1、 文件編號：楊樹花口服液工藝規程*有限公司楊樹花口服液工藝規程文件名：楊樹花口服液工藝規程制定人：日期： 年 月 日文件類型：技術標準審核人：日期： 年 月 日版 次：第一版批準人：日期： 年 月 日印 數：共4份生效日期： 年 月 日頒發部門：GMP辦公室分發至：生產部、生產車間、質量保證部變更記載修訂號修訂人批準日期生效日期原 因 及 目 的1目的：建立楊樹花口服液的生產工藝規程，形成楊樹花口服液的生產總則，使生產能按規定的工藝程序進行。2適用范圍：適用于楊樹花口服液的生產全過程。3責 任 者：口服溶液劑生產線生產人員負責實施，生產部及質保部負責監督。4正 文：一、產品概述：通 用 名：楊

2、樹花口服液商 品 名：/劑 型: 口服溶液劑 規 格: 250ml/瓶包裝規格：250ml/瓶×30瓶/件批準文號：待批 二、處方和依據 處方：每批投料量（75000ml）原輔料名稱每1000ml用量每批生產用量楊樹花1000g75蔗糖2g150g苯甲酸鈉4g300g純化水至1000ml7,5000ml處方依據：中華人民共和國獸藥典2010年版二部（三）生產工藝流程及環境區域劃分示意圖提取部分：中 藥 材 配 液煎 煮 過 濾圖示：一般生產區 濃 縮100,000級潔凈區中間品檢驗 收膏室 制劑部分：楊樹花提取液沙星飲用水 稱 量 反滲透離子交換配 制中間品檢 驗過 濾純化水免洗瓶灌

3、 裝 瓶蓋旋蓋封 貼 標圖示：紙 箱一般生產區 包 裝成品檢驗 100,000級潔凈區入 庫四、 生產過程及工藝條件中藥前處理過程：4.1、領料工序4.1.1 按生產指令單領取楊樹花藥材（飲片），填寫領料單，內容應按要求逐項填寫，由車間有關人員審核簽字后，領料人員按“物料領用發放管理規程”到中藥材庫領料，及時填寫生產記錄與下步工序進行交接。4.1.2 稱量時應一人稱量一人復核，并填寫相應稱量記錄，稱量好后的物料應做好明顯的狀態標志。4.2、煎煮工序：4.2.1取稱配好的楊樹花，投入提取罐內，加飲用水3倍，加熱至水沸騰煎煮2小時后，收集提取液。4.2.2再加入2倍投料量的飲用水，加熱至沸騰煎煮1

4、.5小時后，收集提取液。與第一次、提取液合并送入貯罐。4.3、濃縮工序：4.3.1提取液從貯罐中進入單效蒸發器至視鏡 2/3 處，加熱以蒸汽壓力0.09Mpa為宜，并及時補料至正常液位。4.3.2 為維持較高的傳熱系數，單效蒸發器15分鐘排放冷凝水一次，每二小時排放加熱器的冷凝汽一次。4.3.3 料液濃縮至濃縮前體積的2030，進行收膏。置密閉的容器內，可直接轉入口服液車間配制，也可放入冷藏柜內備用。制劑生產過程：4.1領料生產部根據批生產指令、按最小包裝單位開據領料單，車間物料員憑領料單領取原輔料（超額領料時經車間主任簽字批準領料），二人復核原輔料品種、規格、生產廠家、批號、廠內檢驗報告書號

5、、數量無誤后經物凈室，外包裝擦洗、消毒，裝入帶有狀態標識的周轉容器，送至原輔料暫存間，填寫相關記錄、臺帳。調換原輔料供應商及特殊品種需經小樣試驗或經驗證。4.2 配料配料員根據批投料量計算稱料量，準確稱量，二人復核原輔料品種、規格、生產廠家、批號、廠內檢驗報告書號、數量及原輔料外觀質量無異常，裝入經清潔、滅菌的帶蓋周轉容器，傳遞至配制間，準備投料。4.3配制、過濾先向配液罐內加1/2量的純化水，將準確稱取的楊樹花提取液投入配液罐中攪拌5min，加入蔗糖和苯甲酸鈉攪拌5min，用1%氫氧化鈉調節PH值至5.0-7.0，最后加純化水至全量。用過濾器循環過濾20min，取樣檢測，本品應為紅棕色的澄明

6、液體。4.4 灌封 4.4.1半成品檢驗合格后，開始準備灌封。按規定灌裝，調試灌封裝量，調整裝量、灌封、加蓋，隨時檢查灌封后藥液澄明度、裝量及瓶蓋的緊密度，免洗塑料瓶使用以先進先出為原則。從配制到灌裝結束不超過6小時。每隔20分鐘檢驗裝量，隨時檢驗封口的密封性和外觀。懸掛物料狀態卡，標明品名、數量、批號。4.4.2 工藝條件 4.4.2.1 最低裝量 245ml， 裝量范圍245ml-255ml,平均裝量不低于250ml4.4.2.2 生產環境：灌封間潔凈度為10，0000級。4.5 包裝4.5.1包裝規格：250ml/瓶。4.5.2包裝要求按批包裝指令領用相應數量標簽、箱簽、合格證、紙箱及其

7、它消耗品，所用外包裝材料必須檢驗合格，專人領取計數發放。打印批號、有效期至，貼標簽、裝盒、裝大箱，包裝過程中隨時檢查中間產品質量、貼標簽質量、批號打印準確無誤，產品無漏裝、標簽無漏貼，封箱。成品檢驗，檢驗合格后，入庫。填寫相關記錄、臺帳。5 工藝衛生5.1 車間內為自流平地面，墻壁、頂棚、地面應平整、堅硬無縫隙，其交界處成弧形，以減少灰塵積聚和便于清潔；5.2 車間設外環走廊，操作間設觀察窗，外來人員及非生產區操作人員不得擅自進入生產操作間； 5.3 生產區必需定期清潔，潔凈區應定期消毒，使用的消毒劑不得對設備、物料和成品產生污染，消毒劑品種應定期更換，防止產生耐藥菌株；5.4 車間設備、工器

8、具、周轉容器、清潔工具定置存放；5.5 原輔料暫存間、標簽、包裝材料暫存間、車間中轉站設專人管理，設置合格品區、不合格品區、待檢區掛牌標明自然情況；5.6 工作服的選材、式樣及穿戴方式應與生產操作和空氣潔凈度級別相適應，并不得混用；潔凈工作服的質地應光滑、不產生靜電、不脫落纖維和顆粒性物質；無菌工作服必須包蓋全部頭發、胡須及腳部，并能阻留人體脫落物；不同空氣潔凈度級別使用的工作服應分別清洗、整理必要時消毒或滅菌；工作服洗滌、滅菌時不應帶入附加的顆粒物質；工作服應制定清洗周期。5.7 與藥品直接接觸的設備、容器表面應光潔、平整、易清洗、消毒或滅菌，耐腐蝕，不與藥品發生化學變化或吸附藥品，設備所用

9、的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染； 與藥品直接接觸的容器、藥液輸液管線使用后應及時處理，周轉容器應有醒目標識，標明內容物的品名、規格、批號、數量等自然情況。5.8 與設備連接的主要固定管道應標明管內物料名稱、流向。5.9 生產中的廢棄物應及時處理，領料途經物料通道應及時清理。5.10 人員衛生 5.10.1 藥品生產人員應有健康檔案，直接接觸藥品的生產人員每年至少體檢一次，傳染病、皮膚病患者和體表有傷口者不得從事直接接觸藥品的生產。 5.10.2 生產區不得存放非生產物品和個人雜物，進入潔凈區的人員不得化妝和佩帶飾物， 不得裸手直接接觸藥品4.11工藝質量監控要點制水純化水電導率、酸

10、堿度1次/2h中國獸藥典全項1次/周理瓶原包裝免洗瓶檢驗報告單、清潔度定時/班工序質量控制點質量控制項目頻次配藥藥液批號劃分與編制、主藥含量、pH、澄明度、色澤、過濾器材的檢查等每批灌封裝量準確度1次/20min藥液澄明度隨時/班封口密封度、外觀隨時/班灌封后半成品藥液裝量、澄明度定時/班包裝貼標批號、內容、字跡隨時/班標簽內容、數量、使用記錄每批裝箱數量、裝箱單、印刷內容每箱4.12設備一覽表序號設 備 名 稱規 格 型 號設備生產能力（參數）臺數1二級反滲透純水機組*1.0t12純水貯罐*1t13口服液配液罐*500L14直線式灌裝旋蓋機*30-60瓶/分14.13 所執行質量監控的操作規

11、程：序號文件名稱序號文件名稱1原輔料取樣操作規程11潔凈區沉降菌監測規程2包裝材料取樣操作規程12潔凈區塵埃粒子監測規程3中間品取樣操作規程13潔凈廠房壓差監測控制規程4成品取樣操作規程14潔凈廠房溫濕度監測控制規程5工藝用水取樣操作規程15潔凈廠房維護保養規程6生產過程質量監控操作規程16容器設備微生物污染檢測規程7工藝用水質量監控規程17潔凈區操作人員微生物檢測規程8不合格品處理規程18裝量控制規程9成品放行標準操作規程19質量標準制訂規程10物料供應商審計規程（五）工藝衛生和環境衛生5.1原輔料衛生5.1.1原輔料進入車間前，必須在脫包間去除外包裝或對外包裝清潔滅菌后，經傳遞窗進入車間。

12、5.2稱量、配料必須在稱量間，配料間進行，以防在稱量配料過程中產生的粉塵等對周圍環境和設備的污染。5.3設備容器具衛生。5.3.1凡與獸藥接觸的設備表面，應光潔、平整、易清洗、耐腐蝕，不與獸藥發生化學反應或吸附作用。5.3.2設備的傳動部件和管道要密封良好，要防止潤滑油對獸藥的污染。5.3.3嚴格按照設備清潔規程對生產設備進行清潔，杜絕跑、冒、滴、漏現象。接觸獸藥部位應進行消毒。5.3.4生產所用器具按其清潔規程進行清潔，并進行消毒，按規定存放、領取、使用。5.4生產介質衛生：5.4.1空氣凈化：整個車間密封，進入潔凈車間的空氣經三級過濾凈化，潔凈級別達到相應標準，溫度1826，相對濕度30%

13、65%，并按規定對空氣定期進行消毒。5.4.2工藝用壓縮空氣經過濾器過濾，并定期檢查。5.4.3純化水按有關規定定期檢測。5.4.4飲用水按飲用水檢驗操作規程規定定期檢測。5.5工藝衛生5.5.1中間產品應放在潔凈容器內，以防止污染。5.5.2各生產操作間應潔凈，每天上班前用臭氧滅菌30分鐘、局部用紫外線消毒30分鐘。5.6各關鍵工序的衛生：5.6.1物料程序：原輔料中間產品成品（單向順流，無往返運動）。5.6.2配料工序工藝用水為純化水，清潔設備和容器的最后一遍洗滌用水必須是純化水。5.7人員衛生：5.7.1操作人員必須身體健康，在工作期間，每年體檢一次，患有傳染病、隱性傳染病、精神病及皮膚

14、病患者立即調離工作崗位，不得直接從事獸藥生產。5.7.2人員凈化程序：a、進入一般生產區：人員門廳更拖鞋換工作鞋脫外衣穿一般工作服在緩沖間洗手進入一般生產區b、進入10萬級潔凈區：人員門廳更拖鞋換工作鞋脫外衣穿一般工作服在緩沖間洗手換潔凈工作鞋脫一般工作服穿無菌服在緩沖間洗手、消毒萬級（10萬級）潔凈區。 5.7.3非本車間生產人員不得進入生產車間。5.7.4一切操作人員必須經人凈程序進入車間，日常養成良好的衛生習慣，做到勤剪指甲、勤理發、勤換衣服，任何人不準在車間吃食物、吸煙、吐痰。5.7.5人員凈化標準區域清潔標準清潔部位潔凈區無塵埃、無污垢每周至少洗澡兩次須更衣、鞋、褲、帽須戴口罩、手套

15、一般生產區常規常規5.7.6工作服標準區域衣帽褲鞋手套處理方法十萬級潔凈區藍色潔凈服白色白色洗滌、烘干、消毒一般生產區工作服白色無洗滌、干燥（六）本產品工藝過程中所執行的設備操作規程和崗位操作規程 楊樹花口服液工藝過程主要操作規程目錄序號文件名稱1領料崗位標準操作規程2物料進入潔凈區標準操作規程3潔凈區人員進出標準操作規程4口服液理瓶崗位標準操作規程5稱量配制崗位標準操作規程6口服液灌封崗位標準操作規程7口服液配制崗位標準操作規程8口服液貼簽崗位標準操作規程9包裝崗位標準操作規程10*配制罐標準操作規程11*直線式灌裝旋蓋機標準操作規程12電子臺秤標準操作及維護保養規程12洗衣機標準操作及維護

16、保養規程 以上標準操作規程已經批準生效。(七)原輔料、中間產品和成品的質量標準和技術參數及儲存注意事項1 原料質量標準引用中華人民共和國獸藥典2010年版二部標準文件名稱：楊樹花提取液質量標準 楊樹花提取液檢驗操作規程包裝材料名稱質量標準（編碼）250ml免洗瓶紙 箱標 簽（說明書）(八)半成品檢查方法及控制1、半成品的檢查方法：文件名稱 文件編號楊樹花口服液半成品檢驗操作規程楊樹花口服液成品檢驗操作規程按照楊樹花口服液半成品、成品質量標準進行控制。pH值：5.0-7.0裝量：245.0 ml255.0ml。 (九)需要進行驗證關鍵工序及其工藝驗證的具體要求 內容類別項目控制標準方法潔凈區空調

17、凈化系統壓差 （相鄰房間之間）5Pa（0.5水柱）壓差計壓差（與室外大氣之間）12Pa壓差計溫度1826溫度計相對濕度（RH）30%65%溫度計懸浮粒子（10000級）0.5µm粒子：350000個/m³5µm粒子：2000個/m³按GB/T162921996方法活微生物數（10000級）沉降菌1.5個/皿按GB/T162941996方法換氣次數25次/h風速計純化水水系統按中華人民共和國獸藥典規定項目與標準進行驗證藥液過濾系統濾器的完整性孔徑0.45µm：0.24Mpa孔徑0.22µm：0.34Mpa起泡點試驗微生物指標100FU/

18、100ml按中華人民共和國獸藥典方法容器管道清潔驗證殘留清洗劑pH57PH計（與純化水對照）微生物指標微生物10FU/100ml按中國獸藥典方法酸堿度應符合規定按中國獸藥典方法微生物指標10FU/100ml灌封系統驗證灌封機藥液灌裝量裝量差異檢查符合要求灌裝速度藥液無濺壁現象封口完好無漏氣(十)包裝要求、標簽、說明書（附樣本）與產品貯存方法及有效期1 塑料瓶質量應符合國家標準。2 包裝：外觀大方，箱體工正，字跡清晰，不缺項少字。包裝數量：準確無誤，裝箱單（代合格證）填寫完全，與實物相符，并有裝箱人，復核人簽字。3 標簽：標簽粘貼工整，高度適中，不歪斜、無掛損。印刷應符合標簽管理辦法要求，樣本附

19、后，并打印生產日期，批號，有效期限。4 說明書：內容包括：批準文號、商標、品名、成分、規格、批號、作用與用途、用法與用量、注意事項、禁忌、貯藏方法、生產單位等。5 產品貯存方法：密閉，在涼暗干燥處保存。6 有效期：從生產之日算起，向后順延兩年。(十一)原輔料消耗定額、技術經濟指標、物料平衡以及各項指標的計算方法。1 原輔材料消耗定額品名損耗率楊樹花提取液0.5輔料0.3免洗瓶1包裝箱0標簽0.1%2 技術經濟指標2.1 成品率：是指投入主藥對成品入庫數量與應生產的數量之比，應為98-100% 。成品率%=包裝成品數量×100%理論產量2.2 單耗：是指主料每百瓶消耗量單耗 =總投料量

20、實際產量（百瓶）2.3 收率 收率% =實際值×100%理論值理論值：為按照所用的原料（包裝材料）量，在生產中無任何損失或差錯的情況下，得出的最大數量。實際值：為生產中實際產出量、包括本工序正品產出量，廢品量，生產中取樣（留樣）量，丟棄的物料（管道中收集的殘余物）。在生產過程中，如有跑料，散裝后跌落在地上的物料，應及時通知質監員，詳細記錄損失數量及事故過程，其損失數加在實際值之內進行計算。上工序移交下來的有效物料并經復核的數量，為下工序計算收率的理論值。收率合格評判標準，灌裝工序物料平衡計算的收率不低于97%；其他工序物料平衡計算的收率不低于98%；標簽、說明書的物料平衡收率應為10

21、0%為合格。凡物料平衡收率在范圍之內就可轉交下道工序。凡物料平衡收率超出合格范圍時，要查明原因，并由計算人填寫偏差處理記錄，按生產過程偏差處理規定進行處理。物料平衡計算公式：工序物料平衡技術經濟指標物料平衡指標計算方法控制范圍收率計算方法控制范圍灌封灌裝物料平衡值灌裝總量損耗量剩余藥液×100接液總量98-100%半成品率×100%97-100%包裝標簽物料平衡值×100%100%成品收率×100%98-100%(十二)技術安全及勞動保護1 按工藝規程和崗位操作法進行操作，不得擅自變動操作內容，如需更改時，應按審批程序，批準后變動。2 同一時間、同一場所不得生產兩種以上規格的產品。3 對重點工藝控制點要嚴格把關，不合格的半成品不得流入下道工序。4 進入生產崗位，必須按規定穿戴好工作衣、帽、鞋、手套、口罩，接觸酸堿、高溫蒸汽、液體的崗位，必須穿戴必要的防護用品，防止高溫燙傷。5 操作中如發生炸瓶、漏液、機械故障等，必須首先停車，再檢排故障，排除故障后重新開車，嚴禁邊開車邊排故障。6 壓力容器如滅菌柜等，必須在規定的壓力、溫度下操作控制，更不得擅自脫崗。7 所用的電機、皮帶輪、傳送帶必須安裝防護罩。8 注意防火安全，紙箱、標簽、易燃品周圍嚴禁煙火，并要明顯警示，車間內需配置消防器材，未經許可不得亂動