1、類風濕性關節炎腎損害 RA腎損害既可由RA疾病本身，也可由治療藥物的副作用引起，臨床類型包括RA原發性腎損害、血管炎、繼發性腎淀粉樣變和藥物性腎損害等。RA腎損害并非少見，其確切發生率尚不清楚。文獻報道為20100不等。化驗分析1. 血常規 常有輕度貧血及血小板增高，尤其在病情活動時更為明顯。發生腎功能不全時可出現貧血加重。2. 尿常規 可有血尿、不同程度的蛋白尿、管型尿及無菌性白細胞尿等。3. 血生化檢查 腎功能和腎小球濾過功能常有輕度損害，偶有嚴重損害。服用NSAIDs類藥物和發生腎功能不全患者尿酸也可升高。4. 免疫學檢查 類風濕因子（RF） RF是抗人或抗動物IgG Fc片段上抗原決定

2、簇的特異性抗體。常見的有IgG、IgA、IgM和IgE型。IgM型主要見于RA、干燥綜合癥、混合性冷球蛋白血癥和一些傳染病。通常RF陽性的患者病情較重，RF可能與關節破壞的免疫反應有關。 免疫球蛋白電泳 常見血清白蛋白降低，球蛋白增高。免疫蛋白電泳顯示IgG、IgA及IgM增多。 抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA） ANCA是血管炎的標志物，核周ANCA陽性者易發生RA腎損害。有時RA血管炎僅局限于腎臟，故對于伴有發熱、體重下降等結締組織疾病表現、腎損害及尿檢異常等RA患者應經常檢測ANCA。 抗核抗體（ANA） ANA在RA的陽性率約10%20%。 補體 血清補體水平多數正?；蜉p度升高，重癥者

3、及伴關節外病變者可下降。5. 血沉（ESR）及C反應蛋白（CRP） RA患者處于疾病活動期時，常常伴有ESR增快和血清CRP陽性。所以，這兩項實驗室檢查對評價RA的病情有一定幫助。6. 腎臟超聲 大部分RA患者為雙腎的超聲正常，某些患者可見雙腎實質回聲增強，血流阻力增高或腎結石。急性腎功能不全可出現雙腎增大，慢性腎功能不全晚期可發生雙腎萎縮。7. X線 早期RA患者的關節X線檢查可無陽性發現。關節部位骨質疏松可以在起病幾周內即很明顯。關節間隙減少和骨質的侵蝕，提示關節軟骨的消失，只出現在病程持續數月以上者。半脫位，脫位和骨性強直為更后期的現象。當軟骨已損毀，可見兩骨間的關節面融合，喪失原來關節

4、的跡象。彌漫性骨質疏松在慢性病變中常見，并因激素治療而加重。無菌性壞死的發生率特別在股骨頭，亦可因用皮質類固醇治療而增多。8. 腎小管功能檢查 24小時尿電解質，尿酸化功能（氯化銨負荷試驗、可滴定酸等）， 24小時尿比重，尿滲透壓，血、尿2微球蛋白，尿NAG酶。小管間質性腎炎隨著小管功能減退，可出現尿鉀、尿鈉排泄增多，腎小管酸中毒，尿比重和尿滲透壓的變化。血2微球蛋白可以自由通過腎小球，在近端腎小管全部被重吸收， 尿2微球蛋白含量增多，則表明近端腎小管重吸收功能受損。尿NAG酶則是腎小管損傷的早期指標。9. 腎活檢 可確定腎損害的程度、類型，指導治療，減少RA導致慢性腎衰竭的發生?；驹\斷1.

5、 RA的診斷 晨僵至少1小時，持續至少6周。 3個或3個以上的關節炎腫脹持續至少6周。 腕關節、掌指關節或近側指間關節腫脹6周或以上。 對稱性關節腫脹。 類風濕結節。 RF陽性。 手及腕部前后位的X線攝片有骨質侵蝕或骨質疏松。 符合以上7項中的4項即可診斷RA。2. 腎損害的診斷 當風濕性關節炎患者出現包括蛋白尿、鏡下血尿、無菌性白細胞尿、腎小管功能損害（如低鉀性酸中毒、夜尿增多、尿酶及尿內微量蛋白增高等）及進行性腎功能減退，應考慮RA腎損害。RA腎損害起病隱匿，早期可無臨床表現，甚至只能在腎活檢時發現腎的病理改變，早期易誤診為尿路感染及漏診。RA患者常無明顯急性腎功能損害的表現， 在較長的R

6、A病例中，可能因某種誘因導致病情迅速發展為慢性腎功能不全甚至尿毒癥。有許多因素可使RA患者的腎臟受損，其中以治療藥物、淀粉樣變性、血管炎最為常見。臨床類型/臨床分期RA腎損害主要包括以下方面：RA原發性腎損害、血管炎、繼發性腎淀粉樣變和藥物性腎損害等。1. RA原發性腎損害: 系膜增生性腎小球腎炎（MSPGN） MSPGN最為常見，約占RA腎損害的1/3以上?；颊叨啾憩F為鏡下血尿伴或不伴有蛋白尿，少數表現為腎病綜合征（nephrotic syndrome, NS），腎功能不全較為少見。腎臟病理表現為系膜細胞增生，基質增多，腎小球基底膜無明顯變化，免疫熒光可見系膜區IgA和（或）IgM、C3顆粒

7、狀沉積，也可免疫熒光全部陰性，電鏡下可見系膜區電子致密物。 膜性腎?。∕N） RA原發性MN與繼發性MN之比約為1:21:4。RA原發性MN臨床表現為NS、持續性蛋白尿和/或血尿。病理表現為腎小球基底膜增厚，晚期可見系膜基質增多，毛細血管腔閉塞，免疫熒光可見上皮下免疫復合物沉積，以IgG為主。 膜增生性腎炎（MPGN）和新月體腎炎 RF免疫復合物沉積引起系膜細胞增殖及內皮細胞反應增強可導致MPGN，但RA引起MPGN報告較少。由于體液及細胞免疫異常導致腎小球免疫復合物沉積，故RA也可伴有新月體腎炎，可突發腎功能不全，新月體形成 免疫熒光可見IgG，IgM，C3顆粒狀沉積于腎小球周圍。2. 血管

8、炎約24的患者可有類風濕性血管炎引起的腎損害，多發生在侵蝕性關節炎及有顯著結節形成的病人中。腎臟受累臨床上可出現高血壓、血尿和蛋白尿，少數表現為NS、急性腎衰竭。病理表現為腎小血管節段性壞死，腎小球彌漫性細胞增生以及新月體形成，腎小管萎縮壞死，腎間質水腫。晚期腎小球硬化、腎小管萎縮、間質纖維化。大部分免疫熒光免疫復合物陰性。約20%電鏡下可見細小散在的電子致密物。類風濕性血管炎腎外表現包括皮膚潰瘍、神經病變、脾大、皮下結節、指甲和指趾的梗死、高滴度的RF和低補體血癥等，血清可有p-ANCA陽性。3. 繼發性淀粉樣變20%長期嚴重的RA患者可并發繼發性淀粉樣變。淀粉樣變腎病均有不同程度的蛋白尿，

9、1/31/2表現為NS，易并發腎靜脈血栓，晚期可出現高血壓及氮質血癥，腎外表現還有肝脾腫大、肝功能減退等。腎臟病理表現為腎小球體積增大，淀粉樣物質在腎小球基底膜及系膜區、腎小管間質和血管處沉積，基底膜增厚，晚期毛細血管腔阻塞。剛果紅染色陽性。免疫熒光檢查可見較弱的免疫球蛋白和C3在腎小球毛細血管壁、系膜區、腎小管壁和間質小動脈壁沉積。電鏡下可見系膜區和基底膜有特征性的無分支的排列紊亂的淀粉樣纖維結構。RA淀粉樣變可與MN同時或先后發生，也可與系統性血管炎和新月體腎炎同時發生。4. 藥物性腎損害 繼發于非甾體抗炎藥（NSAIDs）的腎損害 NSAIDs腎損害表現為可逆性急性腎衰、伴或不伴NS的小

10、管間質性腎炎、腎乳頭壞死及MN等。小管間質性腎炎常有血尿、白細胞尿和蛋白尿，可合并NS及腎功能衰竭。早期腎小管功能減退，夜尿增多，腎小管酸中毒，無菌性膿尿，伴有肉眼血尿的腎絞痛。晚期腎濃縮功能明顯下降，腎性失鈉，高氯性酸中毒，尿路感染，腎結石，腎乳頭壞死，高血壓、腎衰等。NSAIDs小管間質性腎炎預后良好，幾乎所有的早期患者在停藥后腎功能恢復、NS緩解。對合并NS及腎活檢顯示廣泛炎細胞浸潤者，糖皮質激素可獲良好療效。終末期腎衰及未完全停用NSAIDs者則預后較差。伴難治性高血壓、高尿酸血癥、尿路梗阻、局灶性腎小球硬化者在停用NSAIDs后腎功能也常緩慢惡化，預后不佳。NSAIDs引起的MN發病

11、快，停藥后臨床緩解需要1040周，一般不會復發。 繼發于青霉胺的腎損害青霉胺治療時間越長，劑量越大，越易出現腎損害。蛋白尿一般發生于青霉胺開始治療后418月。青霉胺用量>500mg/d易出現蛋白尿， 嚴重者出現NS。發生NS，主要病理表現為MN。青霉胺也可引起MSPGN、新月體腎小球腎炎和狼瘡樣表現。電鏡下可見上皮細胞足突間免疫復合物（含有IgG和C3）。停藥，必要時服用小劑量潑尼松，蛋白尿很快消失。 繼發于金制劑的腎損害金制劑治療RA較易發生蛋白尿、血尿，但較少發生NS，主要病理表現為MN。電鏡下可見上皮細胞足突間免疫復合物（含有IgG和C3）。停用金制劑并使用糖皮質激素數月后，蛋白尿

12、、血尿可改善或緩慢消失。 繼發于環孢素A（CsA）的腎損害CsA相關性腎病分為急性CsA相關性腎病和慢性CsA相關性腎病。急性CsA相關性腎病的臨床表現為急性可逆性腎功能衰竭、溶血性尿毒癥綜合征、動靜脈栓塞等， 病理可見急性腎小管壞死、腎間質充血水腫，腎小球輕度系膜基質增生。慢性CsA相關性腎病一般發生于應用CsA 1年以上者，表現為蛋白尿、高血壓及漸進性腎功能衰竭，病理可見腎小管變性萎縮，腎間質纖維化，局灶性腎小球硬化。慢性CsA相關性腎病預后與腎功能異常的持續時間有關。總之，雖然腎臟受累的確診診斷來自腎活檢病理診斷，但患者的臨床表現和實驗室檢查也往往有助于鑒別診斷。例如RA患者發生腎功能不

13、全主要見于腎臟淀粉樣性和NSAIDs腎損害，一般很少見于MN和MSPGN。血尿主要見于MSPGN。無應用金制劑、青霉胺和NSAIDs的病史，MN的可能性比較小。而繼發性淀粉樣變性則主要見于長期慢性、活動性的RA患者。鑒別診斷 1. 本病應排除其它結締組織病所致的腎損害，如系統性紅斑狼瘡、混合性結締組織病和風濕性關節炎等，還應除外原發性小血管炎、痛風等所致的腎損害以及乙肝病毒感染等。2. 需與原發性腎臟疾病鑒別，后者以腎臟疾病表現為突出，而關節癥狀和體征不明顯， RF、AKA等常陰性。發病機制 RA可合并腎淀粉樣變 在RA組織損傷或免疫炎癥持續存在時，血清淀粉樣蛋白水平顯著升高，并在酶作用下，裂

14、解為淀粉樣蛋白A，持續沉積于組織內形成繼發性淀粉樣變性病。此外，淀粉樣蛋白A降解下降在淀粉樣變性病發生、發展中也有一定作用。 非特異性炎癥因子刺激機體發生免疫反應產生大量的抗體，誘發免疫復合物形成，沉積于組織中即可引起炎癥反應和免疫病理損傷。同時組織破壞釋放的抗原物質可刺激機體免疫系統，產生自身抗原，從而形成惡性循環，加重腎損害。 某些藥物，如NSAIDs、金制劑、青霉胺、止痛劑、抗生素、免疫抑制劑等，可導致藥物性腎損害。NSAIDs通過肝腎細胞內氧化酶系統形成的活性產物引起腎細胞的氧化損傷，抑制腎前列腺素合成，引起腎血流下降，造成髓質乳頭缺血。此外NSAIDs 還通過直接毒性作用、低氧和高滲

15、透壓使髓質易受損傷等。金沉積于近端及遠端腎小管，引起小管間質性腎炎。損傷的小管上皮細胞釋放出抗原， 引起自身抗體產生，形成免疫復合物，沉積于腎小球上皮下，可引起MN。CsA可引起腎血管收縮、腎小球濾過率下降，還可直接引起腎小管細胞損傷。青霉胺較易引起MN，可能原因為青霉胺作為半抗原沉積于GBM上，引起免疫復合物腎炎。治療原則 RA的治療以對癥止痛，延緩關節進展，防治并發癥為原則。RA腎損害的治療應是在治療原發病的同時，保護腎功能，延緩腎功能進展，根據臨床及病理類型制定合理的治療方案。治療辦法 1. 治療原發病。RA治療的一線用藥為NSAIDs類，在疾病發作期使用能達到非特異性抗炎、消

16、腫和止痛的作用。二線用藥如甲氨蝶呤、雷公藤多苷和愛若華等，亦為改變病情藥，起作用時間緩慢，可延緩和改善疾病的發展和預后。三線用藥為激素，在疾病的發作期，尤其是關節腫脹疼痛明顯時，短期小量使用，可取得較好療效。此外，還應補充鈣劑、骨代謝調節劑等抗骨質疏松治療。關節腫脹明顯時，可進行關節腔穿刺等。2. 確定引起腎損害的病因。如屬NSAIDs、金制劑或青霉胺等藥物所致，應立即停用這類藥物。防治CsA相關性腎病應合理掌握CsA用量，監測CsA血藥濃度，隨訪腎功能，應用鈣通道阻滯劑減少CsA腎毒性，增加CsA的免疫抑制效果;合用小劑量1,25(OH)2D3，減少CsA用藥劑量，維持免疫抑制功能，從而降低

17、CsA腎毒性。3. RA所致的腎小球腎炎可用皮質激素或聯合環磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環孢素或雷公藤總苷治療。臨床表現為NS時應根據病理類型進行激素聯合免疫抑制劑沖擊治療。這些藥物可使部分患者蛋白尿消失，對RA的關節腫痛亦有效。對于重癥RA合并腎小球腎炎，近年報道可溶性基因重組腫瘤壞死因子-受體拮抗劑有有效。4. 血管炎可用潑尼松、環磷酰胺或硫唑嘌呤、血液透析或血漿置換改善病情，短期療效較好，長期療效仍有待提高。但由于血漿置換只能清除血循環中的致病活性物質，清除后數日又可恢復原水平，故應同時加用激素及免疫抑制劑。5. 淀粉樣變腎病暫無特異治療，一般會發展至慢性腎衰。激素和免疫抑制劑治療RA淀粉樣變NS效果不佳，也可試用苯丁酸氮芥或二甲亞砜治療。后者可使淀粉樣纖維溶解，減輕蛋白尿，改善腎功能。6. 小管間質性腎炎除停用NSAIDs、還應保持尿量在2L以上，以降低NSAIDs在腎髓質處濃度和防止感染，慎用利尿劑，控制高血壓和尿路感染。出院診斷 出院診斷應包括原發?。≧A）的診斷及繼發于該種疾病的腎損害（RA腎損害）的診斷，及腎損害的臨床類型（如NS），如考慮腎損害與某種RA治療藥物明確有關，還應注明藥物名稱。此外診斷還應包括腎功能受損程度、病理診斷及是否有合并癥等。預后評估 影響R