1、發布日期 20071119 欄目 化藥藥物評價>>臨床安全性和有效性評價 標題 口服緩釋制劑研發中需要關注的幾個問題 作者 張哲峰 部門 正文內容                                     

2、0; 審評三部張哲峰摘要：本文就口服緩釋制劑的技術審評中立題依據、處方工藝、質量控制、臨床試驗等方面的幾個問題進行討論，以期引起相應關注。關鍵詞：口服緩釋制劑處方工藝質量控制臨床試驗    口服緩釋制劑系指用藥后能在較長時間內持續釋放藥物的口服制劑，其中的主藥按適當的速度緩慢釋放并被吸收。具有減少服用次數，從而方便使用；避免血藥濃度頻繁出現“峰谷現象”，有利于降低超過治療血藥濃度范圍導致的毒副作用，又能較長時間保持在有效濃度范圍（治療窗）之內以維持療效的優勢。在降低毒副作用，減少用藥次數，延長治療作用持續時間，改善用藥的依從性等方面優于普通制劑。但這類制劑的研發不

3、同于普通制劑，為了既能獲得可靠的治療效果，又不致引起突然釋放所帶來的毒副作用的危險性，須在產品的設計、研究、試制、生產等環節避免主藥突釋或產品質量的均一性和制備工藝的重現性不佳帶來的安全性隱患，對某些問題的忽視往往會給研發工作的進行帶來困惑，甚至給臨床試驗或上市后的臨床應用帶來安全性風險。本文簡要討論其中幾個值得關注的問題，以期引起大家的重視。一、立題依據    并非所有藥物都適合制成緩釋制劑，其立題應依據臨床需要、藥物的理化性質、胃腸道生理狀態對藥物吸收影響、藥物藥效學和藥代動力學特征等進行系統考慮。臨床需要系指開發緩釋制劑應有臨床基礎，從生理學、藥物藥效學和藥

4、物藥代動力學等方面進行系統考慮。在臨床治療學方面，毒性大、治療窗窄、血藥濃度與藥效沒有相關性的藥物不宜制成緩釋制劑；一般情況下，緩釋制劑的臨床適應癥與普通制劑并不完全相同，如阿奇霉素、環丙沙星等的緩釋制劑的臨床適應癥較其普通制劑進行了較大限制；如果緩釋制劑的規格或用量明顯超過普通制劑，尚需考慮其安全性是否得到藥理毒理學的充分支持；某些濃度依賴型抗生素，其抗菌效果依賴于峰濃度，原則上不適宜制成緩釋制劑，否則反而可能誘導細菌耐用性的產生；在藥物理化性質和生物學性質方面，溶解度差、劑量很大、半衰期很短或很長、吸收不規則或吸收差、體內吸收部位受限的藥物制成口服緩釋制劑應特別慎重，必需充分考慮制成緩釋制

5、劑后對溶出、吸收、蓄積效應等的改變或影響。近年來，緩釋制劑技術的發展很快，以往對口服緩釋制劑藥物選擇的一些“限制”已有所突破，如首過作用強的藥物也有一些被開發為緩釋制劑（如普萘洛爾、美多洛爾和普羅帕酮等），一些半衰期過長或很短的藥物、某些抗生素以及一些成癮性藥物等也在不斷地開發為緩釋制劑，但這也并不是說可以不加選擇地隨意開發緩釋制劑。對上述類別的藥物，尤其是在國內外首家研制此類制劑時，應在立題前，充分調研有關文獻資料甚至進行試驗研究、分析類比已上市同類藥物制劑的具體情況以掌握足夠的相關信息，掌握充分的立題依據。比如，在緩釋制劑的設計中，藥物的水溶性、油水分配系數、化學穩定性以及蛋白結合率等理化

6、性質和生物學性質對緩釋制劑釋藥行為的控制會產生明顯影響，須做充分的考慮和研究；此外生理因素對緩釋制劑的設計也產生著重要影響，對其給藥部位、胃腸蠕動、首過效應、血流供應、病人疾病狀態、藥物作用的靶器官等生理因素也需充分考慮。二、處方工藝的研究    處方工藝的研究是口服緩釋制劑研發的物質基礎，也是其關鍵之處，制備工藝可采用多種成熟的制劑技術，比如常用的骨架緩控釋技術、膜滲透泵技術、胃內滯留技術和包衣緩釋技術等。具體情況需要根據主藥化合物的理化性質、生物學性質以及選擇的劑型等因素確定，需要注意的是選擇制備工藝時尚需考慮到將來工業化生產的可行性，比如為避開專利保護，采用

7、的技術難以規模化生產，尤其對于規格高于普通制劑最高單次用量的品種，將來工業化生產時可能會因產品批間重現性和批內均一性不能有效保障而造成個別產品主藥含量過高或產生突釋等而帶來安全性隱患；同時采用的制劑技術與產品劑型不協調也會成為研發工作中的困惑，如采用微丸的粉末層積包衣技術制備緩釋顆粒劑，則會存在遵從顆粒劑還是微丸劑技術要求的困惑。    釋放度考查是口服緩釋制劑研發的重點內容，也是處方工藝篩選的重要指標。通常主要以達到預期的體外釋放行為作為臨床前處方工藝篩選的目標，體外釋放行為與采用的釋放度測定條件（方法、介質、轉速等）密切相關，在不同的釋放度測定條件下，產品可能

8、呈現不同的體外釋放行為。考查在研制劑是否具有預期的緩釋效果，或是否與上市產品具有相同釋放行為，需要考查不同釋放條件（裝置、釋放介質、轉速等）下的釋放行為，其中考查不同pH值（模擬胃腸道的生理環境，如pH1.2的鹽酸溶液、pH4.5、6.8的緩沖液）條件下釋放行為對于了解制劑對口服后遇到的生理環境的敏感性和不同處方在不同釋放介質中釋放行為的差別具有重要意義，需要綜合考慮得到的試驗結果，總體把握其釋藥特征。一般情況下，釋放行為的研究包括考察不同條件下的釋放特性、釋藥模型的擬合以及產品批間重現性及批內均一性。    動物藥代動力學研究對于處方工藝的選擇具有重要意義，其主

9、要目的在于驗證在研制劑進入機體后是否存在突釋的可能性，對于規格高于普通制劑最高單次用量的緩釋制劑尤為重要。對照藥物的選擇和使用對于試驗結果的判定非常重要，比如，某緩釋制劑犬藥代動力學比較試驗采用與普通常釋制劑進行比較研究，給藥量相同，均為普通制劑最高用量的2倍，試驗結果雖初步提示該品具有一定緩釋特征，峰濃度有一定程度的降低，但：（1）由于給藥劑量為常釋制劑單次最大給藥劑量的2倍，動物試驗中的Cmax雖有所降低，但是否仍高于普通口服制劑單次最大用量時的Cmax，沒有與普通制劑最大給藥劑量對比，缺乏此方面試驗數據支持；（2）盡管該品在國外已有上市，并未與國外上市相同規格制劑進行動物藥代方面的比較研

10、究，進入機體后血藥濃度是否會明顯高于已上市產品，且該品制備制備工藝、釋藥機理與國外上市產品差異較大，難以橋接國外產品相關信息評估本品的安全性。在此情況下該品進入臨床研究階段仍存在安全性風險。     另一方面，規格遠超過普通制劑最大用量時，建議依據動物與人體的血容量比值，根據動物藥代的試驗結果估算臨床中的Cmax，并提供與該品毒性或不良事件相關的血藥濃度的相關資料；如果國外已有同類品種上市，尚需考慮國人與外國人對本品劑量的耐受性是否相同，提供此方面的依據及分析，為評估該品規格合理性以及進入臨床研究階段的安全性提供依據。    需要說明

11、的是，臨床研究前確定的處方工藝往往是一個階段性的研究結果，體內試驗結果才是處方工藝的最終驗證指標。有時根據臨床試驗結果的提示，處方工藝需做適當調整才能切中設計目標，這是符合科學規律的。體外釋放度測定條件與制劑在胃腸道中的釋藥環境存在差異，釋放度測定結果并不能完全反映制劑在體內的釋藥情況。體外釋放行為符合某些指標時，其體內行為可能還達不到設計要求，甚至相差甚遠。由于制劑最終需要應用于臨床，故產品的體內行為是否符合設計要求，是衡量產品質量、處方工藝合理性，甚至釋放度檢測方法合理性的最終標準。從這一方面講，在處方工藝研究工作中通過必要的動物藥代動力學試驗初步考察制劑的體內行為可以在較大程度上化解上述

12、風險。三、質量控制    釋放度檢查是口服緩釋制劑的重要質控指標，也是有效控制產品質量，驗證批內與批間產品質量是否一致，確定產品是否可以放行以及產品在效期內質量是否符合要求的重要指標。釋放度是產品釋放特征的呈現，理想的釋放度測定方法應能反映該產品的這一內在性質，故檢測方法的建立不可孤立進行，需要結合處方工藝的篩選研究甚至臨床試驗，綜合各方面因素，確立產品的釋放度檢測方法。比如，通過考察不同處方在不同釋放條件下釋藥行為的差異來驗證所建立方法的區分能力；通過考察釋放介質的pH、轉速、體積等的變化對釋放行為的影響來驗證所建立的方法的敏感性。建立的釋放度檢查方法應具有一定

13、的區分能力，能夠區分由于生產中關鍵參數改變（如關鍵輔料及其用量的改變、包衣膜厚度、釋藥小孔孔徑等）而可能顯著影響體內釋放特征的不同產品。釋放條件過于劇烈，則可能無法區分因處方或工藝不同產生的釋放行為的變化，檢測方法又不能過于敏感，以致于微小的變化均被視為不同。在廣泛考查產品特性和檢測方法對比分析的基礎上，確定適宜的檢測方法和合理的質控限度。按照相關指導原則，通常質量標準中釋放度檢查需至少設置3個時間點。    一般而言，第一點的取樣時間為0.52小時，用于考察藥物是否有突釋；第二點的累計釋放量約為50左右，用于考察釋藥特性及藥物是否平穩釋放；最后取樣點的累計釋放量

14、至少達80或釋放達到平臺期，用于考察藥物釋放是否基本完全。根據具體制劑不同的釋藥時間和釋藥特性，可考慮適當增加釋藥測定點，以保證對產品的釋藥特性有比較全面的控制和反映。某緩釋制劑規格為普通制劑最高用量的2倍，釋放度采用兩點控制，限度為30min時35-70%，3hr時不低于80%，即在30min時釋放量就可能超出普通制劑的最高用量，顯然不能有效控制產品質量。    需要說明的是，臨床前確定的釋放度檢測方法只是一個初步的質控指標，方法可靠性和限度合理性的評判，還需要結合體內研究數據進行綜合分析。理想的釋放度測定方法應可以在一定程度上預測產品的體內行為，才能更好地控制

15、產品的內在質量。申請人要充分利用臨床試驗的機會，進行測定方法體內外相關性的研究，選擇適宜的檢測方法和合理的質控限度，不斷完善釋放度測定方法。目前的申報資料中往往忽視這方面的研究，未能充分把握進一步優化檢測方法的時機。另一方面，產品在不斷放大生產的過程中，可能需對處方組成、生產過程以及儀器設備等進行適當的調整，產品的釋放行為可能有一定變化，如果這種變化影響到體內釋放行為，則還應通過體內生物等效性試驗對這種變化予以確認。    pH值有時會影響某些控制藥物釋放的關鍵輔料的特性，進而會對產品釋藥特征產生較明顯的影響，此時，需要在充分研究的基礎上制訂pH值的限度要求，同釋放度檢查等項目一道控制產品釋藥特征。    有關物質是涉及產品安全性的重要指標，研發緩釋制劑時產品規格或單次服用量有可能會有所增加，需要根據主藥總攝入量的變化，調整有關物質限度要求。如，某品種由普通口服制劑開發為緩釋制劑時，規格為普通制