要求的流速和速度度水中圓形管道湍流所要求的流速和速度管子直徑（英寸）管子直徑（英寸）

17、速度（米秒）速度（米秒）流速（升分）流速（升分）0.50.30482.7281.00.16155.9101.50.10678.6372.00.0823011.820備注：通常對于盲管或垂直管路，為了清潔干凈要求管道中水的流速要大于湍流所需要的流速1.52米每秒底部出口的大小（英寸）底部出口的大小（英寸）容器排水速率估算（容器排水速率估算（LM）0.55.01.045.51.5140.92.0268.22.5454.6防止容器底部積水.噴淋球覆蓋率的檢查噴淋球覆蓋率的檢查 核黃素覆蓋測試檢查法： 1.把核黃素均勻涂布在設備內表面 2.干燥 3.按照預定的清洗規程啟動CIP 4.干燥 5.采用黑光

18、燈檢查 6.合格標準：無核黃素殘留，在黑光燈照射下無銀光.管道盲管管道盲管為有效和可重復的清洗通常要求管路系統中的分叉口和交接口的L/D小于2.0儀表閥門LD.制定清潔規程制定清潔規程 制定SOP的清潔驗證的先決條件 通常參照設備的說明書制定詳細的規程，規定每臺設備的清洗方法，并保證具有良好的重現性。 清潔規程的要點： 系統的拆卸 預清潔 清潔劑、濃度、溶液量、水質量； 時間、溫度、流速、頻次、壓力 消毒（濃度、方法、用量） 裝配（按說明書要求） 干燥（明確干燥方式和參數） 檢查（符合預定的標準）.清潔方法設計總結清潔方法設計總結 1.湍流的清潔速率遠大于層流的清潔速率 2.盲管與垂直管道的清

19、潔液速率要大于湍流所要求的速率，通常要求大于1.52米每秒。 3.在設備設計時需要考慮盲管的清潔問題，通常要求L/D小于2.0 4.噴淋球的覆蓋率檢查 5.CIP清洗過程中避免設備底部積水 6.有效、可靠和反復的清潔要求湍流。.清潔分析方法的驗證清潔分析方法的驗證 通常清潔分析方法驗證包括：取樣方法驗證與檢驗方法驗證。 棉簽取樣方法驗證： 取樣過程需要經過驗證，通過回收率試驗驗證取樣過程的回收率和重現性，通常取樣回收率和檢驗方法回收率結合進行，總回收率一般不低于70%，RSD不大于20%。 驗證方法如下： 準備一塊與設備表面相同材質。 在鋼板上畫出10*10cm的區域。 將5倍限度量的待檢測物

20、溶液，定量裝入經校驗的注射器。 其溶液應盡量涂抹在10*10cm的區域表面。 自然干燥或電吹風溫和干燥 用選定的擦拭溶劑潤濕棉簽進行擦拭（示意圖如下） 重復以上規程3次.棉簽擦拭取樣方法驗證棉簽擦拭取樣方法驗證 將擦拭棉簽分別放入棉簽管中，加入預定溶劑5ml，超聲。 用經驗證的檢驗方法檢驗，計算回收率與RSD 下面是棉簽擦拭取樣的方法：第一步第二步.淋洗液取樣方法驗證淋洗液取樣方法驗證 通常淋洗液取樣方法不做回收率驗證；定量檢查應做回收率驗證，可以利用淋洗溶劑沖洗已知量的分析物回收率，回收率通常應不低于95%。 淋洗的取樣方法根據管路設計，選擇淋洗線路下游或最低點幾個取樣口，分別按照微生物取樣

21、和化學取樣規程在最后一步淋洗近結束時取樣。 淋洗法的樣品可以直接檢測，也可以稀釋后檢測，但是無論是直接檢測還是稀釋檢測，如果外觀檢測有異物或色差，則可直接判斷不合格。.取樣方法和取樣點的確認取樣方法和取樣點的確認通常設備的清潔驗證中如何確定合適的取樣方法和取樣點是驗證方案的關鍵部分，取樣點的確認必須有充分的理由，并且能代表是設備最難清潔點。取樣方法優點：能對最難清潔部位直接取樣，通過考察最難清潔部位評價整套設備的清潔狀況。并通過選擇擦拭溶劑擦拭干結點的殘留。缺點：很多情況下必須拆卸設備才能接觸到取樣部位，對取樣工具、取樣人員的操作有一定的要求，取樣過程復雜。優點：取樣面大，對不便拆卸或不經常拆

22、卸的設備也能取樣，因此適宜于擦拭取樣不能直接接觸的的表面，如較長的管路等。缺點：溶解與流體力學原理，當溶劑不能在設備表面形成湍流進而有效的溶解殘留物，或殘留物不溶或殘留物干結在設備表面時，不能反映設備真實的清潔狀況。設備清潔干燥后，在該設備內進行模擬物料處理，然后取一部分進行測試。法規部門強烈不推薦此法：第一，無人能確保殘留均勻的遺留在整個設備表面。第二，較大顆粒的殘留不能均勻的分散到模擬物料中。擦拭淋洗模擬法取樣人員經培訓，清潔操作人員與取樣人員不能為同一人.取樣方法和取樣點的確認取樣方法和取樣點的確認取樣點通常不可能擦拭設備的全部表面，因此應該選擇設備的最難清潔部位作為取樣點，這些區域代表

23、清潔難度和殘留水平方面代表著清潔規程最大程度的挑戰。如果進行微生物取樣，應包括微生物的可能最差區域，例如較難靠近的地方或可收集水的排水區域。微生物取樣與化學取樣應不能在同一 個區域進行應在方案中體現.清潔驗證清潔驗證 清潔驗證的定義 職責 清潔驗證和清潔確認 清潔驗證的前提要求 清潔驗證的評估 目標化合物的選擇 接受標準的計算 取樣點的確認 變更和驗證狀態的回顧.定義定義 清潔驗證是用書面證據證明批準的清洗規程可以對設備進行有效的清洗并使清洗后的設備適用于產品的制造或包裝。 清潔驗證的目的就是證明經過清潔程序清潔后，設備上的殘留物達到規定的清潔限度要求，不會對即將生產的產品造成污染 清潔驗證包

24、括： 生產結束至開始清潔的最長時間（待清潔設備保留時間） 已清潔設備用于下次生產前的最長保存時間（潔凈保留時間） 連續生產的最長時間。.職責職責項目經理系統負責人用戶 實驗室人員技術支持人員驗證人員確保與清潔驗證相關設備清洗規程的開發和批準、分析方法的驗證、目標活性成分的計算和選擇以及清潔規程的實施過程全部按計劃進行。定義設備清洗規程，確保設備按照清潔規程的要求進行相關的驗證活動在引入新的設備時負責評估對清潔驗證的影響，確保在法規前提下對系統進行驗證和使用，確保系統的操作人員經過相關的培訓準備相關的分析方法驗證草案和報告，確保按照相關的規程進行分析方法驗證，用經驗證的分析方法對樣品進行檢測。在

25、新產品引入時負責評估其對于清潔驗證的影響。驗證項目主計劃和相關驗證的總結報告的準備和批準，按照驗證計劃中定義的行為，對相關驗證文件的批準，例如標記物的計算和選擇。特別針對產品質量方面的影響，對驗證項目提供GMP和法規的支持。.清洗驗證和清潔確認清洗驗證和清潔確認 清潔確認是提供證據的過程，以表明清洗操作在某一情況下可以符合預先的要求， 清潔確認可以在以下情況進行：1.新產品的引入 2.臨床試制樣品的制造 3.清洗規程的開發 4.制造頻率極低的產品 備注：日常的清洗規程必須是經過驗證的.清潔驗證的前提條件清潔驗證的前提條件 一、設備和設施的設計 設計是否易于清潔和檢查 是否對自動系統進行了驗證。

26、 二、清洗規程的開發清潔規程是否全面、詳細、準確并經批準 是否定期的清潔規程進行回顧 設備經過驗證 分析設備經過驗證 檢驗方法經過驗證.計算接受限度的影響因素計算接受限度的影響因素影響因影響因素素最小治最小治療劑量療劑量溶解度溶解度批量批量最大日最大日劑量劑量接觸產接觸產品的面品的面積積難清洗難清洗的位置的位置取樣面取樣面積積回收率回收率清洗前產品清洗后產品設備取樣方法清洗劑.目標化合物的選擇目標化合物的選擇 一般藥品都是有活性成分和輔料成分組成，對于接觸多個產品的共用設備，所有這些殘留物都是需要清潔干凈的，在清潔驗證中沒有必要對所有的殘留物制定標準一一檢測，因為不切實際也沒有必要，在一定意義

27、上，清潔過程是一個溶解過程，因此通常的做法是各組分中最難清潔（溶解）物質，作為參照物，通常相對于輔料，活性成分更顯重要，將直接影響下批產品的質量和療效產品名稱產品名稱毒性毒性溶解性溶解性已知的清潔已知的清潔問題問題顏色香味與顏色香味與味道味道產量產量A10ug/cm2易溶無無10%B40ug/cm2溶解無無20%C50ug/cm2溶解無無50%D50ug/cm2微溶有有20%.限度和可接受標準限度和可接受標準 1.目測 每個清洗驗證方案中都必須包括目測接受限度 在每次清洗后都必須檢查并記錄。 目測檢查的時候應包括地面、墻面、頂棚。 應該作為清潔驗證的第一限度。 2.化學殘留 濃度限度：10PP

28、M 千分之一限度：.濃度限度濃度限度10PPm 1.濃度限度：十萬分之一 在下一產品中的殘留物數量級別應不超過十萬分之一（10ppm），最高允許十萬分之一殘留，設下批產品的生產批量為B（kg），因殘留物濃度最高為1010-6即10mg/kg，則殘留物總量最大為B1010-610B(mg)；單位面積殘留物的限度為殘留物總量除以測量的與產品接觸的內表面積，設設備總內表面積為，則表面殘留物限度L為10B/SA(mg/cm2)。.千分之一限度計算千分之一限度計算 從產品A（要除去的產品）變更為產品B（將要生產的產品） R（mg/cm2）= MTDA，min =每次最少給藥數有效成分含量每日最少給藥次數

29、 LDSDB,max=每次給藥數單位包裝質量每日最高給藥次數。 MTDA，min：A產品最低有效治療劑量。 LDSDB,max：B產品最大日劑量。 50%：取樣的有效性。 0.001：系數是結合三個0.1的安全因素推算的：一般藥品在常用劑量的0.1時，就不顯現藥理活性；清潔工作效果，即清潔殘留物帶入下一產品常用劑量內的可能性設置為上一產品劑量的0.1；在前面基礎上再增加的安全系數0.1，綜合為0.001。%50LDSD001. 0maxB,min,擦拭面積設備共用面積產品最小批產量BMTDA. 分析方法驗證.驗證項目及要求驗證項目及要求驗證項目驗證項目鑒別鑒別雜質定性雜質定性雜質定量雜質定量含

30、量含量溶出度溶出度專屬性+線性-+范圍-+準確度-+精密度-重復性-+精密度-中間精密度-+檢測限-+-定量限-+-耐用性+.專屬性專屬性專屬性 鑒別反應鑒別試驗應確證被分析物符合其特點。專屬性試驗要求證明能與可能共存的物質或結構相似化合物分區，需確證含被分析物的供試品呈正反應，而不含被測成份的陰性對照呈負反應，結構相似或組分中的有關化合物也應呈負反應。 雜質檢查在雜質可獲得的情況下，可向供試品中加入一定量的雜質，證明雜質與共存物質能得到分離和檢出，并且具有適宜的準確度和精密度。在雜質或降解產物不能獲得的情況下，專屬性可通過與另一種已證明合理但分離或檢測原理不同、或具較強分辨能力的方法進行結果

31、比較來確定。或將供試品用強光照射，高溫、高濕、酸、堿水解及氧化的方法進行破壞，比較破壞前后檢出的雜質個數和量。必要時可采用二極管陣列檢測和質譜檢測，進行色譜峰純度檢查。.專屬性專屬性 含量測定在雜質可獲得的情況下，對于主成份含量測定可在供試品中加入雜質或輔料，考察測定結果是否受干擾，并與未加雜質和輔料的供試品比較測定結果。在雜質或降解產物不能獲得的情況下，可采用另一個經驗證了的或藥典方法進行比較，對比兩種方式測定的結果。也可采用破壞性試驗，得到含有雜質或降解產物的試樣，用兩種方法進行含量測定，比較測定結果。必要時進行色譜峰純度檢查，證明含量測定成份的色譜峰中不含其它部分。 接受標準應當證明潛在

32、的干擾成份不會對方法的性能產生負作用。對于層析分離方法，要球證實雜質之間、雜質與主峰之間的選擇性；分辨率1.5，如果證明確實可行，某些情況下分辨率低于1.2也可以接受。空白對照應無干擾。.線性線性可用一儲備液經精密稀釋或分別精密稱樣，制備一系列的供試品進行測定，至少制備5個濃度（通常選取50%、80%、100%、120%、150%）。可接受標準含量類型含量類型相關系數相關系數截距截距含量方法R0.99972.0%含量雜質方法R0.99520%.范圍范圍范圍指能達到一定精密度、準確度和線性，測試方法適用的高低限濃度或量的區間。分析方法的范圍應根據具體分析方法以及對線性、準確度、精密度的結果和要求

33、確定。可接受標準 對于原料藥和制劑的含量測定，范圍應為測試濃度的80%120% 雜質測定，范圍應為測試濃度的50%120%。 含量均勻度，范圍應為測試濃度的70%130%，根據某些劑型特點（如氣霧劑），此范圍可適當放寬。 溶出度范圍應為標準規定范圍的20%。如某一劑型的溶出度規定，1h后溶出度不得小于20%，24h后溶出度不得小于90%，則考察此劑型的溶出度范圍應為0110%。 若含量測定與雜質檢查同時測定，用百分歸一化法，則線性范圍應為雜質規定限度的-20%至含量限度的20%。.準確度準確度 準確度系指用該方法測定的結果與真實值或參考值接近的程度，一般以回收率%表示。準確度為定量測定的檢測項

34、目均需要驗證其準確度，如雜質定量檢查、含量和溶出方法，分析方法的準確度能夠確保：1）樣品中的待測物全部溶解；2）待測物全部從檢測器中檢出。準確度的測定至少選取包括標準濃度在內的至少3個濃度級別（通常選取80%、100%和120%），每個濃度級別至少測定3次，計算測定結果的回收率。.準確度準確度 原料藥可用已知純度的對照品或符合要求的原料藥進行測定；用本法所得結果與已建立準確度的另一方法測定的結果進行比較； 制劑用含已知量被測物的各組分混合物進行測定；如不能得到制劑的全部組分，可向制劑中加入已知量的被測物進行測定；用本法所得結果與已建立準確度的另一方法測定結果進行比較。 雜質往樣品中加入已知量的

35、雜質進行測定；若不可能得到某種雜質或降解產物，可把此方法的分析結果與另一已驗證的或藥典的分析方法獲得的結果進行比較。.準確度準確度回收率測定方法 空白回收（制劑空白） ；加樣回收 其中：為測定值；為背景值；為已知值（真實值）。 同一樣品，制備三個濃度的供試品，每個濃度分別制備三份供試液，例如：取相同量樣品9份（一般為樣品取樣量的一半）。設計三個濃度，按不同比例加入對照品。中間濃度一般按1:1比例加入；低濃度和高濃度可分別選0.5:1和1.5:1的比例，加入對照品的量要適當，保證供試品溶液的濃度在考察的線性范圍內可接受標準 含量和溶出 各濃度下的平均回收率應在98.0%102.0%之間，9個回收

36、率數據的相對標準差（RSD）應不大于2.0%。中藥一般應滿足以下規定：回收率計算值在95%105%范圍，相對標準偏差(RSD) 簿層掃描法5.0%。.準確度準確度 雜質雜質水平雜質水平接受標準接受標準0.2%絕對值0.05%0.2%1.0%相對值20%1.0%相對值10%.精密度精密度 重復性 重復性系指在同樣的操作條件下，在較短時間間隔內，由同一分析人員測定所得結果的接近程度。 在方法規定的線性范圍之內至少測定9次（如3個濃度級別80%，100%和120%，每個濃度級別測定3次） 或在100%的試驗濃度，至少測定6次。 每種測定應從樣品稱量或者高濃度溶液的稀釋開始。.精密度精密度中間精密度：系指同一實驗室不同日期、不同儀器、不同分析人員對同一樣品、采用同一方法處理樣品所得結果之間的接近程度。 驗證方法：同一批樣品每位分析員準備六份進行測量，計算兩人之間平均值的差異。重現性：一般實驗室不進行此項考察，只有當分析方法將被法定標準采用時，才進行重現性試驗。建立藥典分析方法時常需通過協同檢查得出重現性的結果。.精密度精密度可接受標準重復性原料藥方法驗證時，API的RSD1.0%；制劑方法驗證時