1、GLP-1RA利拉魯肽治療利拉魯肽治療2型糖尿病型糖尿病 中國中國2型糖尿病患病率不斷攀升型糖尿病患病率不斷攀升全國糖尿病研究協作組調查研究組。中華內科雜志，1981;20(11):678-683; Pan XR, et al. Diabetes Care. 1997;20(11):1664-1669; Gu D, et al. Diabetologia. 2003;46(9):1190-1198; Yang W, et al. N Engl J Med. 2010;362(12):1090-101; Ning G, et al. JAMA. 2013;310(9):948-59. 患病率(%

2、) (年) 198019942001200820100.672.55.59.711.610 6 4 2 0 8 糖尿病視網膜病變糖尿病周圍神經病變糖尿病腎病腦卒中心血管疾病成人糖尿病患者腦卒中住院率增高1.5倍糖尿病并發癥危害多糖尿病并發癥危害多40歲以上糖尿病患者中28.5%患有視網膜病變，易導致失明每年新發腎功能不全的患者中44%由糖尿病引起，位居首位病因20歲以上非創傷性截肢的患者，60%由糖尿病引起成人患者全因死亡率增高1.5倍NIDDK, National Diabetes Statistics fact sheet. HHS, NIH, 2014.糖尿病大血管并發癥糖尿病大血管并發

3、癥 糖尿病微血管并發癥糖尿病微血管并發癥 成人糖尿病患者心血管疾病死亡率增高1.7倍既往有多種針對不同靶器官的治療既往有多種針對不同靶器官的治療2型糖尿病藥物型糖尿病藥物葡萄糖吸收葡萄糖吸收肝糖過度生成肝糖過度生成細胞功能失調細胞功能失調胰島素抵抗胰島素抵抗DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281303. Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. 2003:14271483.胰腺胰腺葡萄糖葡萄糖肌肉和脂肪組織肌肉和脂肪組織 肝臟肝臟二甲雙胍二甲雙胍噻唑烷二酮類噻唑烷二

4、酮類二甲雙胍二甲雙胍磺脲類磺脲類格列奈類格列奈類噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑胃腸道胃腸道二甲雙胍二甲雙胍胰島素胰島素胰島素胰島素胰島素胰島素整理課件整理課件傳統降糖藥物不能長期有效控制血糖，且易導致體重增加傳統降糖藥物不能長期有效控制血糖，且易導致體重增加*最初采用飲食控制,如果空腹血糖15 mmol/L則加用磺脲類,胰島素和/或二甲雙胍 美國糖尿病學會臨床實踐指南. UKPDS 34. Lancet 1998:352:85465UKPDS傳統治療*格列苯脲二甲雙胍胰島素隨機化后時間（年）隨機化后時間（年）推薦治療達標目標推薦治療達標目標 7.0%HbA1c 中位數中位數(

5、%)6.2%-正常值上限正常值上限UKPDS 12年增加年增加8kg格列苯脲 (n=277)隨機化后時間（年）隨機化后時間（年）胰島素 (n=409)二甲雙胍 (n=342)體重變化體重變化 (kg)015036912876432當前的治療很難同時解決多方面問題當前的治療很難同時解決多方面問題糖尿病診糖尿病診斷斷2型糖尿病進型糖尿病進展的附加因展的附加因素素碳水化合物碳水化合物代謝參數代謝參數時間時間糖尿病前期糖尿病前期糖尿病糖尿病葡萄糖葡萄糖需要藥物治療需要藥物治療糖尿病并發癥糖尿病并發癥體重體重心血管風險心血管風險低血糖低血糖細胞功能細胞功能有更有效的解決辦法嗎？有更有效的解決辦法嗎？近年

6、全球近年全球GLP-1RA發展迅猛發展迅猛2010201019301930200520052000200020142014201120111987198720162016定義促胰素定義促胰素GLP-1GLP-1被發現被發現發展為治療發展為治療2 2型糖尿病藥物型糖尿病藥物利拉魯肽利拉魯肽在美國上市在美國上市艾塞那肽艾塞那肽上市上市利拉魯肽利拉魯肽在中國上市在中國上市艾塞那肽艾塞那肽OWOW* *上市上市阿必魯肽和阿必魯肽和度拉糖肽上市度拉糖肽上市利司那肽在歐盟上市利司那肽在歐盟上市*OW：once weekly，一周一次整理課件整理課件GLP-1(胰高糖素樣肽胰高糖素樣肽-1)具有多種生理作用

7、具有多種生理作用胰腺胃心臟大腦肝腸心臟保護作用心功能飽腹感學習能力和神經保護作用 (動物實驗)胃排空葡萄糖生成葡萄糖依賴性胰島素分泌胰島素合成葡萄糖依賴性胰高糖素分泌GLP-1Baggio & Drucker. Gastroenterol 2007;132;213157 L細胞分泌細胞分泌 GLP-1被被 DPP-4 分解分解GLP-1能夠以葡萄糖濃度依賴的方式高效能夠以葡萄糖濃度依賴的方式高效“控控”糖，降糖同時糖，降糖同時低血糖發生率很低低血糖發生率很低Nauck et al. Diabetologia 1993;36:7414均數(標準差); *p24小時小時26利拉魯肽利拉魯肽

8、進行了大型臨床進行了大型臨床3期期 LEAD 系列研究系列研究Marre et al. Diabet Med 2009;26:26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. L

9、ancet 2009; 374:3947 (LEAD-6); Montanya et al. Clin Ther 2009;31:2472-88RCT, 隨機對照試驗臨床臨床3期試驗期試驗6個個RCTs至少至少26周周 （LEAD-3包含包含2年的延長期研究）年的延長期研究）40個國家個國家5000名患者名患者成人成人1880歲伴有歲伴有T2DMMarre M, et al. Diabet Med. 2009 ;26(3):268-78; Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490.Pratley RE,et al. Lancet. 2010; 375(97

10、24):1447-56. LEAD-1 聯合SULEAD-2 聯合二甲雙胍Lira vs. DPP-4i聯合二甲雙胍0.41.41.50.81.3 1.3 1.10.41.31.50.9*基線 HbA1c (%)8.48.58.58.48.4 8.48.38.48.48.48.5HbA1c下降幅度(%)1.120.79*利拉魯肽 1.8mg利拉魯肽 1.2mg格列美脲羅格列酮安慰劑西格列汀LEAD-6 聯合二甲雙胍和/或SU8.2 8.1* *利拉魯肽高效利拉魯肽高效“控控”糖：有效降低糖：有效降低HbA1c*p0.0001 vs. 活性對照藥活性對照藥. 數據來自數據來自26周核心試驗周核心

11、試驗.總體人群總體人群HbA1c 變化變化 (Lira vs. DPP-4i)既往既往OAD單藥單藥/聯用治療基礎上加用利拉魯肽聯用治療基礎上加用利拉魯肽 (LEAD-1, LEAD-2研究研究)利拉魯肽高效利拉魯肽高效“控控”糖：低血糖發生率低糖：低血糖發生率低低血糖事件/患者-年Gough et al. Diabetes. 2010;59(Suppl.1): A208 (764-P)利拉魯肽利拉魯肽1.8mg利拉魯肽利拉魯肽1.2mg格列美脲格列美脲治療26周HbA1c水平(末次觀察值結轉法)n=3967LEAD1-6薈萃分析：不同薈萃分析：不同HbA1c水平時的低血糖事件發生非常少水平時

12、的低血糖事件發生非常少利拉魯肽可以有效降低體重利拉魯肽可以有效降低體重Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2);Yang W et al. Diabet Obes Metab 2011; 13:81-8; Pratley et al. Lancet 2010;375:144756 (Lira vs. DPP-4i) 1796研究研究聯合二甲雙胍LEAD-2聯合二甲雙胍LiraDPP-4i聯合二甲雙胍LEAD-1聯合SU2.52.01.51.00

13、.50.0-0.5-1.0-1.5-2.0-2.5-3.0-3.5-4.00.3*-0.2*2.1-2.6*-2.8*1.0-2.2*-2.4*0.1*-2.8*-3.7*-1.2體重變化體重變化 (kg)利拉魯肽 1.8 mg格列美脲羅格列酮西格列汀 利拉魯肽1.2 mg *與對照藥物有顯著差異與對照藥物有顯著差異與磺脲類藥物合用與磺脲類藥物合用（LEAD-1；26 周）周）與二甲雙胍聯合治療與二甲雙胍聯合治療 (LEAD-2: 26 周；周；1796研究研究: 16 周周)整體人群的體重改變整體人群的體重改變 (Lira vs. DPP-4i: 52 周周)整理課件整理課件Zinman e

14、t al. Diabetes 2010;59(Suppl. 1):A495 (1894-P)與基線相比與基線相比BMI降低降低 與基線相比腰圍降低與基線相比腰圍降低 BMI降低值降低值(kg/m2)腰圍降低值腰圍降低值(cm)安慰劑利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg安慰劑利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mgBMI 和腰圍是預測心血管疾病非常重要的獨立指標和腰圍是預測心血管疾病非常重要的獨立指標基線基線BMI 和腰圍數值較大患者使用利拉魯肽治療后可得到最大程度降低和腰圍數值較大患者使用利拉魯肽治療后可得到最大程度降低利拉魯肽可以有效減少利拉魯肽可以有效減少BMI和腰圍和腰圍長期臨床實際應用研究

15、顯示：長期臨床實際應用研究顯示：利拉魯肽利拉魯肽高效高效“控控”糖同時降低體重、縮減腰圍糖同時降低體重、縮減腰圍Ponzani P. Minerva Endocrinol. 2013;38(1):103-12.7.2 %85.4kg-4.9kgP0.01104.3cm相較傳統降糖藥物，讓更多患者在血糖達標的同時避免低血糖相較傳統降糖藥物，讓更多患者在血糖達標的同時避免低血糖的發生以及體重的增加的發生以及體重的增加*p0.0001 vs. 利拉魯肽 1.8 mg; *p0.001 vs.利拉魯肽 1.8 mg; *p0.0001 vs.利拉魯肽 1.2 mg Zinman B et al. Di

16、abetes Obes Metab. 2012;14:77-82 一項薈萃分析顯示與對照藥相比，利拉魯肽組達到上述三重復合終點的受試者明顯更多以周計算發生惡心的患者比例 安全性人群利拉魯肽最常見的不良反應：一過性惡心利拉魯肽最常見的不良反應：一過性惡心Garber et al. Lancet 2008; 373:47381利拉魯肽利拉魯肽格列美脲利拉魯肽使用簡單方便利拉魯肽使用簡單方便規格規格3ml：18mg/支（預填充注射筆）支（預填充注射筆）每日應用一次，治療劑量固定每日應用一次，治療劑量固定可在任意時間注射，與進餐無關可在任意時間注射，與進餐無關經皮下注射給藥，注射部位可選擇腹部、大腿或

17、者上臂經皮下注射給藥，注射部位可選擇腹部、大腿或者上臂注射針頭僅有注射針頭僅有2根頭發絲粗細根頭發絲粗細幾乎無疼痛感幾乎無疼痛感適應癥及特殊人群適應癥及特殊人群適應癥：適應癥：本品適用于成人本品適用于成人2型糖尿病患者控制血糖；型糖尿病患者控制血糖；適用于單用二甲雙胍或磺脲類藥物至最大可耐受劑量治療后血糖仍控制適用于單用二甲雙胍或磺脲類藥物至最大可耐受劑量治療后血糖仍控制不佳的患者，與二甲雙胍不佳的患者，與二甲雙胍特殊人群：特殊人群：本品不得在妊娠期間使用；本品不得在妊娠期間使用；本品不得在哺乳期間使用；本品不得在哺乳期間使用；不推薦本品用于不推薦本品用于18歲以下兒童及青少年；歲以下兒童及青

18、少年；18-80年齡不會對利拉魯肽的藥代動力學產生于臨床相關的影響。因此年齡不會對利拉魯肽的藥代動力學產生于臨床相關的影響。因此不需要根據年齡進行劑量調整。在年齡不需要根據年齡進行劑量調整。在年齡7575歲患者中的治療經驗有限。歲患者中的治療經驗有限。說明書中顯示：說明書中顯示：特殊人群特殊人群腎功能損害：輕度腎功能損害的患者不需要進行劑量調整。在中度腎功能患者中腎功能損害：輕度腎功能損害的患者不需要進行劑量調整。在中度腎功能患者中的治療經驗有限。目前不推薦本品用于包括終末期腎病患者在內的重度腎功的治療經驗有限。目前不推薦本品用于包括終末期腎病患者在內的重度腎功能損害患者（見藥代動力學）。能損

19、害患者（見藥代動力學）。肝功能損害：在肝功能損害患者中的治療經驗有限，因此不推薦本品用于輕，中，肝功能損害：在肝功能損害患者中的治療經驗有限，因此不推薦本品用于輕，中，重度肝功能損害患者（見藥代動力學）。重度肝功能損害患者（見藥代動力學）。利拉魯肽利拉魯肽在肝腎功能不全患者中的應用在肝腎功能不全患者中的應用盡管藥代動力學研究顯示肝腎功能損害不影響諾和力的血藥盡管藥代動力學研究顯示肝腎功能損害不影響諾和力的血藥濃度，但由于缺乏大規模人群的臨床經驗，目前仍有上述限制。濃度，但由于缺乏大規模人群的臨床經驗，目前仍有上述限制。未來有拓寬上述適應癥的潛力。未來有拓寬上述適應癥的潛力。本品不得用于本品不得用于T1DM患者或用于治療糖尿病酮癥酸中毒。患者或用于治療糖尿病酮癥酸中毒。本品并非胰島素替代物。本品并非胰島素替代物。本品不得用于有甲狀腺髓樣癌（本品不得用于