1、早產(chǎn)兒和足月兒呼吸窘迫表面活性物質(zhì)替代治療摘要：早產(chǎn)兒表面活性物質(zhì)缺乏是早產(chǎn)兒呼吸衰竭發(fā)病率和死亡率的主要原因。肺表面活性劑的應(yīng)用大大降低了早產(chǎn)兒的死亡率和呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率。肺表面活性劑的缺乏亦可見于晚期早產(chǎn)兒、呼吸窘迫的足月新生胎糞吸入綜合征患兒和肺炎、敗血癥，甚至肺出血患兒；應(yīng)用肺表面活性物質(zhì)可能有利于這些嬰兒。本文總結(jié)了一些關(guān)于表面活性劑替代治療的指征，用法，用量和結(jié)果的證據(jù)。同時也對氣管插管的臨床策略、肺表面活性物質(zhì)的管理、持續(xù)氣道正壓通氣的拔管策略和持續(xù)氣道正壓通氣對早產(chǎn)兒預(yù)后的影響及肺表面活性劑在早產(chǎn)兒的應(yīng)用進行了綜述。前言：自上世紀90年代起開始應(yīng)用肺表面活性物質(zhì)治療早產(chǎn)兒肺

2、表面活性物質(zhì)缺乏，因其安全性和高效性被廣泛認可【1】。 隨機對照試驗證實，通過對早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征管理，證實了應(yīng)用肺表面活性物質(zhì)后，可降低28天內(nèi)的低死亡率，減少肺漏氣的發(fā)生率（氣胸、肺間質(zhì)氣腫），并降低慢性肺疾病或死亡的風險（表1）【2-11】。 隨后的試驗表明，預(yù)防或早期應(yīng)用表面活性劑可減少氣胸，肺間質(zhì)氣腫的發(fā)生，并提高生存率，并不增加支氣管肺發(fā)育不良（BPD）的發(fā)生率。然而，最近的一項隨機臨床試驗表明，預(yù)防性應(yīng)用表面活性劑不再適用于持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）【5】。這份臨床報告更新了美國兒科學(xué)會的2008份報告【1】。在以前的報告中，一些重要的臨床課題都是圍繞著肺表面活性物質(zhì)的應(yīng)用，

3、包括是預(yù)防給藥還是救助治療、藥物準備和用藥方法、肺表面活性物質(zhì)和類固醇的協(xié)同作用、肺表面活性物質(zhì)用于RDS以外的呼吸系統(tǒng)疾病的治療。另外，還包括CPAP治療RDS的療效、肺表面活性物質(zhì)替代治療以及INSURE的療效（氣管插管后予肺表面活性劑制劑，拔管后行CPAP治療）。表1表面活性劑替代治療的薈萃分析：動物源性和合成表面活性劑的預(yù)防與搶救結(jié)果預(yù)防性應(yīng)用表面活性劑治療性應(yīng)用表面活性劑動物提取人工合成動物提取人工合成N RR (95% CI)N RR (95% CI)N RR (95% CI)N RR (95% CI)新生兒死亡率8 0.60 (0.470.77)7 0.70 (0.580.85)

4、10 0.68 (0.570.82)6 0.73 (0.610.88)氣胸9 0.40 (0.290.54)6 0.67 (0.500.90)12 0.42 (0.340.52)5 0.64 (0.550.76)肺間質(zhì)性肺氣腫6 0.46 (0.360.59)2 0.68 (0.500.93)8 0.45 (0.370.55)4 0.62 (0.540.71)BPD8 0.91 (0.791.05)4 1.06 (0.831.36)12 0.95 (0.841.08)5 0.75 (0.610.92)BPD/死亡8 0.80 (0.720.88)4 0.89 (0.771.03)12 0.83

5、 (0.770.90)4 0.73 (0.650.83)表面活性劑在早產(chǎn)兒臨床試驗中的有效性表面活性劑的試驗對象包括23至34周的出生的早產(chǎn)兒和/或出生體重介于500g和2000g之間的新生兒【112】。此研究亞組分析結(jié)果表明，應(yīng)用表面活性劑治療死亡率下降最明顯的是胎齡小于30周或出生體重1250克的早產(chǎn)兒【12】。此外，和未應(yīng)用表面活性劑組比較，表面活性劑的應(yīng)用可減少氣胸、肺間質(zhì)氣腫的發(fā)生，同時降低了患兒死亡率和BPD的發(fā)生【12】；這些研究結(jié)果表明，應(yīng)用表面活性物質(zhì)可減輕肺損傷，而對其他并發(fā)癥（如BPD，腦室出血，壞死性小腸結(jié)腸炎，醫(yī)療相關(guān)感染，早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變，動脈導(dǎo)管未閉）的發(fā)生率沒有

6、影響，但這在一定程度上可能是由于應(yīng)用表面活性劑替代治療顯著地降低了死亡率【13】。在妊娠小于27周的早產(chǎn)兒中，較早出現(xiàn)動脈導(dǎo)管未閉和肺出血的臨床癥狀，可能因為表面活性劑治療導(dǎo)致發(fā)病率有所上升。表面活性劑替代治療同樣對于患有RDS胎齡較大的近足月早產(chǎn)兒有效。表面活性劑預(yù)防給藥與救助治療表面活性劑預(yù)防性給藥的定義是：對存在RDS高危因素的嬰兒行氣管插管并給予肺表面活性劑，主要為預(yù)防其病情進展為RDS，而不是治療已確診的RDS。在臨床中這是可操作的，在產(chǎn)房中初步復(fù)蘇前，在患兒出現(xiàn)呼吸窘迫的癥狀前，生后10到30分鐘內(nèi)經(jīng)簡單復(fù)蘇后給予肺表面活性劑。而救助治療是僅給予已確診患有RDS的早產(chǎn)兒，最常于出生

7、12小時內(nèi)給藥，且達到嚴重RDS的診斷標準。薈萃分析顯示：在納入CPAP之前，預(yù)防性應(yīng)用表面活性劑給藥組比救助性用藥組死亡率降低（相對風險RR 0.69; 95%可信區(qū)間CI 0.56-0.85; 獲益人數(shù)NNTB 20）和氣漏的風險亦降低（RR 0.79; 95% CI 0.63-0.98）【14】。然而，將CPAP的應(yīng)用納入研究（National Institute of Child Health and Human Development SUPPORT Trial and Vermont Oxford Network Delivery Room Management Trial）后再進

8、行薈萃分析顯示，預(yù)防性給藥在死亡率（RR 0.89; 95% CI 0.76-1.04）和氣漏風險（RR 0.86; 95% CI 0.71-1.04）方面并無優(yōu)勢【5】。此外，預(yù)防性應(yīng)用表面活性物質(zhì)的嬰兒與持續(xù)應(yīng)用CPAP的嬰兒相比，BPD發(fā)病率和死亡率結(jié)增高（RR 1.12; 95% CI 1.021.24）。進一步分析顯示病情穩(wěn)定的無論是應(yīng)用或沒有應(yīng)用CPAP的患兒相比較預(yù)防性給予表面活性劑，其腦室內(nèi)出血（RR 0.91; 95% CI 0.821.00）和重度腦室內(nèi)出血（RR 0.87; 95% CI 0.701.04）的風險有降低的趨勢。這個結(jié)果難以解釋，有可能是薈萃分析中納入的研究

9、樣本有相當大的異質(zhì)性。而發(fā)生其他并發(fā)癥的風險，如早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、動脈導(dǎo)管未閉和腦室周圍白質(zhì)軟化，均無顯著性差異。如單獨分析胎齡小于30周的嬰兒【5】，結(jié)果與上述類似。但是，接受表面活性劑預(yù)防性治療的胎齡小于30周的嬰兒其患慢性肺疾病的風險有上升的趨勢（RR 1.13; 95% CI 1.001.28），并且其死亡和BPD合并風險顯著上升（RR 1.13; 95% CI 1.021.25）。肺表面活性物質(zhì)的早期治療VS晚期治療和預(yù)防性應(yīng)用CPAP相比，雖然預(yù)防性使用表面活性劑沒有統(tǒng)計學(xué)上的顯著效益，但是幾項研究已經(jīng)表明無論是否早期應(yīng)用表面活性劑都能改善患兒呼吸窘迫。早期應(yīng)用被定義為生后1-2小時

10、內(nèi)的行表面活性劑的治療，后期救援被定義為在生后2個或更多小時后應(yīng)用肺表面活性劑。最近的一項薈萃分析顯示早期（2小時內(nèi)）應(yīng)用相比較晚期應(yīng)用表面活性劑，其死亡風險（RR 0.84；95% CI 0.740.95），氣漏（RR 0.61；95% CI 0.480.78），慢性肺疾病（RR，0.69；95% CI 0.550.86），慢性肺部疾病或死亡（RR 0.83；95% CI 0.750.91）概率顯著降低。但早產(chǎn)兒其他并發(fā)癥無顯著差異【7】。早期應(yīng)用表面活性劑后簡易通氣VS拔管后CPAP治療（INSURE策略）INSUR策略在全世界都得到了廣泛應(yīng)用。在2008年以前進行的隨機臨床試驗，INSU

11、RE策略和應(yīng)用表面活性劑治療的RDS患兒相比，顯著減少機械通氣的發(fā)生（RR 0.67；95% CI 0.570.79）和28天的用氧量【6】。在對氧需求進行對比分析研究時，治療性應(yīng)用表面活性劑組嬰兒動脈導(dǎo)管未閉發(fā)生率較高，他們對氧需求大于0.45（RR 2.15；95% CI 1.094.23）。佛蒙特-牛津網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)房管理試驗將648例孕26至29周出生的早產(chǎn)兒隨機分配到3個治療組：預(yù)防性應(yīng)用表面活性劑后持續(xù)通氣，預(yù)防性應(yīng)用表面活性劑后快速拔管行CPAP輔助通氣（INSURE）和單純行經(jīng)鼻CPAP輔助通氣而不應(yīng)用肺表面活性物質(zhì)【15】。和接受預(yù)防性表面活性劑應(yīng)用后持續(xù)通氣的的嬰幼兒組相比，INS

12、ERE組的死亡和并BPD風險的RR為0.78（95% CI 0.591.03），CPAP組的死亡合并BPD風險的RR為0.83（95% CI 0.641.09）。 然而，經(jīng)鼻CPAP組的患兒48%未行氣管插管和54%未在接受肺表面活性劑。最近的一項薈萃分析顯示，預(yù)防性應(yīng)用表面活性劑（快速拔管后CPAP輔助通氣）與早期CPAP輔助通氣后選擇性使用表面活性劑治療相比其死亡風險或BPD發(fā)生率升高（RR 1.12；95% CI 1.021.24；受害人數(shù)17）【5】。對于出生體重1250克，輕度至中度RDS患兒，選擇性插管應(yīng)用表面活性劑降低了機械通氣的需求，但是沒有減少吸氧、機械通氣或住院時間【16】

13、。天然VS人工合成表面活性劑藥品市場上有各種各樣的動物源性和合成表面活性劑（表2）；兩者都是有益于RDS早產(chǎn)兒治療。動物源性表面活性劑是將牛或豬肺提取的表面活性劑部加以修改或純化。相比較第一代不含蛋白質(zhì)的表面活性劑（如，考佛塞爾棕櫚 Exosurf；葛蘭素史克，英國米德爾塞克斯）【3】第二代動物源性表面活性劑（貝拉康坦 Survanta；雅培制藥，北芝加哥，IL ，卡爾法坦 Infasurf；ONY公司，阿默斯特，紐約，固爾蘇；凱西制藥，帕爾馬，意大利）可降低死亡率（RR 0.86；95% CI 0.76-0.98；受害人數(shù)40）和減少氣胸發(fā)生（RR 0.63；95% CI 0.53- 0.7

14、5；受益人數(shù)22）【4】。動物源性表面活性劑含有一定量的表面活性蛋白B（SP-B）。SP-B加快氣-水界面磷脂的吸收速率，參與管狀髓鞘形成，并具有抗炎特性。然而，目前還不清楚各種動物源性產(chǎn)品的臨床結(jié)果是否存在顯著差異。最近一種人工合成的表面活性劑（lucinactant），包含一個21個氨基酸、模擬SP-B的活性，被批準用于預(yù)防和治療早產(chǎn)兒RDS【18,19】。與動物源性表面活性劑（beractant或poractant）相比，lucinactant被證明是等效的【18,19】。用動物源性表面活性劑和人工合成表面活性劑治療早產(chǎn)兒，其發(fā)病率（腦室內(nèi)出血，腦室周圍白質(zhì)軟化癥，肺出血，膿毒癥，動脈導(dǎo)

15、管未閉，早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變，壞死性小腸結(jié)腸炎和BPD）之間均無顯著性差異。表面活性劑的應(yīng)用表面活性劑給藥策略以每個產(chǎn)品說明書為準【1】。其給藥劑量、頻率和步驟已通過實驗研究規(guī)范化。此外，在給藥間隔重復(fù)劑量給藥，與給予安慰劑或單劑量給藥相比，可降低死亡率和發(fā)病率【10】。然而，鑒于患RDS的早產(chǎn)兒體內(nèi)表面活性劑的半衰期較長【20】， 每次給藥間隔不應(yīng)小于12小時，除非表面活性劑因傳染性疾病、胎糞或血液失活。一些廠家推薦給藥間隔短于12小時，但并未基于人體藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。表面活性劑給藥途徑可能導(dǎo)致瞬間氣道阻塞、血氧飽和度下降、心動過緩，并改變腦血流量和腦電活動。表面活性劑的分布也可快速改善肺容積、功

16、能殘氣量和順應(yīng)性。因此，有必要設(shè)置好迅速改變的機械通氣參數(shù)，以盡量減少肺損傷和氣漏的風險。每次表面活性劑給藥都應(yīng)由具有專業(yè)知識的臨床醫(yī)生負責。傳統(tǒng)的表面活性劑給藥途徑是通過氣管內(nèi)一次性注入【21】或緩慢注射【19】。在動物模型中，相比超過30分鐘的、通過側(cè)孔適配器的氣管內(nèi)注射途徑，斷開接機械通氣后通過氣管內(nèi)bolus給予表面活性劑，并且可使藥物更均一地分布【22】。然而，一個小型的早產(chǎn)兒臨床試驗的結(jié)果顯示給藥途徑無顯著性差異【23】。注射給藥途徑在給藥過程中更常發(fā)生氣管插管內(nèi)回流。當bolus給藥或通過側(cè)孔適配器1分鐘注射時也會發(fā)生這種情況【24】。因為數(shù)據(jù)是相互矛盾且有限的，目前最優(yōu)的表面活

17、性劑給藥途徑還沒有定論。另外，也沒有足夠的證據(jù)推薦表面活性劑最佳的負荷量或給藥的最佳體位。一些臨床試驗評價了一系列替代氣管內(nèi)給予表面活性劑的給藥途徑【25-32】，包括霧化吸入表面活性劑、表面活性劑的喉罩氣道半自動給藥、經(jīng)咽灌注表面活性劑和薄氣管插管給予表面活性劑。理論上，以上每個方法都可使自主呼吸的嬰兒不經(jīng)插管而給藥。在最近的一項研究中，Göpel等【25】隨機將220名早產(chǎn)兒（26至28周）分為表面活性劑通過薄塑料導(dǎo)管（使用喉鏡）給藥組和表面活性劑作為救助治療給藥組。所有的嬰兒都輔以CPAP。28天內(nèi)，前者顯著減少了機械通氣和氧氣療法的需求。但我們?nèi)孕枰嗟臄?shù)據(jù)來幫助醫(yī)生選擇表

18、面活性劑的給藥途徑。除RDS外的其他呼吸系統(tǒng)疾病中表面活性劑的替代治療胎糞吸入綜合征、新生兒持續(xù)性肺動脈高壓、新生兒肺炎及肺出血等可能引起表面活性劑失活和二次功能障礙【33,34】。關(guān)于研究新生兒表面活性劑替代治療中發(fā)生二次表面活性劑不足的小型隨機試驗和病例分析中，表面活性劑的給藥途徑、給藥劑量、患者人群、入選標準和研究結(jié)果的差別很大【35-42】。胎糞吸入綜合征伴嚴重呼吸衰竭及持續(xù)性肺動脈高壓可能是表面活性劑失活導(dǎo)致的并發(fā)癥。患嚴重胎糞吸入綜合征的嬰兒經(jīng)BLOUS或緩慢給藥途徑給予表面活性劑替代治療，可改善氧合并減少體外膜需肺（ECMO）（RR 0.64; 95% CI 0.460.91;

19、NNTB 6）【35】。表面活性劑不降低死亡率或減少氣漏（氣胸或肺間質(zhì)性肺氣腫）的發(fā)病率。在一項盲法隨機臨床試驗中，給予表面活性劑的嬰兒依賴ECMO的時間縮短。值得一提的是，本試驗中沒有患先天性膈疝的嬰兒【36】。表面活性劑失活可能與肺炎相關(guān)【37,38】。在一個表面活性劑救助治療的小型隨機試驗中，患膿毒癥的亞組嬰兒與對照組相比，給予表面活性劑后氧合改善、對ECMO的依賴性降低【37】。患肺炎或膿毒癥的新生兒中，接受表面活性劑救助治療的與未接受治療的嬰兒相比，換氣功能改善。在這些臨床試驗中，接受表面活性劑治療的患兒數(shù)量較少，因此不能作為推薦證據(jù)。利用表面活性劑治療肺出血略顯牽強，因為血液會抑制

20、表面活性劑的功能。不過有幾項回顧性和觀察性的報告提出了這種治療的益處，其有益程度還有待證實【39】。先天性膈疝可能與表面活性劑不足有關(guān)【40】。雖然數(shù)據(jù)顯示先天性膈疝患兒與無膈疝患兒相比，肺飽和磷脂的合成速率相似，但磷脂池的大小和動力學(xué)不同【40】。然而，表面活性劑治療并未改善大量的先天性膈疝患兒。事實上，表面活性劑的應(yīng)用反而增加了ECMO的依賴性、慢性肺疾病的發(fā)病率和死亡率【41,42】。產(chǎn)前類固醇和表面活性劑替代治療臨床試驗證明產(chǎn)前類固醇治療不足時表面活性劑替代治療有效【43】。到上世紀90年代末，大多數(shù)懷孕不到30周就分娩的母親接受了產(chǎn)前類固醇治療（58% - 92%）【44-46】。產(chǎn)

21、前類固醇治療顯著降低了死亡率（RR 0.62; 95% CI 0.510.77; NNTB 23）、RDS（RR 0.65; 95% CI 0.470.75; NNTB 12）和早產(chǎn)兒表面活性劑的使用（RR 0.45; 95% CI 0.220.93; NNTB 9）【47】，大多數(shù)指標與那些28到34周出生的嬰兒相同。觀察性研究和臨床試驗的結(jié)果說明，產(chǎn)前類固醇治療可能減少妊娠27至28周出生嬰兒對表面活性劑替代的預(yù)防和早期救助治療的需要【16,48】，但目前還沒有隨機對照試驗證實這個觀點。妊娠不到27周出生的嬰兒中，產(chǎn)前類固醇治療不能降低RDS的發(fā)病率；然而在一項最近發(fā)表的研究中，妊娠23-

22、25周出生的嬰兒接受產(chǎn)前類固醇治療可顯著降低出生18-22個月的死亡率或神經(jīng)發(fā)育障礙【49】。還有實驗將妊娠32周前出生的嬰兒分為對照組、產(chǎn)前類固醇治療組、表面活性劑治療組、產(chǎn)前類固醇+表面活性劑組，結(jié)果最后一組的死亡率、嚴重呼吸窘迫和氣漏發(fā)病率顯著降低【50 - 52】。這個結(jié)果與RDS動物模型的結(jié)果一致：聯(lián)合產(chǎn)前類固醇治療和產(chǎn)后表面活性劑治療比任何一個單獨治療方法都更好地改善肺功能【53-55】。產(chǎn)前類固醇的另一個重要優(yōu)勢降低腦室內(nèi)出血的風險，這一優(yōu)點在單獨使用表面活性劑時并未發(fā)現(xiàn)【56】。產(chǎn)前類固醇對其他新生兒并發(fā)癥（如壞死性小腸結(jié)腸炎、動脈導(dǎo)管未閉）的作用尚無定論。不過產(chǎn)前類固醇沒有顯

23、著降低BPD的發(fā)病率【50,51】。CPAP和表面活性劑隨機臨床試驗表明經(jīng)鼻CPAP可以作為早產(chǎn)兒RDS表面活性劑的一種給藥途徑。 American Academy of Pediatrics的一份臨床報告“早產(chǎn)兒的呼吸支持”即將發(fā)布【57】。科學(xué)綜述1. 表面活性劑替代治療（包括預(yù)防和搶救治療）可降低RDS、氣漏的發(fā)病率和早產(chǎn)兒RDS的死亡率（證據(jù)級別 LOE 1）。2. 動物源性和新興的人工合成的SP-B樣活性的表面活性劑可減少早產(chǎn)兒RDS急性呼吸衰竭發(fā)病率和死亡率（LOE 1）。3. 表面活性劑用于早期搶救性治療（年齡<2小時、患RDS的嬰兒），可降低早產(chǎn)兒死亡、氣漏和慢性肺部疾病

24、的風險（LOE 1）。4. 極早產(chǎn)兒早期初始應(yīng)用CPAP、隨后選擇性給予表面活性劑，與預(yù)防性表面活性劑治療策略相比，可降低BPD /死亡率（LOE 1）。5. 未證實表面活性劑替代治療影響早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)病率、發(fā)育、行為、健康或教育結(jié)局（LOE 2）。6. 表面活性劑治療改善新生兒胎糞吸入綜合征患者的氧合，并減少ECMO的依賴，而不增加發(fā)病率（LOE 2）。7. 表面活性劑治療不改善先天性膈疝患兒的臨床結(jié)果（LOE 2）。8. 獨立、聯(lián)合應(yīng)用產(chǎn)前類固醇及產(chǎn)后表面活性劑替代可降低早產(chǎn)兒的死亡率、RDS嚴重程度和氣漏（LOE 2）。臨床應(yīng)用（表3）1. 妊娠<30周的早產(chǎn)兒，因嚴重的RDS需要機械通氣者，應(yīng)在初始穩(wěn)定后給予表面活性劑（強烈推薦）。2. 早產(chǎn)兒出生后除了常規(guī)氣管插管后預(yù)防性給予表面活性劑或早期給藥外，還可考慮出生后立即使用CPAP，隨后選擇性給予表面活性劑（強烈推薦）。3. 因表面活性劑二次不足（如肺出血、胎糞吸入綜合征或敗血癥/肺炎）導(dǎo)致的缺