1、湖 北 大 學本科畢業論文（設計）任務書題 目 微球緩釋系統的制備方法 姓 名 學 號 專業年級 生物工程20 級 指導教師 職 稱 20 年 月 日1、 課題主要研究（設計）內容：1.藥物緩釋系統2.微球緩釋系統的研究3.微球緩釋系統的抗癌藥物的應用2、 工作進度要求（分階段提出具體時間要求）：2012年12月15日 完成任務書，查閱文獻，準備開題報告 2013年2月18日 完成開題報告 2013年35月 分析數據，撰寫論文（包括專業英文文獻翻譯一篇）2013年5月10日之前 參加論文答辯3、 應查閱的主要參考文獻：1 徐雄波，賴莎，楊帆.多肽、蛋白質類藥物微粒制劑的研究進展J.廣東藥學院學

2、報，2007， (6)：279-283 2 高萍,丁平田,陳大為.注射用長效微球體外釋放特性的研究進展J.中南藥學,2005(2)：70-753 陸偉根,任德權,王培全,陳亭亭.注射用緩控釋給藥系統的研究進展J.中國新藥雜志,2007，(11)：347-350. 4 任海霞,朱家壁,湯玥.微球制劑的應用研究進展J.藥學進展,2007，(2)：49-53.5 張萬國聚乳酸微球制備方法概況J上海醫學院藥學報,2000,11(1)：17-206 李良，李國明，黎茂榮，等利福平聚乳酸微球的制備研究J華南師范大學學報：自然科學版，2003(3)：1021077 夏曉靜，周建平，王翔，等伊維菌素聚乳酸微球

3、的制備J中國藥科大學學報，2004，35(5)：429-432.8 丁紅，邢桂琴，謝茵阿霉素明膠微球的制備與特性研究J中國醫院藥學雜志，200020(7)：387-3899 劉海峰，常津，張爽男，等明膠-聚乳酸載藥納米微球的制備及其體外釋藥研究J中國生物醫學工程學報，2003，22(2)：178-18210 方華豐,周宜開. 殼聚糖微球的研究進展J.國外醫藥合成藥生化藥制劑分冊,1999,20(5):315-318.11 Pohlen U，Berger G，Binnenhei M，et a1Increased earbo-olatin concentration in liver tumors

4、 through temporary flowretardation with starch microspheres(spherex)and gelat-in powder(Gelfoam)：an experimental study in livertumor-bearing rabbitsJJoumal of Su cal Research，2000，92：165-17012 Gheorghe Fundueanua，Marieta Constantinb，AlessandroDalpiaza，et a1Preparation and characterization of starchc

5、yclodextrin bioadhesive microspheres as platform for na-sal administration of Gabexate Mesylate(Foy)in allersicrhinitis treatmentJBiomaterials，2004，25：159-17013 Feho，Bup I P，GurnyChitosan：a unique polysaccharidefor drug deliveryJDrug Dev Ind Pharem，1998，24(11)：979-98414 Mooren F C，Berthold A，Domschk

6、e W，et a1Influence ofchltosan microspheres on the transport of prednisolone SO-dium phosphate across HT-29 cellmonolayersJPharmRes，1998，15(1)：58-60指導教師： 系主任： 2012 年 12 月 15 日 2012 年 12 月 16 日湖 北 大 學本科畢業論文（設計）開題報告題 目 微球緩釋系統的制備方法 姓 名 學 號 專業年級 生物工程20 級 指導教師 職 稱 2013 年 2月 19 日1本課題的研究目的及意義 本課題旨在研究微球緩釋系統的

7、特點、制備方法、材料及應用。微球緩釋是一種藥物緩釋制劑，緩釋制劑是第三代藥物制劑，這種制劑由于克服了頻繁給藥的弊端，有利于降低藥物的不良反應，能在較長時間內維持體內藥物有效濃度，可減少用藥的總劑量，用最小劑量達到最大藥效，從而可大大提高患者服藥的順應性，被廣泛用于治療多種疾病。這類制劑的開發與應用，對于藥物的開發利用、發展緩釋與靶向給藥系統有重要意義。2已了解的本課題國內外研究現狀 我國仿制成功的第一個注射用緩釋微球“注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球”近日獲得監管部門批準，這標志著我國國產微球技術應用于臨床治療邁出了重要一步，也意味著我國在微球制劑技術產業化方面取得了新的進展。如今，緩釋、控釋、靶向

8、等新的制劑技術正日新月異地發展起來。醫用微球是隨生物材料科學、臨床醫學及藥物學的發展而逐漸興起的一種醫用生物材料制品。微球的給藥方式有口服、皮下植入、肌注、靜脈注射、腹腔注射、眼內、關節腔注射等。注射用微球直徑極小，以便于能夠通過注射器進行給藥。注射用微球具有緩釋、長效和靶向作用等優點，可以實現1個月甚至3個月乃至更長時間的一次給藥，大大提升了病人用藥的方便性，提高了依從性。靶向作用的特點則可以提高療效，降低副作用。因此，注射用微球劑型也作為控釋及靶向治療的發展方向被各大國際醫藥巨頭所重視。我國市場上目前銷售的有4種注射用微球產品，均是國外進口產品：日本武田制藥的抑那通（醋酸亮丙瑞林微球）、益

9、普生法國生物技術公司的達菲林（曲普瑞林微球）、西安楊森的恒德（利培酮微球）和瑞士諾華制藥的善龍（注射用醋酸奧曲肽微球）。它們在治療腫瘤、代謝性疾病及慢性病等方面得到了廣泛應用。這次獲準上市的醋酸亮丙瑞林微球是北京博恩特藥業有限公司引進美國技術和庫型微球給藥系統，通過研究開發出的產業化方法，也是國內首家仿制成功的注射用微球。從整個產業發展看，配套地研究開發穩定的、符合要求的微球原料和助懸劑、支架劑、潤濕劑、滲透壓調節劑等輔料，將有利于從整體上推動微球技術的產業化進程。衛生部全國合理用藥監測辦公室專家孫忠實教授指出“我國要成為制藥強國，要在制劑技術上下功夫”。3本課題的研究內容1.藥物緩釋系統2.

10、微球緩釋系統的研究3.微球緩釋系統的抗癌藥物的應用4本課題研究的實施方案、進度安排微球制備方法可歸納為物理化學法、物理機械法和化學法三大類。可根據藥物、載體材料和微球的粒徑、釋放和靶向要求，選擇不同的制備方法。2012年12月15日 完成任務書，查閱文獻，準備開題報告 2013年2月18日 完成開題報告 2013年35月 分析數據，撰寫論文（包括專業英文文獻翻譯一篇）2013年5月10日之前 參加論文答辯5 已查閱的主要參考文獻1 徐雄波，賴莎，楊帆.多肽、蛋白質類藥物微粒制劑的研究進展J.廣東藥學院學報，2007， (6)：279-283 2 高萍,丁平田,陳大為.注射用長效微球體外釋放特性

11、的研究進展J.中南藥學,2005(2)：70-753 陸偉根,任德權,王培全,陳亭亭.注射用緩控釋給藥系統的研究進展J.中國新藥雜志,2007，(11)：347-350. 4 任海霞,朱家壁,湯玥.微球制劑的應用研究進展J.藥學進展,2007，(2)：49-53.5 張萬國聚乳酸微球制備方法概況J上海醫學院藥學報,2000,11(1)：17-206 李良，李國明，黎茂榮，等利福平聚乳酸微球的制備研究J華南師范大學學報：自然科學版，2003(3)：1021077 夏曉靜，周建平，王翔，等伊維菌素聚乳酸微球的制備J中國藥科大學學報，2004，35(5)：429-432.8 丁紅，邢桂琴，謝茵阿霉素

12、明膠微球的制備與特性研究J中國醫院藥學雜志，200020(7)：387-3899 劉海峰，常津，張爽男，等明膠-聚乳酸載藥納米微球的制備及其體外釋藥研究J中國生物醫學工程學報，2003，22(2)：178-18210 方華豐,周宜開. 殼聚糖微球的研究進展J.國外醫藥合成藥生化藥制劑分冊,1999,20(5):315-318.11 Pohlen U，Berger G，Binnenhei M，et a1Increased earbo-olatin concentration in liver tumors through temporary flowretardation with starch

13、 microspheres(spherex)and gelat-in powder(Gelfoam)：an experimental study in livertumor-bearing rabbitsJJoumal of Su cal Research，2000，92：165-17012 Gheorghe Fundueanua，Marieta Constantinb，AlessandroDalpiaza，et a1Preparation and characterization of starchcyclodextrin bioadhesive microspheres as platfo

14、rm for na-sal administration of Gabexate Mesylate(Foy)in allersicrhinitis treatmentJBiomaterials，2004，25：159-17013 Feho，Bup I P，GurnyChitosan：a unique polysaccharidefor drug deliveryJDrug Dev Ind Pharem，1998，24(11)：979-98414 Mooren F C，Berthold A，Domschke W，et a1Influence ofchltosan microspheres on

15、the transport of prednisolone SO-dium phosphate across HT-29 cellmonolayersJPharmRes，1998，15(1)：58-60指導教師意見 簽名： 年 月 日系或專業審核意見1通過； 2完善后通過；不通過負責人： 年 月 日湖 北 大 學本科畢業論文（設計）題 目 微球緩釋系統的制備方法進展 姓 名 學 號 專業年級 生物工程20 級 指導教師 職 稱 201 年 月 日目 錄摘要IABSTRACTII1. 藥物緩釋系統11.1 緩釋系統的概念11.2 緩釋系統的特點12 微球緩釋系統的研究22.1 微球緩釋系統概念及

16、進展22.2 微球緩釋系統的載體材料22.3 微球緩釋系統的制備方法43 微球緩釋系統的抗癌藥物的應用84 結論與展望8致謝9參考文獻10微球緩釋系統的制備方法進展中文摘要目的：對微球緩釋系統材料的選擇，制備方法，應用前景進行簡要的綜述。方法：根據藥物、載體材料和微球的粒徑、釋放和靶向要求，選擇物理化學法、物理機械法和化學法三大類不同的制備方法。結果：本試驗所采用的制備方法溫和，較好的保持了藥物的活性，且具有可生物降解性，使藥物隨著載體材料的降解逐漸釋放，具有良好的緩控釋效果。結論：藥物緩釋系統與傳統的給藥方法相比，可以控制藥物的釋放，具有良好的靶向性和生物相容性，將藥物濃聚在病灶組織，在臨床

17、上起到巨大作用。但是由于藥物緩釋系統仍處于研究的初級階段，對于在臨床上的長期效能，過敏反應，體內毒性作用等未做全面詳細跟蹤調查，缺乏長期實驗。關鍵詞：緩釋系統；微球；藥物治療I英文摘要Preparation of Sustained Release Microspheres reviewAbstractObjective: The sustained release system of material selection, preparation method, application prospect were reviewed. Method: According to requirem

18、ents, drug carrier material and the diameter of the microsphere, release and target, choose the physical chemical method, physical method and chemical method is three kinds of different preparation method. Results：Preparation of the method used in this experiment is mild, the better to maintain the

19、drug activity, and is biodegradable, the drug with the degradation of carrier materials gradually release, has good slow release effect. 【Key words】Sustained Release Microspheres；Cancer therapy III微球緩釋系統的制備方法進展 學生： （2009級 生物工程）學號： 指導教師： （湖北大學生命科學學院）1. 藥物緩釋系統1.1 緩釋系統的概念藥物緩釋系統是主要通過藥劑學的設計，將化療藥物負載于可降解或不

20、可降解的賦形劑，進而減慢藥物的釋放速率，產生藥理屏障 。藥物不但能依靠自身情況進行擴散，其基本的骨架生物降解和溶蝕作用以及滲透壓作用，能突破屏障，緩慢釋放藥物。1.2 緩釋系統的特點(1)減少給藥次數，提高患者的順從性：使用緩釋、控釋型口服藥或注射藥，則每天或幾天甚至上月僅需服藥1-2次，可防止漏服或忘記服藥。(2)減少血藥濃度的波動，保持平穩而有效的血藥濃度：提高了藥物的安全性，緩釋、控釋藥物制劑能在吸收位點提供恒定的藥物濃度，吸收后血藥濃度維持在允許的治療范圍內。(3)釋放緩慢，減少人體對藥物的對抗作用，增強藥物的有效性：藥物在口服之后緩釋出有效成分，吸收也較恒定，使血藥濃度保持在一定的水

21、平，臨床有效藥力能維持較長時間。(4)降低藥物的胃腸道不良反應：普通制劑由于口服后在胃腸道中迅速崩解溶出，可對胃腸產生較大的刺激作用，若制成緩釋、控釋藥物制劑，即可減少藥物不良反應。(5)保護藥物活性，增加藥物穩定性。(6)改變物在體內的分布，增加藥物在靶器官的積累。 (7)提高治療指數、減少毒副作用等優點。2. 微球緩釋系統的研究2.1 微球緩釋系統概念及進展 微球(microsphere)，作為一種重要的緩釋載體，是用藥用高分子材料作為載體，將藥物分散或吸附于其中而制成的球型或類球型微球，微球粒徑一般在l-300 um。藥物制成微球后主要特點是緩釋性和靶向性：在體內微球中藥物的釋放依賴于微

22、球的降解，使藥物緩慢釋放達到長效的目的；提高藥物的療效，降低毒副作。 微球為內相固化的實體微粒，且凍干固體粉末制劑的穩定性較脂質體、復乳等微粒分散體系好。微型包囊與微型成球技術是近40年來應用于藥物的新工藝、新技術，具有制備工藝簡單，藥物適用范圍廣的優點。目前，微球已經從實驗室研究發展到開發為被美國食品與藥品管理局(FDA)批準的產品。微球的特點之一是它可以混懸在水性介質中、通過小號的針頭經皮注射。因而微球在藥劑學中的應用日益廣泛，目前已有一些微球制劑用于臨床，美國已經批準上市的微球型緩釋制劑有亮丙瑞林-PLGA-微球、亮丙瑞林-PLA-微球、戈舍瑞林-PLGA-微球，用于治療前列腺癌、子宮內

23、膜炎和青春期早熟；用于動脈栓塞化療的微球藥物；動脈注射用的15-30µm的99Tcm微球用于臨床檢測肺功能；治療風濕性關節炎的關節腔內給藥微球等。2.2 微球緩釋系統的載體材料2.2.1 非生物降解材料常見的用于控制釋放系統的非生物降解材料主要有硅橡膠、聚氨酯、高聚物水凝膠等。早期用于計劃生育的皮下埋植劑，將藥物置于硅橡膠囊內，然后埋植于皮下，藥物通過硅橡膠囊壁以低劑量恒速釋放，使血藥濃度保持恒定水平，從而發揮長效(約5年)避孕作用。但是由于控釋材料自身無法降解為無毒小分子排出，在完成藥物釋放后，必須手術取出，限制了其發展。2.2.2 生物可降解材料在眾多的載體材料中，生物降解高分子

24、載體材料具有獨特的優良特性：可延長藥物的作用時間，提高藥效，同時有效地減少藥物對人體的毒副作用；有很好的生物相容性和降解特性，可有效降低人體的排斥反應；同時一些新型藥劑準確無誤地只作用于需藥部位(器官、臟器或細胞等)，可使藥物高效地在靶向部位富集，提高藥物的利用率，從而減少人體器官(如肝、腎等)對藥物代謝的負擔。近年來可生物降解高分子材料已經引起人們的重視與研究，廣泛地被應用于藥物、基因等的緩控釋放體系的載體材料、體內埋植材料、生物粘合劑、組織器官修復材料、外科手術用材料等生物醫學領域。可降解材料分為天然材料、半合成材料和人工合成材料。天然高分子是來源于動植物或人體內天然存在的大分子，其結構與

25、人體組織更加接近，具有良好的生物相容性，幾乎都可降解，且降解產物無毒。常用的有膠原等蛋白質、殼聚糖、海藻酸鹽、淀粉、纖維素等。但天然高分子用于藥物控釋存在機械性能較差、穩定性不好、生產成本較貴等缺陷。海藻酸鹽（alginate）：系多糖類化合物，常用稀堿從褐藻中提取而得。海藻酸鈉可溶于不同溫度的水中，不溶于乙醇，乙醚及其他有機溶劑；不同Mav產品的粘度有差異。也可與聚賴氨酸合成作復合材料。因海藻酸鈣不溶于水，故海藻酸鈉可用CaCl2固化成微囊或微球。溫和的溶膠- 凝膠過程、良好的生物相容性使它適于作為包埋或釋放藥物、蛋白與細胞的藥物載體。利用這一特性，可用于制備其藥物的微球，微囊型載體。殼聚糖

26、(Chitosan)是重要的一類天然生物降解高分子材料，是甲殼素的衍生物，屬含氨基的均態直鏈多糖，化學名為聚(1，4)-2-氨基-2-脫氧-D葡聚糖。是天然多糖中唯一的堿性多糖，也是少數具有荷電性的天然產物之一，具有許多獨特的物理、化學性質和生物功能。殼聚糖為半透明、略有珍珠光澤的片狀固體，是甲殼素的脫乙酰基產物，來源豐富，制備簡單。明膠（Gelatin）是蛋白類天然高分子，是從動物膠中提取的一種膠原蛋白，其生物相容性和生物降解性好。其微球的特點是穩定，無毒，成球性，生物兼容性和生物降解性好，降解產物無毒副作用。明膠微球可作為制備微球的模板，在其表面吸附或包裹其他物質可形成核殼式復合微球。明膠

27、作為一種水溶性的生物降解高分子，經常用于各種藥物的微球或微膠囊化，同時還可制各生物可降解水凝膠。半合成高分子材料多為纖維素衍生物，包括羧甲基纖維素鹽、鄰苯二甲酸纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、醋酸纖維素酞酸酯，丁酸醋酸纖維素、琥珀酸醋酸纖維素等。其特點是毒性小、粘度大、成鹽后溶解度增大、易水解、不宜高溫處理。合成的可生物降解材料受到越來越高的重視。如聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸、聚丙烯酸樹脂、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羥乙酯、聚氰基丙烯酸酯、乙交酯-丙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物，-已內酯與丙交酯嵌段共聚物、聚合酸酐及羧甲基葡萄糖等。聚醋類材料因具有良好的生物相容性和生

28、物降解性，在體內最終可降解為無毒的CO2和H2O排出體外，是目前研究應用最廣泛的藥物控釋材料之一。2.3 微球緩釋系統的制備方法微球制備方法可歸納為物理化學法、物理機械法和化學法三大類。可根據藥物、載體材料和微球的粒徑、釋放和靶向要求，選擇不同的制備方法。2.3.1 物理化學法本法在液相中進行，藥物與材料在一定條件下形成新相析出，故又稱相分離法。其微資化步驟大體可分為4步，藥物分散在液體介質中，加材料，材料的沉積，材料的固化。相分離工藝現已成為藥物微球化的主要工藝之一，它所用設備簡單，高分子材料來源廣泛，可將多種類別的藥物微球化。根據形成新相的方法不同，相又分為單凝聚法、復凝聚法、溶劑-非溶劑

29、法、改變溫度法和液中干燥法。（1）單凝聚法 是相分離法中較常用的一種，它是在高分子材料溶液中加大凝聚劑以降低高分子的溶解度而凝聚成球的方法。 基本原理：如將藥物分散在明膠材料溶液中，然后加人凝聚劑(可以是強親水性電解質硫酸鈉水溶液，或強親水性的非電解質如乙醇)。由于明膠分子水合膜的水分子與凝聚劑結合，使明膠的溶解度降低，分子間形成氫鍵，最后從溶液中析出而凝聚形成凝聚球這種凝聚是可逆的，一旦解除凝聚的條件(如加水稀釋)，就可發生解凝聚，使凝聚囊很快消失。這種可逆性在制備過程中可加以利用，經過幾次凝聚與解凝聚，直到凝聚囊形成滿意的形狀為止(可用光學顯微鏡觀察)。最后再采取措施加以交聯固化，使之成為

30、不凝結、不粘連、不可逆的球形微囊。（2）復凝聚法 系使用帶相反電荷的兩種高分子材料作為復合材料，在一定條件下交聯且與藥物凝聚成囊方法。復凝聚法是經典的微囊化方法，它操作簡便，容易掌握，適合于難容性藥物的微囊化。 可作復合材料的有明膠與阿拉伯膠(或CMC或CAP等多糖)、海藻酸鹽與聚賴氨酸(或殼聚糖)、海藻酸與白蛋白、白蛋白與阿拉伯膠等。 復凝聚法及單凝聚法對固態或液態的難溶性藥物均能得到滿意的微囊。但藥物表面都必須為材料的凝聚相所潤濕，從而使藥物混懸或乳化于該凝聚相中，才能隨凝聚相分散而成囊。因此可根據藥物性質適當加人潤濕劑。此外還應使凝聚相保持一定的流動性，如控制溫度或加水稀釋等，這是保證囊

31、形良好的必要條件。（3）溶劑-非溶劑法 是在材料溶液中加人一種對材料不溶的溶劑（非溶劑)，引起相分離，而將藥物包裹成囊的方法。疏水材料要用有機溶劑溶解，疏水性藥物可與材料溶液混合，親水性藥物不溶于有機溶劑，可混懸或乳化在材料溶液中。然后加人爭奪有機溶劑的非溶劑，使材料降低溶解度而從溶液中分離，除去有機溶劑即得。如促肝細胞生長素微球平均粒徑12.7µm，載藥量29.7 %，藥物的包封產率達95.7% 。（4）改變溫度法 本法不加凝聚劑，而通過控制溫度成囊。EC作材料時，可先在高溫下操作，后降溫成囊。（5）液中干燥法 從乳狀液中除去分散相中的揮發性溶劑以制備微囊的方法稱為液中干燥法，亦稱

32、為乳化-溶劑揮發法。 此法的干燥工藝包括兩個基本過程:溶劑萃取過程(兩液相之間)和溶劑蒸發過程(液相和氣相之間)。按操作可分為連續干燥法、間歇干燥法和復乳法，前二者應用O/ W型,W/O型及O/O型(如乙腈/液狀石蠟、丙酮/液狀石蠟等)乳狀液，復乳法應用W/O/ W型或O/W/O型復乳。它們都要先制備材料的溶液，乳化后材料溶液處于乳狀液中的分散相，與連續相不易混溶，但材料溶劑對連續相應有一定的溶解度，否則，萃取過程無法實現。連續干燥法及間歇干燥法中，如所用的材料溶劑亦能溶解藥物，則制得的是微球，否則得到的是微囊，復乳法制得的通常是微囊。2.3.2 物理機械法本法是將固態或液態藥物在氣相中進行微

33、囊化的方法，需要一定設備條件。（1）噴霧干燥法 可用于固態或液態藥物的微囊化，粒徑范圍通常為5µm以上。工藝是先將藥物分散在材料的溶液中，再用噴霧法將此混合液噴人惰性熱氣流使液滴收縮成球形，進而干燥即得。如藥物不溶于材料溶液，可得到微囊，如藥物溶解，可得微球。工藝影響因素包括混合液的粘度、均勻性、藥物及材料的濃度、噴霧的速率、噴霧方法及干燥速率等。干燥速率由混合液濃度與進出口的溫度決定。由于藥物占的比例不能太大以保證被囊膜包裹，而且囊膜通常多孔，故所得的微囊產品堆密度較。如藥物為液態，其在微囊含量一般不超過30% 。（2）噴霧凝結法 即將藥物分散于熔融的材料中，噴于冷氣流中凝聚而成囊

34、的方法。常用的材料有蠟類、脂肪酸和脂肪醇等，在室溫均為固體，而在較高溫度能熔融。如藥物美西律鹽酸鹽用硬脂酸和EC為復合材料，以34.31-68.52kP的壓縮空氣通過噴霧凝法成囊，粒徑8-l00µm（3）流化床包衣法 系噴流型流化包衣裝置，噴霧器設于流化床底部中央或切線部位，噴霧裝置上部設有空氣流通管以保持噴霧區域，噴液以霧狀分散在噴霧區與粒子接觸，并沉積在粒子表面被干操形成薄膜而成微囊。因噴霧區粒子濃度低，流化速度大，不易粘連，適合徽粒的包衣。為了防止微粒間互相粘連，先采用預制粒方法，使微粒大小控制在100-150µm范圍。包衣材料可以是多聚糖、明膠、樹脂、蠟、纖維素衍生

35、物及合成聚合物。在懸浮成囊的過程中，雖然藥物粉末已成微粒狀，但在流化床包衣過程中也可能會黏結，此時可適當加入第三種成分，如滑石粉或硬脂酸鎂，以增強床內顆粒的流動性，有效地克服粒子黏結。(4) 多孔離心法 系藥物經回筒的高速旋轉產生離心力，高速穿過材料溶液形成的液態膜形成微囊，再經過不同方法加以固化(用非溶凝結或揮去溶劑等)即得微囊。(5) 超臨界流體法 超臨界流體即是處于液態和氣態之間的一種狀態。利用的介質通常是二氧化碳，它不僅無毒、價廉、不燃燒、液態時溶解能力強，更因其臨界溫度(TC=31. 3)低(可處理對熱敏感的藥物)，臨界壓力(PC =7. 38MPa)較低可降低設備成本、增加安全性）

36、。在接近臨界狀態時溫度、壓力的微小變化，就可以改變其密度，從而改變其溶解能力，可用于多成分藥物中某特定成分的分離、聚合物與單體的分離或殘余有機溶劑的去除。該法不僅簡便(一步完成)，而且溶劑等能夠循環使用，具有明顯的經濟效益和環保價值。應用超臨界流體的溶解增強分散能力，可以制備微球。 上述幾種物理機械法均可用于水溶性和脂溶性的、固態或液態藥物的微囊化，其中以噴霧干燥法最常用。通常，采用物理機械法時藥物有一定損失且微囊有粘連，但藥物損失在5%左右，粘連在10%左右，生產中都認為是合理的。(6) 高電壓靜電法本法裝置主要包括：最大輸出電壓為99kV的高電壓靜電發生器、推進速度為199mm/h的微量注

37、射泵、和收集裝置。其中高電壓靜電發生器的正極與注射器針頭連接，負極置于盛有固化液的收集裝置底部，注射器針頭懸于固化液液面正上方一定距離處，固化液為CaCl2溶液，注射器內裝有Alg-Na溶液。制備時，設定高電壓靜電發生器的輸出電壓，推進速度，液面距等。接通電源后使之在兩極之間產生高壓電場，當注射泵以恒定速度將Alg-Na溶液壓出時，液體在重力、液體內部壓力 、電場力、表面電荷間的靜電斥力、表面張力及黏滯力的共同作用下，使其呈一定粒徑的霧滴噴射至固化液中，迅速交聯成海藻酸鈣(Alg-Ca)微球。再與殼聚糖明膠混合溶液混合，即得到海藻酸鈣-殼聚糖明膠微球。2.3.3 化學法利用溶液中的單體或高分子

38、通過聚合反應或縮合反應，產生囊膜制成微囊，稱為化學法。本法的特點是不加凝聚劑，常先制成W/O型乳狀液，再利用化學反應交聯固化。(1) 界面縮聚法 亦稱界面聚合法，是在分散相(水相)與連續相（有機相)的界面上發生單體的縮聚反應。(2)輻射交聯法 該法系將明膠或PVP在乳化狀態下，經射線照射發生交聯，再處理制得粉末狀微囊。該工藝的特點是工藝簡單，不引人其他成分。3 微球緩釋系統的抗癌藥物的應用有研究表明化療藥物體外抑瘤效果好，而臨床療效不理想，可能主要與使用的藥物劑型、給藥方法以及體內環境特殊性等多種因素有關。因此，通過改變藥物劑型和給藥方法以改變機體內環境對藥物的影響，能夠改善臨床療效。為此，國

39、內外學者對化療方法進行了各種改進與探索，由靜脈或口服給藥轉向局部給藥。瘤內注射給藥、腹腔內給藥、動脈灌注化療等方法均能達到增加腫瘤組織局部藥物濃度的目的，實驗研究及臨床應用均證明療效有所改善。然而，普通劑型的化療藥物局部給藥后雖然療效得到改善，毒副作用降低，但維持腫瘤組織局部高濃度的時間較短，化療的潛力還是不能充分發揮，臨床效果仍不滿意。近年來由于藥物新劑型和新技術的研究，出現了各種緩釋或控釋給藥系統，且能根據治療需要設計不同的給藥系統，大大減少了給藥的次數，使治療藥物能長時間維持高濃度且更加平緩，減小了血藥峰谷變化對療效的影響，并能減輕對正常組織的毒副作用。其中具有緩釋或控釋特性的骨架型微球

40、，因粒徑小、給藥方便等特點尤其引人關注。4 結論與展望 近年來，隨著人們生活水平的日益提高和醫藥學的快速發展，傳統藥物存在的毒副作用問題使得開發新型的藥物釋放體系來替代傳統藥物體系、提高藥物的有效利用率、減少對身體的危害成為藥劑學發展的重要方向。制劑新技術在國外，尤其西藥上應用較為普遍，是藥物制劑很有發展前景的部分，而國內由于涉及技術高，難度大，加上與之配套的成套設備少，尚處于起步階段，市場中這些制劑品種更近乎沒有，大多還處于實驗研究階段，這主要由于中藥有效成分的復雜和多靶點性，目前研究的主要是一些成分相對確定，靶點明確且質量可控的中成藥，以后將更依賴于中藥成分的確定上。隨著社會的進步和人民生

41、活節奏的加快，人們用藥的方式趨于簡便，即服用量小，次數少，給藥方式簡單，因而口服緩控釋制劑方面的研究顯得越來越重要，科技含量也越來越高，更加上我國入世以來，醫藥領域面臨國際上的巨大挑戰，中藥現代化的任務十分緊迫，隨著人們“回歸自然”潮流的興起，應抓住機遇，以現代化的制劑技術為依托，開發中藥新劑型，爭奪市場主導地位，口服中藥緩釋制劑在這其中占有重要位置，國內這方面研究尚處于起步階段，雖然困難很大，但意義重大，大有可為。致 謝 本論文是在xx副教授的關懷和悉心指導下完成的。x老師和藹可親的品質，活躍的科學思維，以誠待人的精神激勵著我，使我受益匪淺。在寫作過程中也要感謝師哥、師姐的幫助。在本文完成之

42、際，謹向他們一并表示最衷心的感謝和最誠懇的祝愿！ 最后，謹向參加評閱的老師，致以謝意！ 參考文獻1 徐雄波，賴莎，楊帆.多肽、蛋白質類藥物微粒制劑的研究進展J.廣東藥學院學報，2007， (6)：279-283 2 高萍,丁平田,陳大為.注射用長效微球體外釋放特性的研究進展J.中南藥學,2005(2)：70-753 陸偉根,任德權,王培全,陳亭亭.注射用緩控釋給藥系統的研究進展J.中國新藥雜志,2007，(11)：347-350. 4 任海霞,朱家壁,湯玥.微球制劑的應用研究進展J.藥學進展,2007，(2)：49-53.5 張萬國聚乳酸微球制備方法概況J上海醫學院藥學報,2000,11(1)

43、：17-206 李良，李國明，黎茂榮，等利福平聚乳酸微球的制備研究J華南師范大學學報：自然科學版，2003(3)：1021077 夏曉靜，周建平，王翔，等伊維菌素聚乳酸微球的制備J中國藥科大學學報，2004，35(5)：429-432.8 丁紅，邢桂琴，謝茵阿霉素明膠微球的制備與特性研究J中國醫院藥學雜志，200020(7)：387-3899 劉海峰，常津，張爽男，等明膠-聚乳酸載藥納米微球的制備及其體外釋藥研究J中國生物醫學工程學報，2003，22(2)：178-18210 方華豐,周宜開. 殼聚糖微球的研究進展J.國外醫藥合成藥生化藥制劑分冊,1999,20(5):315-318.11 P

44、ohlen U，Berger G，Binnenhei M，et a1Increased earbo-olatin concentration in liver tumors through temporary flowretardation with starch microspheres(spherex)and gelat-in powder(Gelfoam)：an experimental study in livertumor-bearing rabbitsJJoumal of Su cal Research，2000，92：165-17012 Gheorghe Fundueanua，M

45、arieta Constantinb，AlessandroDalpiaza，et a1Preparation and characterization of starchcyclodextrin bioadhesive microspheres as platform for na-sal administration of Gabexate Mesylate(Foy)in allersicrhinitis treatmentJBiomaterials，2004，25：159-17013 Feho，Bup I P，GurnyChitosan：a unique polysaccharidefor

46、 drug deliveryJDrug Dev Ind Pharem，1998，24(11)：979-98414 Mooren F C，Berthold A，Domschke W，et a1Influence ofchltosan microspheres on the transport of prednisolone SO-dium phosphate across HT-29 cellmonolayersJPharmRes，1998，15(1)：58-60文獻翻譯可生物降解的聚（D，L-乳酸-乙醇酸）（PLGA）利培酮緩釋微球：零級釋放制劑蘇正興，石亞楠，滕樂生，李湘，王樂喜，孟慶凡，滕

47、麗蓉，李友新（中國，長春，吉林大學，生命科學學院）摘 要 調查研究表明易受侵蝕的低分子量利培酮微球聚（D，L-乳酸-乙醇酸）（PLGA）與商業利培酮進行比較更適合用于治療精神分裂癥。該研究包括篩選和優化低分子量plga50 / 50或這些PLGA聚合物的共混物的合適的商業聚合物制備的零級釋放動力學特性的微球。溶劑蒸發法是應用于此研究利培酮微球進行加載它的藥物封裝能力、形態、粒度、以及體外釋放曲線。結果表明，使用50504A PLGA共混或5050型PLGAs產生制備的光滑的球形形狀微球，具有較高的包封效率和近零級釋放動力學。這些優化微球表現出比商業利培酮的潛力巨大，可進一步提高患者的依從性。關

48、鍵詞：利培酮；聚（D,L-乳酸-乙醇酸）（PLGA）；微球；零級釋放；精神分裂癥簡介 精神分裂癥是一種神經精神異常的描述和心理障礙的診斷，主要治療方法是抗精神病藥物治療。當已解決一個急性精神病發作的癥狀，藥物維持治療是防止復發。非典型抗精神病患者現在被認為是精神分裂癥的第一線治療，而利培酮具有更明顯的5 -羥色胺拮抗比多巴胺拮抗作用在非典型抗精神病藥組優良的作用。口服劑型和長效注射劑利培酮是目前臨床實踐。但倉庫配方發現臨床醫生更有利于口服劑型，由于其顯著的優點：（i）不頻繁的管理，如患者能夠接受肌肉注射每兩或四周而不是口服藥片或膠囊，每日數次；（ii）較少的副作用，降低醫療工作負荷；（iii）

49、提高病人的依從性和更可預測的吸收。那些長效劑量維持用藥提供完整的治療潛力。 聚乳酸（PLA）的共聚物，聚乳酸乙交酯（PLG）和聚（D，L-乳酸-乙醇酸）（PLGA）加載的材料得到了廣泛的研究和應用由于其良好的組織相容性和生物降解性藥物。FDA已經批準這些藥物傳遞系統。 已批準的利培酮微球產品是一種肌肉注射制劑銷售利培酮由美國約翰遜&約翰遜公司，是一個長效注射劑是每兩周給藥一次。銷售額在2008年達13億美元，這表明在治療精神分裂癥的長期長效制劑應用的潛在價值。利培酮釋放呈S型，有輕微的初始破裂后（3.5%），這可能是由于在表面上的藥物，其次是近似一個滯后期為三周，然后兩個星期的時間內，

50、快速釋放。根據這一釋放，一個額外的劑量口服利培酮或其他抗精神病藥物所需的前2周或3周與利培酮初始劑量以保證足夠的血漿濃度。此外，利培酮釋放Risperdal Consta在第四到第五周也不均勻；迅速增加密切其次是在釋放速率迅速降低，和Cmax/Cmin比例超過10，這可能會導致一個潛在的不利影響。高 Mw (> 100,000)和單體配比（75:25乳酸乙醇酸）的PLGA用于Risperdal Consta導致一個非常緩慢的微球的降解（超過六個月），患者耐受性差。 為了克服上述缺點，一個為期兩周的穩步持續釋放利培酮PLGA微球無滯后期的設計和研究。我們篩選了一系列低分子量與50:50的單

51、體比商業PLGAs（乳酸乙醇酸，這比的結果在一個更快的降解），在本研究的共混物，旨在實現一個優化的長效制劑具有持續的零級釋放行為和合適的初始釋放保持有效的治療在血漿中的藥物濃度，并避免錐體外系副作用。材料和方法材料利培酮（20070603）是由江蘇恩華藥業有限公司，江蘇，供應，中國。PLGA ：RG502H，RG503H，RG504H和RG504S是由勃林格殷格翰公司（英格海姆，德國），50503A，50504A，50504.5A，50505E從湖岸材料采購（美國）。PVA（8789%水解，分子量1300023000）是由奧德里奇提供的西格瑪（steinheim，德國），二氯甲烷（DCM，分析

52、試劑級）是由北京化工公司提供的（北京，中國）。封裝的利培酮PLGA微球的制備 利培酮PLGA微球包裹的o / w乳液的溶劑蒸發的方法制備了基于相關文獻。微球的制備配方如表1所示。簡要地說，3克的PLGA或它們的混合物的15ml二氯甲烷（DCM），利培酮1.5g溶解的外部相為0.5%（W / V）聚乙烯醇水溶液。首先，將有機相用0.5%聚乙烯醇水溶液乳化（2000rpm時4min）在室溫下在均質機。第二，分散攪拌4h（100rpm）在室溫下硬化微球。微球過濾，用去離子水洗滌廣泛的三倍。15%甘露醇溶液0.5ml加入防止微球的聚集。冷凍干燥后的微球進行稱重，并存儲在4°C.掃描電子顯微鏡

53、分析 微球的形貌進行了掃描電鏡（jxa-8100，日本電子公司，東京，日本）。分析樣品之前，微球涂覆與真空條件下鉑。粒度分析 平均尺寸（體積平均粒徑）和微球的粒度分布通過激光衍射粒度分析儀分析（LS 13 320，貝克曼庫爾特公司，邁阿密，美國）。微球懸浮在水中直接，和數額是8%和12%之間，在昏暗的水平。顆粒尺寸分布的平均直徑的描述。載藥量的測定 該微球10mg溶于丙酮1ml，然后0.01 N HCl水溶液加入到一個constantvolume 25ml下的振動。媒體是通過一個0.45M膜過濾器過濾（無菌高壓，0.45M，Fisher Scientific，匹茲堡，PA，USA）和分析在1m

54、L/min的HPLC系統流量的反相高效液相色譜法由一個水600泵，和雙波長紫外檢測器設置在278nm。為流動相，甲醇：水：三乙胺（80:19.5:0.5（V / V / V），用醋酸調節pH至10.22）。色譜柱為ZORBAX Extend-C18（4.6×250mm，孔徑5m）（安捷倫）。色譜是色譜分析水系統（模型203，軟件）利培酮微球的釋放 10mg的微球充入15ml離心管的螺紋與6 50毫米的磷酸鹽緩沖液（pH 7.4）（含0.02%吐溫80和0.05%的疊氮化鈉）和培養下溫和攪拌水浴振蕩器（100轉）在37°C.發布媒體選擇的基礎上，在體外/體內外相關性有已驗證通過我們的體內研究和報道。 在預設