1、 OEM-III protocol edition 1.0口服依托泊甙維持治療廣泛期小細胞肺癌的III期臨床研究（OEM-III）四川省抗癌協會化療專委會E-mail: zhujiang1一，立項依據1，小細胞肺癌治療現狀小細胞肺癌約占全部肺癌病例的15%，約60%的病人在診斷時已有轉移。吸煙與小細胞肺癌的發生關系密切。與非小細胞肺癌相比，它的腫瘤倍增時間短，病程進展更為迅速，極易出現遠地轉移。一般來說，小細胞肺癌對化療和放療的反應率較高，但往往緩解期較短，大多數病人會在治療或隨訪期間出現復發或轉移。就目前的治療水平而言，大多數的小細胞肺癌患者都無法得到根治。據統計，經過常規治療有效的廣泛期小

2、細胞肺癌患者的無進展生存期僅為數月（既往研究顯示為69月），幾乎沒有人能夠生存5年。眾多的臨床試驗結果顯示，依托泊甙聯合鉑類的方案具有良好的耐受性和療效，目前還沒有其他方案被證實比EP方案更適合作為小細胞肺癌的首程治療。但是，聯合靜脈給藥化療的毒性反應較大，高強度化療病人往往不能耐受。目前多數觀點認為首程化療以4個周期為宜，最多不超過6個周期。誘導化療結束后對于治療有效的病人進行隨訪，待腫瘤進展后再給予相應治療。這樣看來，在誘導化療結束后存在著一段治療空白期，而誘導化療有效的病人療效不能得到鞏固，短時間內就會出現腫瘤進展。怎樣在化療的毒副作用和鞏固療效之間找到平衡點，我們認為使用口服依托泊甙進

3、行維持治療是一項具有很好前景的方式。2，腫瘤維持治療的開展現狀 維持治療的提出和開展最早是在造血系統腫瘤的治療中。例如對于急性淋巴細胞白血病，在使用VDLP方案進行誘導化療和強化化療后，給予6-巰基嘌呤（6-MP）或6-硫鳥嘌呤（6-TG）及口服甲氨喋呤（MTX）維持治療3年，可以明顯降低疾病復發率。 近年來，在一些實體瘤治療領域，維持治療也開始顯示出良好的作用。 Falkson等采用CMF(P)TH方案（含環磷酰胺、甲氨喋呤、氟尿嘧啶、強的松、它莫西芬和氟甲睪酮制劑）維持治療誘導化療后達到CR的轉移性乳腺癌，中位腫瘤復發時間比對照組延長11個月，總生存期延長約4個月。 Andreopoulo

4、u等用阿霉素脂質體維持治療化療有效的復發性卵巢癌，平均無進展時間達到37個月，且副反應可以良好耐受。Markman等用紫杉醇單藥維持治療誘導化療達到CR的晚期卵巢癌，中位無病生存期在12周期維持治療達28個月。 Krzakowski等用吉西他濱單藥維持治療在前期化療中得到腫瘤控制（TC）的非小細胞肺癌，延長其疾病進展時間月1.6個月。Belani等用紫杉醇每周療法維持治療前期化療中得到腫瘤控制的晚期非小細胞肺癌，延長中位生存時間26周。 由上述研究可見，維持治療在一些實體瘤的治療中已經取得了初步的成效。3，維持治療對于廣泛期小細胞肺癌的作用小細胞肺癌具有化療有效率高但緩解期短的特點，傳統的治療

5、模式在誘導化療后即進入隨訪，被動等待腫瘤進展，存在治療空白期。我們則希望對誘導化療有效的患者繼續給予低毒的抗腫瘤治療，填補治療空白期，到達延長無進展生存期和總生存期的目的。Schneider等用靶向治療藥物伊馬替尼（Glivec）維持治療c-Kit陽性的廣泛期小細胞肺癌，可以延長總生存時間約2個月。而Arnold等使用靶向治療藥物Vandetanib(ZD6474)維持治療誘導化療有效的小細胞肺癌，結果卻沒能延長生存時間。分析以上研究結果，我們認為：1，廣泛期小細胞肺癌的維持治療非常值得更深入的研究；2，靶向治療藥物或許不是小細胞肺癌維持治療的最佳選擇；3，有效、經濟、低毒的口服化療藥物可能更

6、適合小細胞肺癌的維持治療。4，II期研究（OEM-II）結果從2009年1月至2010年3月，共納入54例SCLC-ES患者，其中36例對EP誘導化療有效，最終31例進入口服VP-16維持治療（2例一般情況較差，3例撤回知情同意）。71%患者按計劃完成維持治療。最多見3度以上血液學毒性為粒細胞減少（29%），最多見非血液學毒性為惡心（9.7%），無治療相關死亡。中位PFS: 9 months (95% CI: 8.339.67 months)中位 OS: 14 months (95% CI: 11.5816.42 months). 二，試驗設計本研究設計為前瞻性III期省內多中心臨床研究。入選

7、病例先接受4個周期的誘導化療，經療效評價為“有效（完全緩解+部分緩解）”的患者接受維持治療，給予口服依托泊甙維持治療直至腫瘤進展。記錄所有患者的無進展生存時間和總生存時間，同時記錄維持治療的副反應發生情況和病人耐受情況。最后進行統計分析，得出結論。本研究主要終點為無進展生存時間（從試驗入組到出現腫瘤進展之時間段）和總生存時間（從試驗入組到患者死亡之時間段），次要終點為副反應和生活質量。三，試驗路線 CR+PR* -R 口服VP-16至疾病進展* 入組 誘導化療* 隨訪 SD+PD 出組 *誘導化療：依托泊甙100mg/m2 第1-3天 + 順鉑 80mg/m2 分2-3天給藥，每3周重復；共4

8、個周期。 *PCI：根據現有指南或專家共識進行，PCI不影響維持治療的安排。 *維持治療：誘導化療4周期療效評價后的開始維持治療，距誘導治療結束大于14天而不超過28天。口服依托泊甙50mg/天，第1-14天，每3周重復，直至腫瘤進展或副反應不能耐受。四，入選標準1， 經病理學證實的小細胞肺癌患者；2， 分期為廣泛期；3， 除顱內病灶外其它病灶既往未接受過任何抗腫瘤治療；4， 體力狀態評分ECOG：02分；5， 無化療禁忌；6， 自愿簽署知情同意書；7， 依從性良好，能配合完成本研究。五，排除標準1， 未能控制的腦轉移患者；2， 僅有不可評價病灶或僅有顱內可評價病灶者；3， 孕婦及哺乳期婦女；

9、4， 主要臟器功能明顯損傷；5， 無法口服藥物者；6， 合并消化道疾病可能影響藥物吸收者；7， 精神狀態異常無法配合治療者；8， 依從性差者。六，給藥方法1，誘導化療：依托泊甙100mg/m2 第1-3天 + 順鉑 80mg/m2 分2-3天給藥，每3周重復；共4個周期。2，維持治療：誘導化療4周期療效評價后的7天內開始維持治療?？诜劳胁催?0mg/天，第1-14天，每3周重復，直至腫瘤進展或副反應不能耐受。3，劑量調整：維持治療期間發生4度血液學毒性和/或3度以上非血液學毒性，則下一周期依托泊甙減量為50mg/天，第1-7天，每3周重復。可以給予預防性G-CSF處理，若再次出現4度血液學毒

10、性和/或3度以上非血液學毒性，則該病人終止研究治療。4，治療延遲：原則上治療延遲時間不超過14天。七，療效評價采用實體瘤療效評價標準（RECIST）。完全緩解（CR）及部分緩解（PR）判定為“有效”。誘導化療期間第2、4周期末進行療效評價；維持治療開始后每2周期進行1次療效評價。八，毒性反應評價方法：采用美國國立癌癥研究所毒性反應分級標準2.0版（NCI CTC version 2.0）。九，統計學：樣本量計算：按既往資料SCLC-ES中位總生存期報道較好的約9個月，依II期研究結果，本次研究預設定總生存期提高到13.5個月，a=0.05（雙側），算得樣本量為206例，以20%脫落率計，共需入

11、組258例。1：1入組，每組需入選129例。統計方法腫瘤進展時間和總生存時間用Kaplan-Meier生存曲線分析。計算中位TTP及OS的95%可信區間。附件1，試驗和隨訪流程：表1，誘導化療期誘導化療期基線第一周期第二周期第三周期第四周期1w2w3w4w5w6w7w8w9w101112CT頭顱MRI骨掃描心電圖 B-超血常規血清生化查體其它表2，維持治療期維持治療期基線第M1周期第M2周期第M3周期第M周期1w2w3w4w5w6w7w8w9w101112CT頭顱MRI骨掃描心電圖 B-超血常規血清生化查體其它 增強CT，包括胸部及上腹部 B-超包括全腹、腹膜后、盆腔及淺表淋巴結區 其它檢查如

12、PET-CT、腫瘤標志物等按需進行注：表格中所列項目均為例行檢查，若患者病情變化或在例行檢查間期出現腫瘤進展征象，由研究者決定檢查項目和時間。附件2，RECIST療 效標 準完全緩解（Complete response，CR）所有可測量病灶消失，并且持續4周非可測病灶1消失部分緩解（Partial response, PR）可測量病灶最長徑之和減少大于30%，并且持續4周非可測病灶無明顯進展穩定（Stable disease, SD）非CR、PR和PD進展（Progressive disease, PD）可測量病灶最長徑之和增加超過20%或出現新病灶或非可測量病灶1明顯進展非可測量病灶評價標準

13、：CR所有可測量病灶消失，并且腫瘤標記物指標正常；PD出現新病灶或已存在的非靶病灶明確進展；SD介于CR和PD之間附件3，NCI-CTC (2.0) 部分0度1度2度3度4度10. 血液學(成人)血紅蛋白(g/L)白細胞(109/L)粒細胞(109/L)血小板(109/L)出血1104.02.0100無95-1093.0-3.91.5-1.975-99瘀點80-942.0-2.91.0-1.450-74輕度失血65-791.0-1.90.5-0.925-49明顯失血<65<1.0<0.5<25嚴重失血(衰竭)2.胃腸道 膽紅素 SGOT/SGPT用藥LP口腔惡心/嘔吐胃

14、炎腹瀉1.25N1.25N1.25N無改變無無無1.26-2.5N1.26-2.5N1.26-2.5N疼痛/紅斑惡心沒有腹痛,胃部粘膜紅腫或輕度潰瘍短暫(<2天)2.6-5N2.6-5N2.6-5N紅斑潰瘍,可進食暫時性嘔吐有腹痛,胃部粘膜有潰瘍,但可進食固體食物可耐受(>2天)5.1-10N5.1-10N5.1-10N潰瘍,僅進液體飲食嘔吐，需治療有腹痛胃潰瘍不能進食固態食物不能耐受，需治療>10N>10N>10N不能進食嘔吐難以控制需胃腸道外營養支持治療血性腹瀉3.腎、膀胱 血BUN 肌酐(Cr) 蛋白尿血尿1.25N1.25N無無1.26-2.5N1.26-

15、2.5N+,<3g/L鏡下血尿2.6-5N2.6-5N+-+, 3-10g/L肉眼血尿5.1-10N5.1-10N+,>10g/L肉眼血尿>10N>10N腎病綜合征尿道梗阻4.肺無輕微癥狀活動后呼吸困難休息時呼吸困難需完全臥床休息5.藥物性發熱無<38°C3840°C>40°C發熱伴低血壓6.過敏無水腫支氣管痙攣，無需治療支氣管痙攣，需治療過敏反應10. 皮膚無紅斑干性脫屑起皰瘙癢濕性皮疹皮炎過敏反應8.脫發無輕度脫發中度脫發,斑脫完全脫發,可再生完全脫發,不能再生9.感染(特殊部位)無輕度感染中度感染重度感染重度感染伴低血壓1

16、0.心臟 節律 心功能心包炎正常正常無竇性心動過速,休息時心率>110次/分無癥狀,但有異常心臟體征無癥狀，有心包積液單灶性PVC,房性心律失常短暫心功能不全，無需治療有癥狀，無需穿刺抽液多灶性PVC心功能不全,治療有效心包填塞,需抽液室性心動過速心功能不全,治療無效心包填塞，需手術治療11.高血壓無或無變化短暫性高血壓,血壓比基礎值增加20mmHg或150/100mmHg,不需治療持續性高血壓,血壓比基礎值增加20mmHg或150/100 mmHg,不需治療需要治療高血壓危象12.低血壓無或無變化無需治療（直立性低血壓）需要輸液治療，但不需住院需住院輸液治療，停止化療后48小時后恢復需住院輸液治療