1、藥品注冊現(xiàn)場核查要點(diǎn)與判定原則李慧芬2011-08-28內(nèi)容提要一藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定解讀 二 藥品注冊現(xiàn)場核查工作程序與核查要點(diǎn)三 現(xiàn)場核查常見問題分析藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定解讀 藥品注冊管理法規(guī) 1985 新藥審批辦法 6章 22條 1999 新藥審批辦法 8章 57條；7個附件 2002 藥品注冊管理辦法（試行） 2005 藥品注冊管理辦法 2007 藥品注冊管理辦法15章177條，6個附件 續(xù)配 4個規(guī)定原始記錄與現(xiàn)場核查相關(guān)法規(guī) 1999年藥品研究和申報(bào)注冊違規(guī)處理辦法（試行） 2000年 藥品研究實(shí)驗(yàn)記錄暫行規(guī)定 2005年 藥品注冊現(xiàn)場核查及抽樣程序與要求試行 2007年

2、藥品注冊現(xiàn)場核查要點(diǎn)及判定標(biāo)準(zhǔn) 2008年 藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定專項(xiàng)整治成效 3.3萬個藥品注冊現(xiàn)場核查：撤回了7999個藥品注冊申請； 藥品批準(zhǔn)文號清查：注銷了4337個批準(zhǔn)文號； 過渡期品種集中審評處理了2.5萬積壓品種，其中不批準(zhǔn)1.5萬個品種（大多為化學(xué)藥5/6類、中藥8/9類），不批準(zhǔn)率達(dá)61% 規(guī)范了藥品注冊秩序，凈化了藥品研發(fā)環(huán)境近五年化藥批準(zhǔn)數(shù)量年份20062007200820092010批件6098147823901515878變化-75.76%-61.71%-36.61%-42.05%一、藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定解讀 藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定是2007年版藥品注冊管理辦

3、法配套的規(guī)范性文件。 內(nèi)容：對現(xiàn)場核查行政主體、工作流程、文書和表格形式及核查要點(diǎn)做出了具體的規(guī)定，進(jìn)一步解釋和說明了新藥品注冊管理辦法中相關(guān)的部分條款，細(xì)化和明確了藥品注冊現(xiàn)場核查的要求。 目的：規(guī)范藥品研制秩序，強(qiáng)化藥品注冊現(xiàn)場核查，保證核查工作質(zhì)量，從制度上保證申報(bào)資料和樣品的真實(shí)性、科學(xué)性和規(guī)范性。 藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定 共有7章、59條；5個附件。 依據(jù) 藥品注冊管理辦法有關(guān)藥品注冊現(xiàn)場核查的要求； 以確認(rèn)申報(bào)資料的真實(shí)性、準(zhǔn)確性和完整性為核心任務(wù)； 保證藥品現(xiàn)場核查合法、有序、規(guī)范、高效的開展。藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定 第一章總則 第二章藥品注冊研制現(xiàn)場核查： 第三章藥品注冊生

4、產(chǎn)現(xiàn)場檢查： 第四章組織實(shí)施 第五章藥品注冊檢驗(yàn)抽樣要求 第六章核查人員管理 第七章附則藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定 藥品注冊現(xiàn)場核查分為研制現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。分為“常規(guī)”和“有因”核查。 研制現(xiàn)場核查：是藥監(jiān)部門對所受理藥品注冊申請的研制情況進(jìn)行實(shí)地確證，對原始記錄進(jìn)行審查，確認(rèn)申報(bào)資料真實(shí)性、準(zhǔn)確性和完整性的過程。 生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，是藥監(jiān)部門對所受理藥品注冊申請批準(zhǔn)上市前的樣品批量生產(chǎn)過程等進(jìn)行實(shí)地檢查，確認(rèn)其是否與核定的或申報(bào)的生產(chǎn)工藝相符合的過程。SFDASFDA核查工作職責(zé)核查工作職責(zé) 負(fù)責(zé)全國藥品注冊現(xiàn)場核查的組織協(xié)調(diào)和監(jiān)督管組織協(xié)調(diào)和監(jiān)督管理。理。 負(fù)責(zé)組織新藥、生物制品批準(zhǔn)上市

5、前的生產(chǎn)現(xiàn)場生產(chǎn)現(xiàn)場檢查；檢查； 負(fù)責(zé)組織進(jìn)口藥品注冊現(xiàn)場核查； 負(fù)責(zé)組織對藥品審評過程中發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行現(xiàn)場核查； 負(fù)責(zé)組織涉及藥品注冊重大案件的有因核查。 省局核查工作職責(zé)研制現(xiàn)場核查研制現(xiàn)場核查： 負(fù)責(zé)所受理藥品注冊申請、補(bǔ)充申請相關(guān)的研制現(xiàn)場核查；生產(chǎn)現(xiàn)場檢查生產(chǎn)現(xiàn)場檢查1. 負(fù)責(zé)所受理已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑注冊申請的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查；2. 負(fù)責(zé)所受理仿制藥注冊申請的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查；3. 負(fù)責(zé)所受理藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓、變更處方和生產(chǎn)工藝等補(bǔ)充申請的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查；協(xié)助SFDA、其他省局的核查研究與申報(bào)跨省的核查 受理該申請的省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)研制現(xiàn)場核查工作； 研制現(xiàn)場所

6、在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)予以協(xié)助。 藥品注冊研制現(xiàn)場核查核查范圍1. 臨床前研究：藥學(xué)、藥理毒理2. 臨床試驗(yàn)：方案執(zhí)行、GCP、真實(shí)性、一致性等3. 報(bào)產(chǎn)研制：樣品試制、后續(xù)穩(wěn)定性考察；補(bǔ)充研究，等等補(bǔ)充申請的研制現(xiàn)場核查 凡需研究工作支持的補(bǔ)充申請，均需對研制情況及實(shí)驗(yàn)記錄進(jìn)行核查； 變更國內(nèi)生產(chǎn)制劑的原料藥產(chǎn)地屬省局備案的補(bǔ)充申請事項(xiàng)，因需進(jìn)行質(zhì)量和穩(wěn)定性對比考察，也需核查。生產(chǎn)現(xiàn)場檢查CDE技術(shù)審評通過后檢查：1. 新藥、生物制品注冊申請（國家局）2. 技術(shù)轉(zhuǎn)讓及工藝有變更的補(bǔ)充申請（省局）CDE技術(shù)審評之前省局檢查：1. 仿制藥注冊申請2. 部分新藥的注冊申請3.

7、工藝未變更補(bǔ)充申請補(bǔ)充申請相關(guān)的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 對藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓、變更處方和生產(chǎn)工藝可能影響產(chǎn)品質(zhì)量等的補(bǔ)充申請，省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)根據(jù)其藥品注冊批件附件或者核定的生產(chǎn)工藝，組織進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，藥品檢驗(yàn)所應(yīng)當(dāng)對抽取的3批樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。(注冊辦法第117條)組織實(shí)施 核查程序：首次會議： 向被核查單位宣布核查內(nèi)容、要求和紀(jì)律等。實(shí)施核查:按藥品注冊現(xiàn)場核查要點(diǎn)及判定原則，記錄發(fā)現(xiàn)的問題,必要時取證；抽樣:生物制品申報(bào)臨床核查時抽樣3批。 化藥中藥申報(bào)生產(chǎn)核查時抽樣3批綜合意見:對核查情況進(jìn)行討論匯總，形成核查結(jié)果，撰寫藥品注冊研制現(xiàn)場核查報(bào)告末次會議：宣布核查結(jié)果。 二、核

8、查要點(diǎn)及判定原則藥學(xué)方面1. 處方工藝2. 樣品試制3. 質(zhì)量與穩(wěn)定性研究、樣品檢驗(yàn)4. 委托研究 表1核查要點(diǎn)藥理毒理方面1. 研究條件2. 實(shí)驗(yàn)動物3. 原始記錄4. 委托研究 表2核查要點(diǎn)臨床方面1. 臨床試驗(yàn)條件：2. 臨床試驗(yàn)記錄： 知情同意、藥物管理、 數(shù)據(jù)溯源、統(tǒng)計(jì)報(bào)告3. 委托研究 表3研制現(xiàn)場核查判定原則研制現(xiàn)場核查判定原則1.1.研制情況及條件經(jīng)實(shí)地確證，以及對研制過程研制情況及條件經(jīng)實(shí)地確證，以及對研制過程中原始記錄進(jìn)行審查，未發(fā)現(xiàn)中原始記錄進(jìn)行審查，未發(fā)現(xiàn)真實(shí)真實(shí)性問題、且與性問題、且與申報(bào)資料申報(bào)資料一致一致的，核查結(jié)論判定為的，核查結(jié)論判定為“通過通過”；2.2.發(fā)

9、現(xiàn)真實(shí)性問題或與申報(bào)資料不一致的，核查發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題或與申報(bào)資料不一致的，核查結(jié)論判定為結(jié)論判定為“不通過不通過”。 生產(chǎn)現(xiàn)場檢查判定原則1.生產(chǎn)情況及條件經(jīng)實(shí)地確證，以及對生產(chǎn)過程中原始記錄進(jìn)行審查，未發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題、且與核定的/申報(bào)的生產(chǎn)工藝相符合的，檢查結(jié)論判定為“通過”；2.發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題或與核定的/申報(bào)的生產(chǎn)工藝不相符的，檢查結(jié)論判定為“不通過”。 被核查單位的配合 如實(shí)提供資料，并派員協(xié)助核查。 可對核查發(fā)現(xiàn)的問題作出解釋和說明；核查組應(yīng)進(jìn)一步予以核實(shí)。 如對現(xiàn)場核查人員、程序、核查結(jié)果等有異議時，可在5日內(nèi)提出申訴。 被核查單位的配合 研制情況申報(bào)表:信息準(zhǔn)確全面 提交記錄：及時

10、、齊全 核查準(zhǔn)備：主要研究者應(yīng)在場 原始票據(jù)、委托合同等齊備 樣品有包裝和標(biāo)識 核查配合: 情況說明: 陳述清晰、有據(jù)；及時提交 藥品研究實(shí)驗(yàn)記錄暫行規(guī)定2000 藥品研究實(shí)驗(yàn)記錄藥品研究實(shí)驗(yàn)記錄：是指在藥品研究過程中，應(yīng)用實(shí)驗(yàn)、觀察、調(diào)查或資料分析等方法，根據(jù)實(shí)際情況直接記錄或統(tǒng)計(jì)形成的各種數(shù)據(jù)、文字、圖表、聲像等原始資料。 實(shí)驗(yàn)記錄的基本要求實(shí)驗(yàn)記錄的基本要求：真實(shí)、及時、準(zhǔn)確、完整，真實(shí)、及時、準(zhǔn)確、完整，防止漏記和隨意涂改。不得偽造、編造數(shù)據(jù)。實(shí)驗(yàn)記錄應(yīng)妥善保存，避免水浸、墨污、卷邊，保持整潔、完好、無破損、不丟失。 藥品研究實(shí)驗(yàn)記錄暫行規(guī)定藥品研究實(shí)驗(yàn)記錄的一般內(nèi)容一般內(nèi)容: : 實(shí)

11、驗(yàn)名稱、目的、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)或方案、實(shí)驗(yàn)時間、實(shí)驗(yàn)材料、實(shí)驗(yàn)方法、實(shí)驗(yàn)過程、觀察指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)結(jié)果和結(jié)果分析等藥品研究實(shí)驗(yàn)記錄暫行規(guī)定1、實(shí)驗(yàn)名稱：課題名稱和實(shí)驗(yàn)名稱，需保密的可用代號。2、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)或方案：是實(shí)驗(yàn)研究的實(shí)施依據(jù)。首頁應(yīng)有一份詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)或方案，并由設(shè)計(jì)者和（或）審批者簽名。3、實(shí)驗(yàn)時間：每次實(shí)驗(yàn)須按年月日順序記錄實(shí)驗(yàn)日期和時間。4、實(shí)驗(yàn)材料實(shí)驗(yàn)材料：樣品和對照品的來源、批號及效期；實(shí)驗(yàn)動物的種屬、品系、微生物控制級別、來源及合格證編號；菌種、瘤株、傳代細(xì)胞系及其來源；儀器設(shè)備名稱、型號；主要試劑的名稱、生產(chǎn)廠家、規(guī)格、批號及效期；試劑的配制方法、配制時間和保存條件等。藥品研究實(shí)驗(yàn)記錄暫

12、行規(guī)定5、實(shí)驗(yàn)環(huán)境：天氣情況和實(shí)驗(yàn)的微小氣候（如光照、通風(fēng)、潔凈度、溫度及濕度等）。6、實(shí)驗(yàn)方法：常規(guī)方法在首次實(shí)驗(yàn)記錄時注明來源，簡述步驟；改進(jìn)、創(chuàng)新的方法應(yīng)詳細(xì)記錄實(shí)驗(yàn)步驟和操作細(xì)節(jié)。7、實(shí)驗(yàn)過程：具體操作、觀察到的現(xiàn)象，異常現(xiàn)象的處理及其產(chǎn)生原因，影響因素的分析等。8、實(shí)驗(yàn)結(jié)果：準(zhǔn)確記錄計(jì)量觀察指標(biāo)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和定性觀察指標(biāo)的實(shí)驗(yàn)變化。9、結(jié)果分析：每次（項(xiàng)）實(shí)驗(yàn)結(jié)果應(yīng)做必要的數(shù)據(jù)處理和分析，并有明確的文字小結(jié)。10、實(shí)驗(yàn)人員：應(yīng)記錄所有參加實(shí)驗(yàn)研究的人員。藥品研究實(shí)驗(yàn)記錄暫行規(guī)定 實(shí)驗(yàn)記錄用紙 1、實(shí)驗(yàn)記錄必須使用本研究機(jī)構(gòu)統(tǒng)一專用的帶有頁碼編號的實(shí)驗(yàn)記錄本或科技檔案專用紙。2、計(jì)算機(jī)、

13、自動記錄儀器打印的圖表和數(shù)據(jù)資料，臨床研究中的檢驗(yàn)報(bào)告書、體檢表、知情同意書等應(yīng)按順序粘貼在記錄本或記錄紙或病歷報(bào)告表的相應(yīng)位置上，并在相應(yīng)處注明實(shí)驗(yàn)日期和時間；不宜粘貼的，可另行整理裝訂成冊并加以編號，同時在記錄本相應(yīng)處注明，以便查對。3、實(shí)驗(yàn)記錄本或記錄紙應(yīng)保持完整，不得缺頁或挖補(bǔ)；如有缺、漏頁，應(yīng)詳細(xì)說明原因。藥品研究實(shí)驗(yàn)記錄暫行規(guī)定 實(shí)驗(yàn)記錄的書寫要求 1、實(shí)驗(yàn)記錄本（紙）豎用橫寫，不得使用鉛筆。實(shí)驗(yàn)記錄應(yīng)用字規(guī)范，字跡工整。2、常用的外文縮寫（包括實(shí)驗(yàn)試劑的外文縮寫）應(yīng)符合規(guī)范。首次出現(xiàn)時必須用中文加以注釋。實(shí)驗(yàn)記錄中屬譯文的應(yīng)注明其外文名稱。3、實(shí)驗(yàn)記錄應(yīng)使用規(guī)范的專業(yè)術(shù)語，計(jì)量單

14、位應(yīng)采用國際標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量單位，有效數(shù)字的取舍應(yīng)符合實(shí)驗(yàn)要求。實(shí)驗(yàn)記錄不得隨意刪除、修改或增減數(shù)據(jù)。如必須修改，須在修改處劃一斜線，不可完全涂黑，保證修改前記錄能夠辨認(rèn)，并應(yīng)由修改人簽字，注明修改時間及原因。藥品研究實(shí)驗(yàn)記錄暫行規(guī)定 實(shí)驗(yàn)圖片、照片的保存要求實(shí)驗(yàn)圖片及照片應(yīng)粘貼在實(shí)驗(yàn)記錄的相應(yīng)位置上，底片裝在統(tǒng)一制作的底片袋內(nèi)，編號后另行保存。用熱敏紙打印的實(shí)驗(yàn)記錄，須保留其復(fù)印件。藥品研究實(shí)驗(yàn)記錄暫行規(guī)定 實(shí)驗(yàn)記錄的簽署、檢查和存檔1、每次實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，應(yīng)由實(shí)驗(yàn)負(fù)責(zé)人和記錄人在記錄后簽名。2、課題負(fù)責(zé)人或上一級研究人員要定期檢查實(shí)驗(yàn)記錄，并簽署檢查意見。3、每項(xiàng)研究工作結(jié)束后，應(yīng)按歸檔要求將藥品研究

15、實(shí)驗(yàn)記錄整理歸檔。 化學(xué)藥品研究資料及圖譜真實(shí)性問題判定標(biāo)準(zhǔn)一、申報(bào)資料內(nèi)容和數(shù)據(jù)雷同，申報(bào)資料存在一圖多用、數(shù)據(jù)造假等問題 1不同品種的研究資料、數(shù)據(jù)相同或雷同同一單位不同品種，或不同單位同一品種/不同品種研究資料的文字、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、照片/圖譜相同或有較明確證據(jù)的雷同，包括：研究資料中主要試驗(yàn)數(shù)據(jù)一致，TLC照片特征明顯、可以確認(rèn)相同，研究圖譜雷同（如HPLC圖譜峰形相似可以重疊并有多數(shù)峰或全部峰保留時間相同）等。2不同申請人申請?jiān)纤幍暮铣晒に嚶肪€相同，且經(jīng)試驗(yàn)摸索確定的工藝條件相同（只是投料量按比例放大/縮小的）；不同申請人申請制劑的處方工藝類同，且經(jīng)試驗(yàn)摸索確定的關(guān)鍵工藝參數(shù)完全相同。化

16、藥研究資料及圖譜真實(shí)性問題判定標(biāo)準(zhǔn)3同一品種HPLC/GC圖譜各峰的保留時間、峰面積（和/或峰高）完全一致，或多個峰中僅個別峰有微小差別，或TLC照片完全一致，存在一圖多用的問題（包括：同一時間點(diǎn)不同批號樣品、不同時間點(diǎn)相同批號或不同批號樣品等）。同一品種存在較明確的一圖多用（包括認(rèn)為修改圖譜和/或數(shù)據(jù)）的證據(jù)。對于TLC照片，主要通過斑點(diǎn)的形狀、Rf值、原點(diǎn)和溶劑前沿特征、薄板邊角特征和薄板斑點(diǎn)外其他區(qū)域顯色情況等綜合判定是否一致。對于HPLC/GC圖譜，主要從保留時間、峰面積（和/或峰高）判定，其中保留時間相同，多個峰（半數(shù)以上）峰面積和/或峰高一致的情況在實(shí)際工作中不可能出現(xiàn)，可以判定系

17、人為修改獲得。 化學(xué)藥品研究資料及圖譜真實(shí)性問題判定標(biāo)準(zhǔn)4HPLC/GC圖譜的峰形相似，各峰的保留時間完全一致或多數(shù)峰的保留時間完全一致，峰面積（峰高）不同或僅有少數(shù)峰的峰面積（峰高）相同（包括：同一時間點(diǎn)不同批號樣品、不同時間點(diǎn)相同批號或不同批號樣品等）。該種現(xiàn)象在實(shí)際工作中也幾乎不可能出現(xiàn)，可依據(jù)圖譜及色譜峰的數(shù)量、保留時間相同峰的比例等進(jìn)行判定。對于同時存在少數(shù)峰的峰面積和/或峰高，半峰寬、塔板數(shù)等一致的，是更充分的證據(jù)；對于試驗(yàn)日期相隔數(shù)日或數(shù)月仍出現(xiàn)上述問題的，也是較充分的證據(jù)。2009年CDE發(fā)布色譜數(shù)據(jù)工作站及數(shù)據(jù)管理要求1、色譜數(shù)據(jù)工作站獲得的色譜數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)可靠、安全、完整、可溯

18、源。2、色譜數(shù)據(jù)工作站應(yīng)當(dāng)可以防止突發(fā)情況下色譜數(shù)據(jù)的丟失，并能追蹤和記錄到系統(tǒng)的錯誤和色譜數(shù)據(jù)錯誤，同時采取相應(yīng)的正確措施進(jìn)行處理。在系統(tǒng)出現(xiàn)故障或癱瘓后，應(yīng)有明確的和經(jīng)過驗(yàn)證的恢復(fù)處理措施，保證可以將色譜數(shù)據(jù)恢復(fù)到與故障前相同的狀態(tài)。色譜數(shù)據(jù)工作站及數(shù)據(jù)管理要求3、色譜數(shù)據(jù)輸出圖譜要標(biāo)明使用的色譜數(shù)據(jù)工作站，并保留色譜數(shù)據(jù)工作站固有的色譜圖譜頭信息，包括：實(shí)驗(yàn)者、試驗(yàn)內(nèi)容、進(jìn)樣時間、運(yùn)行時間等；應(yīng)帶有存盤路徑的數(shù)據(jù)文件名，因?yàn)檫@是原始性、追溯性的關(guān)鍵信息，文件夾和文件名的命名應(yīng)合理、規(guī)范和便于圖譜的整理查閱。4、不得使用其他軟件對色譜數(shù)據(jù)進(jìn)行修改。5、色譜數(shù)據(jù)用于藥品注冊申報(bào)時，在產(chǎn)品獲準(zhǔn)注冊后五年以內(nèi)所有色譜數(shù)據(jù)應(yīng)得到有效保管。被核查單位的配合 提交記錄：及時、齊全 核查準(zhǔn)備：主要研究者應(yīng)在場 原始票據(jù)、委托合同等齊備 樣品有包裝和標(biāo)識 核查配合 情況說明 陳述清晰、有據(jù)；及時提交 三、常見問題分析真實(shí)性： 時間不實(shí)：制樣、檢驗(yàn)、圖譜修改早于創(chuàng)建時間等 操作不實(shí)：隨意編造、無中生有、以