1、第四十一章第四十一章 補體系統補體系統免疫教研室免疫教研室 趙俊杰趙俊杰目的要求 掌握：補體的概念、生物學功能掌握：補體的概念、生物學功能 熟悉：補體的組成及理化性質；熟悉：補體的組成及理化性質； 三條補體激活途徑的激活過程三條補體激活途徑的激活過程 了解：補體系統的命名了解：補體系統的命名一、概述一、概述二、補體系統的激活與調節二、補體系統的激活與調節三、補體生物學作用三、補體生物學作用四、補體與臨床疾病四、補體與臨床疾病第一節第一節 概述概述Jules Bodet (1870-1961) Discoverer of Complement 19世紀末，在發現抗體后不世紀末，在發現抗體后不久，

2、久，Bordet 通過實驗發現，通過實驗發現，新鮮血清中存在一種不耐熱新鮮血清中存在一種不耐熱的成分，可輔助特異性抗體的成分，可輔助特異性抗體介導的溶菌作用。介導的溶菌作用。 + 新鮮免疫血清新鮮免疫血清細菌細菌溶解溶解霍亂弧菌霍亂弧菌 +新鮮免疫血清在新鮮免疫血清在56加熱加熱30分鐘分鐘 細菌細菌凝集凝集再加新鮮免疫血清細菌再加新鮮免疫血清細菌 又溶解又溶解. 由此試驗得出新鮮免疫血清有兩種成分：由此試驗得出新鮮免疫血清有兩種成分： 1）對熱穩定、能使細菌）對熱穩定、能使細菌凝集凝集的成分，即的成分，即Ab。 2）對熱不穩定、可對熱不穩定、可“補充補充”Ab溶解細菌的成溶解細菌的成分分 ，

3、將其命名為，將其命名為補體補體。 補體（補體（complement，C） 存在于人和脊椎動物血清、組織液中及存在于人和脊椎動物血清、組織液中及細胞膜上的一組球蛋白，經活化后具有酶細胞膜上的一組球蛋白，經活化后具有酶活性，是抗體發揮溶細胞作用的補充條件，活性，是抗體發揮溶細胞作用的補充條件，故稱為故稱為補體補體。一、補體系統的組成一、補體系統的組成補體固有成分：補體固有成分：存在于體液中，參與補體級存在于體液中，參與補體級聯反應的補體成分，如聯反應的補體成分，如C1,C2,C3C9、B因因子、子、D因子及因子及MBL等等補體調節蛋白：補體調節蛋白：包括備解素、包括備解素、I因子、因子、C1抑抑制

4、物等制物等補體受體：補體受體：包括包括CR1CR5、C3aR等等共包含共包含 30 余種余種二、命名原則二、命名原則C：靜止狀態（如：靜止狀態（如 C1 C9）C：激活狀態（如：激活狀態（如 C4b2a）iC：滅活狀態（如：滅活狀態（如 iC3b）a：代表某成分裂解后產生的小片段（如：代表某成分裂解后產生的小片段（如C3a）b：代表某成分裂解后產生的大片段（如：代表某成分裂解后產生的大片段（如C3b）R: 補體的受體補體的受體 (CR1 or C5aR)三、補體的生物合成及理化性質三、補體的生物合成及理化性質 1. 主要產生細胞為肝細胞和巨噬細胞；主要產生細胞為肝細胞和巨噬細胞； 2. 均為球

5、蛋白；均為球蛋白； 3. 血清中各成分含量不等，血清中各成分含量不等，C3含量最多含量最多； 4. 正常生理情況下，以非活性形式存在；正常生理情況下，以非活性形式存在； 5. 對熱敏感：對熱敏感：56， 30min 可滅活可滅活；第二節第二節 補體系統的激活與調節補體系統的激活與調節 一、補體的激活途徑一、補體的激活途徑 補體系統各成分通常以補體系統各成分通常以非活性非活性狀態存狀態存在于血漿中，在活化物質作用下，補體發在于血漿中，在活化物質作用下，補體發生復雜的生復雜的級聯反應級聯反應 (Cascade)，表現出生表現出生物學活性，此為補體的激活。物學活性，此為補體的激活。三條激活途徑三條激

6、活途徑經典途徑經典途徑（classical pathway）旁路途徑旁路途徑（alternative pathway） MBL/MBL/凝集素凝集素途徑途徑（lectin pathway） 共同末端效應（膜攻擊階段）共同末端效應（膜攻擊階段）（一）經典激活途徑：（一）經典激活途徑： 激活劑激活劑：Ag-Ab復合物復合物( IgG1-3、IgM ) 參與成分參與成分：C1C9 激活過程激活過程（三個階段）：（三個階段）： 識別階段識別階段 活化階段活化階段 膜攻擊膜攻擊階段階段 VHCH1CH2CH3VLCLCOONH3+Complement Binding Site補體結合部位補體結合部位 （

7、Fc）Antigen Binding Site抗原結合區（抗原結合區（Fab）C1分子的結構和功能分子的結構和功能 C1q為為18條肽鏈組成的膠原蛋白樣分子，條肽鏈組成的膠原蛋白樣分子，3條肽條肽鏈一組形成鏈一組形成6個亞單位。個亞單位。 C1r，C1s均為單鏈血清蛋白酶。均為單鏈血清蛋白酶。 在鈣鎂離子參與下，一分子在鈣鎂離子參與下，一分子C1q與與2分子分子C1r和和2分子分子C1s形成復合物。形成復合物。 C1是經典途徑活化的始動分子。是經典途徑活化的始動分子。C1q分子的分子的C端球形結構是與端球形結構是與Ig上的補體結合位點相結合的部位，上的補體結合位點相結合的部位，它的啟動可使它的

8、啟動可使C1r構型改變，成為具有活性的構型改變，成為具有活性的C1r并誘導并誘導C1s的的活化，成為具有酯酶活性的活化，成為具有酯酶活性的C1s,在在 Mg+存在下可啟動補體活存在下可啟動補體活化的經典途徑。化的經典途徑。激活條件：激活條件： 1.只有只有Ab與與Ag結合暴露結合暴露Fc補體結合位點后才可活化補體結合位點后才可活化 2. C1q僅與僅與IgM的的CH3區或區或IgG的的CH2區結合才能活化區結合才能活化 3.C1必須與兩個以上的必須與兩個以上的Ig Fc結合才可活化結合才可活化 激活補體能力最強的激活補體能力最強的IgIg是：是：IgM IgM 1 1) ) 識別階段識別階段：

9、C1(C1q)C1(C1q)與與ICIC中中IgIg分子的補體結分子的補體結 合位點結合，至合位點結合，至C1C1（酯酶）形成酯酶）形成 C1qrs C1qrs ICIC-C1q -C1q - C1r -C1r - C1sC1s2) 2) 活化階段活化階段：C1sC1s作用于后續成分作用于后續成分, ,至形成至形成 C3 C3轉化酶轉化酶和和C5C5轉化酶轉化酶C4-C4a + C4bC4-C4a + C4bC2-C2a + C2bC2-C2a + C2bC1sC1s -( (轉化酶轉化酶) ) C3 - C3b + C3aC3 - C3b + C3a( (轉化酶轉化酶) )C1qSRSR細菌

10、細菌C4C4aC4bC2C4bC2aC4bC2bC2C4b細菌細菌C1qRRSSC4aC2bC3轉化酶轉化酶C3b細菌細菌C3C3aC3aC5轉化酶轉化酶C2aC4b 3 3）膜攻擊階段）膜攻擊階段 * * C5C5轉化酶轉化酶 裂解裂解C5C5 系列的連接反應系列的連接反應 形成形成C5bC5bC9C9膜攻擊復合物膜攻擊復合物 (membrane attack complex,MAC） 損傷靶細胞膜損傷靶細胞膜細胞崩解細胞崩解 C5C5C5a + C5bC5a + C5bC4b2a3bC4b2a3bC6C6、C7C7、C8C8、C9C9C5b6789(MAC)C5b6789(MAC)末端通路

11、末端通路C5 C5 活化活化C3b C2aC4bC5bC5a C5b C6C7末端通路末端通路MACMAC形成形成C5b C6C7C8 C9C9C9C9C9C9C9C9C9末端通路末端通路MACMAC插入胞膜插入胞膜MACMAC的的結構結構（二）旁路激活途徑（二）旁路激活途徑/替代途徑替代途徑 ： 該途徑越過了該途徑越過了C1C1、C4C4、C2C2，直接激活直接激活C3C3。 激活劑激活劑：細菌的多糖成分等顆粒表面，：細菌的多糖成分等顆粒表面， 為補體激活提供接觸面（保護面）為補體激活提供接觸面（保護面） 參與成分參與成分：B、D、P因子、因子、C3等等 C3 C3 自發性活化自發性活化C3

12、H2OBDC3C3ab起始起始C3 C3 轉化酶的產生轉化酶的產生This C3b molecule has a very short half lifebC3bC3b C3b 沉積在細菌表面沉積在細菌表面C3C3abC5bC5aBDbPC5轉化酶形成轉化酶形成如果不被降解如果不被降解旁路途徑激活特點旁路途徑激活特點 體內體內C3自發水解成自發水解成C3b，使替代途徑處，使替代途徑處于準激活狀態于準激活狀態 替代途徑能識別自己與非己替代途徑能識別自己與非己 替代途徑是補體系統重要放大機制替代途徑是補體系統重要放大機制（三）（三）MBL激活途徑：激活途徑：激活物激活物：MBLMBL（甘露聚糖結合

13、的凝集素）（甘露聚糖結合的凝集素）MBLMBL產生產生：感染巨噬細胞、中性粒細胞活化產：感染巨噬細胞、中性粒細胞活化產生生TNFTNF、IL-1IL-1、IL-6IL-6等因子等因子 ，誘發急性期反，誘發急性期反應，肝細胞激活合成分泌期急性蛋白（包括應，肝細胞激活合成分泌期急性蛋白（包括MBLMBL、C C反應蛋白等）反應蛋白等）MBLMBL特點特點：CaCa離子依賴蛋白，可與甘露糖殘基離子依賴蛋白，可與甘露糖殘基結合，結構與結合，結構與 C1qC1q類似，具有活化類似，具有活化C1q C1q 同樣同樣的生物學功能。的生物學功能。 病原微生物感染病原微生物感染 M M 和中性粒細胞產生和中性粒

14、細胞產生IL-1、IL-6、TNF 急性期反應急性期反應 肝臟產生肝臟產生MBLMBL等急性期蛋白等急性期蛋白 MBL與細菌甘露糖殘基和絲氨酸蛋白酶結合與細菌甘露糖殘基和絲氨酸蛋白酶結合 MASP（MBL相關的相關的絲氨酸蛋白酶絲氨酸蛋白酶) 水解水解C4C4和和C2C2 形成形成C3C3轉化酶轉化酶。激活過程：激活過程： （四）共同的末端通路（四）共同的末端通路（膜攻擊階段膜攻擊階段） - 膜攻擊復合物（膜攻擊復合物（MAC)形成形成 C5轉化酶轉化酶 C5 C5a C5b C6 ,C7 C5b67 C8 C5b678 C9 C5b6789nC5b+C6+C7+C8+C9 = MAC三種途徑

15、的比較三種途徑的比較 經典途徑經典途徑 MBL途徑途徑 旁路途徑旁路途徑參與的參與的 C1C9 C2C9 C3,C5C9,B因子因子,補體成分補體成分 D因子因子, P因子因子 C3轉化酶轉化酶 C4b2a C3bBb生物學作用生物學作用 Ab,參與特異性參與特異性體液免疫的應答體液免疫的應答階段階段 ，在感染在感染后期發揮作用后期發揮作用參與非特異性參與非特異性免疫感染早期免疫感染早期發揮作用發揮作用參與非特異性參與非特異性免疫，在感染免疫，在感染早期發揮作用早期發揮作用激活物質激活物質 Ag-Ab復合物復合物 病原微生物表病原微生物表 細菌、真菌、細菌、真菌、 面的糖結構面的糖結構 病毒感

16、染細胞病毒感染細胞C5轉化酶轉化酶 C4b2a3b C3bBb3b起始分子起始分子 C1q C2、C4 C3二、補體活化的調控二、補體活化的調控( (一一) ) 補體的自身調控補體的自身調控 補體激活過程中產生的某些中間產物極不穩定，成為級聯反應的重要自限因素。 ( (二二) ) 補體調節因子的作用補體調節因子的作用 經典途徑和凝集素途徑（I、CR1、MCP、DAF、 C1INH、C4bp） 旁路途徑（I、H、CR1、MCP、DAF、P） 末端通路（HRF、CD59、S蛋白、 SP40/40）功能功能 溶細胞作用溶細胞作用 調理作用（調理作用（opsonization） C3b參與清除免疫復合

17、物（參與清除免疫復合物（IC） 引起炎癥反應引起炎癥反應 參與適應性免疫參與適應性免疫( (一一) )補體介導溶細胞作用補體介導溶細胞作用 補體激活補體激活 形成形成MACMAC * * 溶解病毒、溶菌溶解病毒、溶菌 抗微生物抗微生物 * * 溶解自身細胞溶解自身細胞 組織損傷與疾病組織損傷與疾病（二）調理作用（二）調理作用 C3bC3b、C4bC4b可促進吞噬細胞的吞噬作用可促進吞噬細胞的吞噬作用 靶細胞靶細胞 氨基端氨基端-C3b-羧基端羧基端 吞噬細胞吞噬細胞 （C3b受體）受體）（三）免疫粘附作用（三）免疫粘附作用 抗原抗體復合物抗原抗體復合物 C3b/C4b 紅細胞、血小板等，紅細胞

18、、血小板等，形成較大的聚合物，易被吞噬細胞吞噬形成較大的聚合物，易被吞噬細胞吞噬 調理作用調理作用 實際意義：抗感染。實際意義：抗感染。清除免疫復合物清除免疫復合物 （1 1）過敏毒素作用）過敏毒素作用：C3aC3a、C4aC4a、C5aC5a與與肥大細胞、嗜堿性粒細胞表面受體結合肥大細胞、嗜堿性粒細胞表面受體結合脫顆粒并釋放組胺脫顆粒并釋放組胺血管通透性增加、平血管通透性增加、平滑肌收縮。滑肌收縮。 （2 2）趨化作用）趨化作用：C3aC3a、C5aC5a促進中性粒促進中性粒細胞趨化細胞趨化。C5a的炎癥介質作用的炎癥介質作用 1. 激活中性激活中性粒細胞粒細胞2. 促使中性粒促使中性粒細胞粘附細胞粘附3. 促進中性粒細胞促進中性粒細胞遷移和趨化作用遷移和趨化作用4. 激活單核細胞激活單核細胞5. 激活肥大細激活肥大細胞胞,使之脫顆粒使之脫顆粒(過敏毒素作用過敏毒素作用)6.血管平滑肌收縮血管平滑肌收縮, 血管滲透性增高血管滲透性增高（五）參與適應性免疫（五）參與適應性免疫 參與免疫應答的誘導：參與免疫應答的誘導：C3b參與捕捉、固定抗參與捕捉、固定抗原，是抗原易被原，是抗原易被APC處理處理與提呈。與提呈。 參與免疫細胞的增殖、分化：補體多種成分參與免疫細胞的增殖、分化：補體多種成分與與多種免疫細胞相互作用，調節細胞的