1、 2、“第四十六條： 1）、生產特殊性質的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨立的廠房”，對獨立的廠房如何理解？ 第四十六條：意見： （1）“獨立廠房”至少應有以下幾點： a.生產車間本身要獨立建筑（與其它建筑有間距）。 b.檢驗、飯堂、倉庫建筑也最好分開(fn ki)，如無法分開(fn ki)，檢驗、倉庫應有專區，并有防止污染的措施。進入飯堂的人員應更衣、洗手洗臉等。 c.倉庫的取樣要有專門的場所、專用的工具。第1頁/共55頁第一頁，共55頁。 2、第四十六條： 2）、細胞毒性和非細胞毒性（如免疫增強劑）的抗腫瘤原料藥及制

2、劑，能否共用設施設備？(如空氣凈化系統) 思考： （2）因為細胞毒性抗腫瘤藥物具有致畸、致癌作用，非細胞毒性抗腫瘤藥可能會用到非腫瘤病人身上，故不建議共用。 對已建成的車間(chjin)存在細胞毒性和非細胞毒性抗腫瘤藥物制劑共線生產的，應嚴格執行階段性生產方式，絕不能同時生產。 新車間(chjin)建議分開。第2頁/共55頁第二頁，共55頁。 2、“第四十六條： 3）、性激素類和非性激素類避孕藥、避孕藥與人流藥能否共用設施設備，如空氣凈化系統？ 思考： （3）避孕藥與人流藥作用機理相反(xingfn)的激素，生產、包裝一定要分開。第3頁/共55頁第三頁，共55頁。 2、“第四十六條： 4）、

3、細胞毒類、激素類、高活性化學藥品類的產品，是否需要專用外包裝區，能否(nn fu)只設隔斷？ 思考： （4）除性激素類、除-內酰胺結構類藥品，不可共用外包裝區，生產某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品藥品制劑則可通過階段性生產方式共用同一生產設施和設備，包括外包裝區。采取隔離措施，同時包裝業不可取。第4頁/共55頁第四頁，共55頁。 3、“第43條廠房、設施的設計和安裝應當能夠有效防止昆蟲或其它動物進入。應當采取必要的措施(cush)，避免所使用的滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等對設備、物料、產品造成污染。” 此條款的疑問為： 1）當采取的物理措施(cush)不足以有效防止昆蟲或其它動物進入時，是否

4、可以適當使用滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等措施(cush)來達到有效防止昆蟲或其它動物進入？ 思考：不可 2）熒光滅蚊燈應如何安裝才能起到殺蚊和防蚊進入潔凈區？ 思考：在潔凈區的參觀走廊。第5頁/共55頁第五頁，共55頁。 4、“第49條潔凈區的內表面（墻壁、地面、天棚）應當平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，避免積塵，便于有效(yuxio)清潔，必要時應當進行消毒。”此條款的疑問為： 1）D級潔凈區的地面能否采用水磨石地板，還是一定要采用環氧樹脂？ 思考：不宜采用水磨石地面。 2）D級潔凈區是否允許有防護欄，如果有是否一定要對防護欄與地面接觸的部位進行密封處理？ 思考： D級潔凈區通常允許有

5、防護欄，與地面接觸的部位進行密封處理。 3）D級潔凈區墻與地面接觸的部位是否可以不用圓弧條？ 思考： D級區墻與地面接觸的部位應成圓弧型。 4）是否允許在D級潔凈區內設置電閘或照明燈開關？ 思考：在D級潔凈區內設置電閘或照明燈開關應有防止污染的措施，防爆車間應有防爆照明燈開關。第6頁/共55頁第六頁，共55頁。 5、“第50條各種管道、照明設施、風口和其他公用設施的設計和安裝應當避免出現不易清潔的部位，應當盡可能在生產區外部對其進行維護。” 此條款的疑問為： 對D級潔凈區，是否要求燈罩與潔凈區內表面密封，燈管的更換應設計從潔凈區外表面更換？ 思考(sko)：基本原則是確保潔凈區與非潔凈區之間不

6、應 有縫隙。內外均可，最好在技術夾層進行。第7頁/共55頁第七頁，共55頁。 6、“第53條產塵操作間（如干燥物料或產品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應當保持相對負壓或采取專門的措施，防止粉塵擴散、避免交叉污染并便于(biny)清潔。” 此條款的疑問為： 1）中間產品的取樣是否要求將物料移到有捕塵設施的房間內進行，如顆粒存放間、涼片間、片芯存放間是否要求增加捕塵設施？ 思考：沒必要。 2）D級潔凈區捕塵罩能否采用頂面抽風或側面抽風，還是采用其它的方式？ 思考： D級潔凈區捕塵罩采用采用頂面抽風或側面抽風均可，根據具體工藝確定，最好設備自帶除塵或設備本身能防止粉塵的產生，防塵為主，撲塵作補充

7、。第8頁/共55頁第八頁，共55頁。 7、是否一定要有“單獨的取樣室”來完成取樣工作？取樣車行不行？ 思考： （1）無菌藥品取樣應建設單獨的取樣室，取樣車不行。特殊情況下，若在車間取樣，應規定有效措施，防止與物料、產品(chnpn)發生混淆或交叉污染。 （3）非無菌藥品取樣最好是建設單獨的取樣室；如采用取樣車取樣，取樣車存放和使用的周圍的環境應有所控制，有專門的房間；特殊情況下，若在車間取樣，應規定有效措施，防止與物料、產品(chnpn)發生混淆或交叉污染。第9頁/共55頁第九頁，共55頁。 8、潔凈區環境監測中“沉降菌”和“浮游菌”項目，2010年版GMP只有動態標準，無靜態標準，日常監測若

8、需監測靜態的，不知是否可以按國標執行（國標先于本規范發布）？ 思考： 日常監測通常不需監測靜態，在驗證(ynzhng)時，應監測靜態。可以參考國標執行，也可以參照C級的靜態執行。第10頁/共55頁第十頁，共55頁。 9、粉針分裝工序安裝在線塵埃粒子數監控儀，但指標經常超標，應怎樣處理為好？ 思考：第十條 應當按以下(yxi)要求對潔凈區的懸浮粒子進行動態監測： （二）在關鍵操作的全過程中，包括設備組裝操作，應當對A級潔凈區進行懸浮粒子監測。灌裝或分裝時，由于產品本身產生粒子或液滴，允許灌裝點5.0m的懸浮粒子出現不符合標準的情況。 企業應通過驗證確定超標的范圍，出現異常情況再做偏差處理。第11

9、頁/共55頁第十一頁，共55頁。 10、水批量的概念，如何理解？如何實施？ 思考：通常情況下，工藝用水不應分批號。 11、 潔凈壓縮空氣、N2的管道是否要定期清洗和滅菌？終端過濾器是否每天要折洗和滅菌？并進行完整性測試？ 思考： 要定期滅菌，可以用殺孢子劑，有的企業六個月一次。 建議加兩級過濾，降低單一過濾器破損后的風險(fngxin)。 過濾器后至使用點這一段的清潔應和生產清潔一樣，并進行完整性測試。第12頁/共55頁第十二頁，共55頁。 12、生產同品種、同規格轉換不同批號時，其清潔工作的范圍是如何考慮的？ 思考：連續生產同品種、同規格轉換不同批號時可分為大清場和小清場。大清場為全面徹底清

10、場，如八批或三天(sn tin)至五天。小清場是換批時，必須對環境、設備、物料及產品、文件、容器具等進行清潔和清理，設備不必拆開清潔。小清場的頻次必須經過驗證特別是已知和未知和雜質的變化情況，必須有驗證數據證明。 間歇生產必須每批徹底清場。 13、 軋蓋是否必須采用獨立的空調系統？ 思考：視具體情況而定，最好獨立的空調系統。 14、軋蓋人流可否利用原有進入D級系統增加二次更衣進入C級軋蓋間？ 思考：視具體情況而定。第13頁/共55頁第十三頁，共55頁。 15、進入潔凈室所配套的更衣室的潔凈級別問題，如B級的更衣設施有：換鞋脫外衣洗手(x shu)穿無菌內衣穿無菌外衣氣鎖B級走廊A/B級操作間，

11、每個房間的潔凈級別如何定？壓差如何設定？條款中“應當按照氣鎖方式設計更衣室”，是在更衣的最后一間做氣鎖還是在更衣不同階段都設計氣鎖？ 思考： （1）“穿無菌內衣”至少C級。 （2）“穿無菌外衣” 達到B級。 （3）氣鎖間為B級，手消可設在氣鎖間。 （另一種意見：也可以不設此室，也可將無菌外衣與氣鎖設在一起。）第14頁/共55頁第十四頁，共55頁。 16、無菌生產潔凈級別相關問題 （1）凍干工藝中，人員在A級下短時間操作（半壓塞西林瓶轉運到層流小車，再到凍干機）是否允許？ （2）軋蓋“A級送風環境”靜態時必須符合A級要求，動態是否不需要任何監測？ （3）鋁蓋清洗、干燥、滅菌操作環境的潔凈度是什么

12、級別？ 思考： （1）凍干工藝中，人員干預可以接受，關鍵(gunjin)是要看怎么干預，一定要采用防止污染的措施，通過隔離系統的手套操作。帶手套直接操作，必須有檢測數據證明，實際上是不可能的。 （2）動態要監測，不需要連續監測。 （3）首先看是B+A還是C+A軋蓋。鋁蓋清洗設D級，干燥設D級，滅菌后的操作環境在C級或B級，與軋蓋環境級別相一致。第15頁/共55頁第十五頁，共55頁。 17、非最終滅菌產品的軋蓋中， （1）未完成軋蓋視為“未密封”狀態，一般要求是B+A，但可以根據產品密封性、鋁蓋特性、軋蓋設備設計，可以設在C+A或D+A，具體要做到哪些(nxi)才可以？ （2）軋蓋是否需要配置單

13、獨的人物流系統或者空調系統？如果只配套單獨人物流系統，軋蓋間空調回風作高效過濾處理，是否可達到要求？ 思考： （1）一般設在C+A比較易接受，要帶自動剔除裝置，一般建議選擇“前剔除”的方式，“后剔除”也可以。還應有除鋁屑措施，防止對前工序的污染。 （2）軋蓋需要獨立的房間及相應的人物流系統，通常空氣凈化系統也應獨立。第16頁/共55頁第十六頁，共55頁。 18、直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌的操作區域為D級潔凈( jijng)級別，如果把此區域提升為C級潔凈( jijng)級別，能更好地控制風險，還是說提升級別后，造成部分功能間難達到相應的級別控制？如配液區（比如有活

14、性炭）與器具清洗區同時設計在C級區,如何防止交叉污染？ 思考： （1）提升級別可以。 （2）濃配與稀配分開，最好不在一個潔凈( jijng)區域。提升級別不一定能能更好地控制風險。第17頁/共55頁第十七頁，共55頁。 19、新版GMP對微生物檢驗、無菌檢驗操作室要求，是在B級環境還是在C級環境？其環境監測(hun jn jin c)是否沉降菌與浮游菌都需要檢測？其對外傳遞窗是否要設置送風自凈系統？傳遞窗是否要設置壓差裝置？ 思考： （1）、微生物檢驗、無菌檢驗操作室按藥典萬級環境、局部百級即可。無菌檢驗操作室按B+A也可。 （2）微生物檢驗、無菌檢驗操作室人，物，空調全部分開。 （3）對應環

15、境的驗證工作全做，可做浮游不做沉降。 （4）D級區進入B級區的傳遞窗設自凈系統，一般區進入D級不用設自凈系統，一般區進入C級最好設自凈系統。 （5）、傳遞窗所在房間有壓差表即可。第18頁/共55頁第十八頁，共55頁。 20、若B級區域設置在C級區內，B級區工作人員經過C級區后可否經過換鞋、直接穿無菌外衣后進入B級潔凈區？ 思考(sko)： 不建議采用這種方式，進B級，應穿無菌內衣，這種方式難以達到。第19頁/共55頁第十九頁，共55頁。 21、如何對不需要驗證(ynzhng)的檢驗方法作確認？思考： 答：檢驗方法作確認可以理解為簡要的檢驗方法驗證(ynzhng)，已含量為例，一般應確認準確度、

16、系統重復性、分析重復性、專屬性。第20頁/共55頁第二十頁，共55頁。 22、同一生產操作間有兩條塑瓶包裝線，同時生產同一品種規格的產品時是否不用隔離措施？ 若兩條生產線中間(zhngjin)有隔離措施，是否可生產不同品種規格產品？第21頁/共55頁第二十一頁，共55頁。 23、潔凈室是否必須要有專門的潔具清洗間和潔具儲存間？如采用集中配送方式(fngsh)。如建立潔具集中清洗和滅菌中心。 思考： 不建議采用。第22頁/共55頁第二十二頁，共55頁。 24、附錄5中藥制劑第11條：“中藥提取、濃縮、收膏工序采用敞口方式進行生產的，其操作環境應當(yngdng)與其制劑配制操作區的潔凈級別相適應

17、，”若濃縮為多級方式，前濃縮為敞口方式的，是否也必須按此要求設置？ 思考： 提取不允許敞口操作，當然包括前濃縮。第23頁/共55頁第二十三頁，共55頁。 25、附錄5中藥制劑第15條：非創傷面外用中藥制劑及其它特殊的中藥制劑可在非潔凈廠房內生產，但必須進行有效(yuxio)的控制與管理。 a、對“其它物殊的中藥制劑”不理解，煎煮茶是否屬于“其他物殊的中藥制劑”的范疇？ b、煎煮茶的制茶、內包工序是否可在非潔凈廠房內生產。 思考： a.其它物殊的中藥制劑 b.煎煮茶的制茶，內包工序可以在非潔凈區生產。第24頁/共55頁第二十四頁，共55頁。 26、第四十八條：口服固體制劑等非無菌制劑的暴露工序區

18、域，應當參照“無菌藥品”附錄中D級潔凈區的要求設置，企業可根據產品的標準和特性對該區域采取適當的微生物監控措施。問題：是否意味著企業可自行制定D級潔凈區微生物監控措施及控制標準？ 思考(sko)： 微粒靜態達到D級標準， 做驗證時微生物應動靜全部做。 日常監控應做動態微生物。企業可根據產品的標準和特性對該區域采取適當的微生物指標和頻次。第25頁/共55頁第二十五頁，共55頁。 27、如何理解“浸膏的配料、粉碎、過篩、混合(hnh)等敞口操作工序，其操作環境應當與其制劑配制操作區的潔凈度級別相適應”？ 思考： 應當與制劑生產的潔凈要求一致，微生物指標由企業定。第26頁/共55頁第二十六頁，共55

19、頁。 28、是否中藥飲片經粉碎、過篩、混和后直接入藥的，則粉碎、過篩、混合等敞口工序，只要求(yoqi)廠房密閉、有良好的通風、除塵等設施，沒有潔凈級別的要求(yoqi)？人員、物料進出及生產操作參照潔凈區管理？ 思考： 粉碎等區域至少應當配有中效以上的空調過濾系統，送潔凈風，并對生產環境的溫、濕度進行控制。日前大多企業采用輻照滅菌，屬于行業性問題。第27頁/共55頁第二十七頁，共55頁。 29、“GMP規范”中B級區靜態和動態的懸浮粒子標準相差100倍，靜態與動態哪個標準更難達到？設計確認(qurn)時，是以哪一個標準計算換氣次數？ 思考： 一般是動態難達到，設計可以按照靜態標準，但也必須考

20、慮動態的要求， 哪一個更難達到與工藝，人員，設備等因素相關，并無簡單的對應關系。第28頁/共55頁第二十八頁，共55頁。 30、無菌藥品生產過程(guchng)中“因故停機”再次開啟空調系統時，不同停機時間對生產的影響不同，生產現場如何處理？停機過程(guchng)能否在模擬分裝中通過“人為停機”進行驗證模擬，從而確定可以接受的停機時間？ 思考： （1）備用電機；采用雙回路，減少發電機響應時間。 （2）可以通過模擬驗證。敞口產品一定報廢。第29頁/共55頁第二十九頁，共55頁。 32、理論上講，空氣中的細菌可以(ky)通過過濾塵埃去除，沒必要另外進行空氣消毒。但目前國內藥廠很多采用氣體熏蒸方式

21、。目前為止，潔凈區空間消毒方式仍然公認是甲醛效果最好，但其職業危害也眾所周知。表面擦拭、噴霧等實際使用效果如何，或者有無其它的合理、有效的替代方法？ 思考： 業界仍公認甲醛效果好，但產品外銷審計可能被否。可以(ky)采用霧化過氧化氫發生器來進行。第30頁/共55頁第三十頁，共55頁。 32、空調系統加濕，是否必須純蒸汽，工業蒸汽是否可行？ 思考： 工業蒸汽加過濾后可以(ky)，或采用電極板式加熱器。第31頁/共55頁第三十一頁，共55頁。 33、A級區是否一定要求風速(fn s)達到0.36-.54m/s?若是，是離出風口300mm還是操作面？（一般操作面下沒有出風口，層流會改變風向，難以達到

22、0.36-.54m/s）。A/B區工具滅菌后出口處如何達到局部A級（滅菌柜門較大，人工開門取物時達不到A級）？ 思考： （1）層流過濾面下方30cm處測。 （2）工作面上30cm處測，但不一定要0.36-0.54m/s。第32頁/共55頁第三十二頁，共55頁。 34、空調能否停機問題？ （1）獨立無菌原料取樣間較長時間不用時 （2）微生物檢測室較長時間不用時 （3）口服固體制劑車間夜班不生產時 思考： （1）無菌藥品相關的空調是要連續運轉的，關閉后重新開啟(kiq)須要加強監測。必要時重新驗證。 （2）口服產品夜班可以停機，中間站不能停機，但生產前必須有足夠的自凈時間且得到驗證支持。第33頁/

23、共55頁第三十三頁，共55頁。 35、口服頭孢車間排風凈化處理有何具體( jt)要求？空調排風口做“去污染處理”，是否指用用過濾器截留，具體( jt)什么標準？還有無其它辦法？過濾器如何選擇？ 思考： 至少中效，其它有吸收塔，也有中效+高效方式。國外要求有吸收塔。第34頁/共55頁第三十四頁，共55頁。 36、空調設計中的二次回風設計，有何利弊(lb)？ 思考： 二次回風可以節能，對于高濕的房間不建議二次回風。第35頁/共55頁第三十五頁，共55頁。 36、粉針劑分裝生產線“一拖n”的做法中，是采用“傳送帶穿越”模式還是“人員穿越”模式，哪一種實際(shj)風險較小？ 思考： 都不好，屬于具有

24、中國特色的設計，均有風險，要慎重。第36頁/共55頁第三十六頁，共55頁。 37、A級區倒瓶后進行人工手動理瓶是否可被接受，目前在國外明確要有自動整列(zhn li)裝置。 思考： 1）、倒瓶盡量采用自動剔除方式解決。 2）、可通過手套進行人工手動理瓶。第37頁/共55頁第三十七頁，共55頁。 38、隧道烘箱、熱風循環烘箱的高效過濾器受熱時會脫落纖維，采用常溫檢漏結果能否代表高溫也正常？ 思考： 高溫無法(wf)檢漏，常溫檢漏結果不能代表。可以通過使用前與使用后檢，判斷過濾器使用情況。第38頁/共55頁第三十八頁，共55頁。 39、潔凈壓縮空氣、氮氣的管道是否要定期清洗和滅菌？終端過濾器是否每

25、天要拆洗和滅菌？并進行完整性測試？ 意見(y jin)： 要定期滅菌，可以用殺孢子劑（如六個月）。建議加兩級過濾，降低單一過濾器破損后的風險。 過濾器后的管道的清潔與生產周期一致。 完整性測試兩個月或有堵的現象時。第39頁/共55頁第三十九頁，共55頁。 40、潔凈室內的排水管能否使用(shyng)非不銹鋼管（使用(shyng)鍍鋅管）？ 思考： 可以，但沒必要，省不了錢。第40頁/共55頁第四十頁，共55頁。 41、某滴眼劑屬無菌制劑（非最終滅菌產品，灌裝前除菌過濾），目前的生產環境是生產車間整體達到C級要求，按2010版GMP規定，顯然是不符合要求的，如何(rh)進行廠房改造，企業設想如下

26、，請教是否正確可行： （1）生產車間洗瓶間、灌封間整體按B級要求進行改造，并能在線監測懸浮粒子。 （2）灌封間灌裝區域（包括灌裝、壓滴嘴、軋外蓋）按A級要求進行改造，并能在線監測懸浮粒子。 （3）生產車間的其他功能間如：更衣間、稱量間、配液間、工衣清洗間及滅菌間均按C級要求設置。 （4）C級房間到B級房間按需要設置更衣間，更衣間設為B級。 思考： （1）洗瓶間設B級較難做。 （2）其它設想可行。第41頁/共55頁第四十一頁，共55頁。 43、無菌原料藥非密閉生產中，無菌對接是廠房設計和設備選型的難點，如滅菌好的鋁聽與混料器（或三合一）對接，鋁聽加膠圈與內蓋，內蓋與膠圈連接靠什么實現（目前小規模

27、選擇了層流車），人去操作就有人對物的污染可能，靠機械手或其他手段(shudun)，有無現成經驗供參考？ 思考： 可以用 閥對接，但建議企業結合實際情況摸索出符合法規又切實可行的方法。第42頁/共55頁第四十二頁，共55頁。 44、如何理解GMP138條“確認(qurn)或驗證的范圍和程度應當經過風險評估來確定”第43頁/共55頁第四十三頁，共55頁。 45、產品驗證前，通過回顧很容易找到存在的風險和風險源，采取措施后即能消除風險，在這種情況下，產品驗證前的風險評估采用報告的形式(xngsh)：即只列出存在風險，采用的措施，措施實施的效果以及結論。報告附在驗證文件上。這種形式(xngsh)可以嗎？第44頁/共55頁第四十四頁，共55