1、感染性疾病選用抗生素治感染性疾病選用抗生素治療的原則療的原則 龍啟才龍啟才（中山大學藥學院臨床藥理研究所，廣州（中山大學藥學院臨床藥理研究所，廣州 510080）Tel:87331782Email:解讀解讀抗菌藥物臨床應用指導原則抗菌藥物臨床應用指導原則2005衛生部和中華醫學會聯合頒布了：抗菌藥物臨床應用指導原則抗菌藥物臨床應用指導原則1.抗菌藥物濫用抗菌藥物濫用1. 無指征應用抗菌藥物。2. 抗菌藥物使用方式不當。3. 過于依賴抗菌藥物, 外科預防用藥過多。4. 抗菌藥物應用無的放矢。 5. 抗菌藥物選擇過分傾向于“廣譜、強效、新型”。2.重視抗菌藥物應用的指征抗菌藥物臨床應用臨床應用指導

2、原則強調：診斷為細菌性感染者，方有指征應用抗菌藥 診斷為細菌性感染者或由真菌、結核分枝桿菌、非結核分枝桿菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次體及部分原蟲等病原微生物所致的感染方為應用抗菌藥的指征。 診斷不能成立者，以及病毒性感染者，均無指征。要求：必須提高確診細菌及其它致病微生物所致感染的能力，并能依據臨床表現、有關化驗等輔助檢查結果及流行病學資料排除病毒性感染的可能。3.對細菌耐藥性的防治措施對細菌耐藥性的防治措施 根據細菌耐藥動態和發展趨勢，有計劃地將抗菌藥物分批、分期交替使用。細菌耐藥性一旦產生后，并非一定穩固，在停用有關抗菌藥物一段時期后敏感性又可逐漸恢復 在醫院內應嚴格執行消毒隔離制度

3、，以防止耐藥菌的交叉感染。病人致病菌屬耐藥者應予以隔離，以免醫院環境為耐藥菌所污染 醫院內醫務人員的監測，對常與病人接觸的醫生、護士應進行定期檢查帶菌情況，以排除醫務人員作為耐藥菌的傳染源，散播醫院內感染。 盡早查明感染病原針對性用藥 根據病原種類及藥敏試驗結果選用抗菌藥物 藥敏試驗； 住院病人在開始抗菌治療前，先留取相應標本，立即送細菌培養，盡早明確病原菌和藥敏結果；門診病人根據病情需要開展藥敏工作。 危重：未獲知病原菌及藥敏結果前，根據發病情況、發病場所、原發病灶、基礎疾病等推斷最可能的病原菌，并結合當地細菌耐藥狀況先給予抗菌藥物經驗治療，獲知細菌培養及藥敏結果后，療效不佳要調整給藥方案。

4、 4.病原體未確定,先經驗治療嚴重感染的嚴重感染的“經驗經驗”治療治療(1) 盡可能估計感染的部位，呼吸道？泌尿道？盡可能估計感染的部位，呼吸道？泌尿道？肝膽道肝膽道？CNS？(2) 感染部位存在細菌及其對藥物敏感度，注感染部位存在細菌及其對藥物敏感度，注意流行病學意流行病學病原體未確定,先經驗治療(3) 本地區或本單位前 12年該細菌對抗菌藥物敏感情況的報告(4) 嚴重感染、院內感染考慮到混合感染（需氧與厭氧菌、G+與G-桿菌、合并真菌感染） 受益群體： 非中性粒細胞減少的重癥感染患者，如HAP，VAP，菌血癥，嚴重敗血癥(包括細菌和真菌病原體)，重癥社區獲得性肺炎，腦膜炎嚴重感染的嚴重感染

5、的“經驗經驗”治療治療起源不明的發熱 中、重度粒細胞減少和/或臨床病灶 b-內酰胺類+氨基甙類 4872 h后評估 未找到致病菌 血液培養液中確認G+和G-致病菌，根據致病菌的敏感性調整抗生素 無反應有反應無反應有反應不再用氨基甙類但用b-內酰胺類7天以上 不明原因發熱 持續治療7天以上 菌血癥繼續存在或有重復感染 初步改善，第5天加萬古霉素 粒細胞數升 粒細胞數穩定但還降 繼續用抗生素等粒細胞數量恢復正常 沒有發現臨床病灶 第7天用二性霉素B ，繼續用抗生素，檢查有無局部感染，有無藥物、血液產物、出血、血栓等非感染性發熱 沒有發現臨床病灶 粒細胞數穩定但還降 返回5.降階梯治療降階梯治療(d

6、e-escalation therapy , DET) 開始使用重火力高覆蓋面的抗生素可防開始使用重火力高覆蓋面的抗生素可防止患者病情迅速惡化，減低高死亡率止患者病情迅速惡化，減低高死亡率; 有效后根據細菌及藥敏報告有效后根據細菌及藥敏報告,針對性地換針對性地換成窄譜抗生素成窄譜抗生素,以減少費用以減少費用,防止耐藥。防止耐藥。何時使用何時使用降階梯治療？降階梯治療？ 有嚴重感染的危重病患者，如：呼吸機有嚴重感染的危重病患者，如：呼吸機相關性肺炎相關性肺炎 (VAP),醫院獲得性肺炎醫院獲得性肺炎,血行血行性感染重度社區獲得性肺炎性感染重度社區獲得性肺炎,腦膜炎腦膜炎. DET與傳統的升階梯治

7、療與傳統的升階梯治療(由一代升到四由一代升到四代頭孢或亞胺培南代頭孢或亞胺培南) 相反。核心是對危重相反。核心是對危重感染病人感染病人,強調在最好的治療時機和獲取強調在最好的治療時機和獲取最好的治療效果。最好的治療效果。降階梯治療的結局降階梯治療的結局 一個被產ESBLs 的大腸桿菌感染的敗血癥患者,如果起始治療首選頭孢他啶,治療無效后再選亞胺培南(泰能),病人很可能發展到多臟器衰竭。如反過來用藥，可能得到較佳療效。6.抗感染治療過程中抗生素的經驗性抗感染治療過程中抗生素的經驗性調整與目標性治療調整與目標性治療（不屈不撓找病菌不屈不撓找病菌, ,不厭其煩找病不厭其煩找病灶）灶） 初始治療不好初

8、始治療不好, ,細菌培養及藥敏試驗不到位或細菌培養及藥敏試驗不到位或陰性陰性。醫生須根據自己的經驗做第二次醫生須根據自己的經驗做第二次, ,乃至乃至第三次抗生素選擇。而目標性治療是根據致病第三次抗生素選擇。而目標性治療是根據致病菌及藥敏試驗的結果菌及藥敏試驗的結果, ,做針對性抗生素選擇。做針對性抗生素選擇。一個強大、先進的臨床細菌研究室做后盾、定一個強大、先進的臨床細菌研究室做后盾、定期的細菌流行病學和耐藥監測很有必要。期的細菌流行病學和耐藥監測很有必要。 成功的抗感染治療的兩個標準成功的抗感染治療的兩個標準: :(1)(1)初始的經驗治療得當初始的經驗治療得當, ,有充分的覆蓋有充分的覆蓋

9、性性; ; (2)(2)目的性調整治療得法目的性調整治療得法, ,有充足的依據。有充足的依據。7.根據血、痰、膿液等培養中細菌學根據血、痰、膿液等培養中細菌學及其藥敏結果選藥的可能結果及其藥敏結果選藥的可能結果 細菌對所用的抗菌藥物敏感，治療成功的可能細菌對所用的抗菌藥物敏感，治療成功的可能較大，但不保證成功較大，但不保證成功 病灶病灶:腹、肺、皮膚感染，成功機會大腦、肝腹、肺、皮膚感染，成功機會大腦、肝成感染，成功機會小成感染，成功機會小 藥物、劑量與免疫力和膿液藥物、劑量與免疫力和膿液頭孢在頭孢在WBC數低時，效果不好。劑量大、免數低時，效果不好。劑量大、免 疫力好會成功；疫力好會成功；

10、老年、小兒效果不好；老年、小兒效果不好； 膿液存在效果不好膿液存在效果不好8.按照藥物的抗菌作用特點及其體內過程特點選擇用藥 藥效學(抗菌譜和抗菌活性) 人體藥代動力學(吸收、分布、代謝和排出過程) 藥物的藥動學特點及其安全性成為重要的衡量指標，應力求選在感染部位藥物濃度達到有效抗菌水平，對患者又最為安全的品種。根據藥在感染部位要有較高濃度根據藥在感染部位要有較高濃度(1)藥物口服吸收情況藥物口服吸收情況 口服吸收好：氟喹諾酮類、磺胺類、林克霉口服吸收好：氟喹諾酮類、磺胺類、林克霉素、阿莫西林、頭孢氨芐、頭孢拉啶、頭孢素、阿莫西林、頭孢氨芐、頭孢拉啶、頭孢克洛、頭孢布烯、多西環霉素、米諾環素等

11、；克洛、頭孢布烯、多西環霉素、米諾環素等； 口服吸收不完全：如青霉素口服吸收不完全：如青霉素V、氨芐西林、氨芐西林、頭孢呋辛酯、頭孢克肟、紅霉素、克林霉素頭孢呋辛酯、頭孢克肟、紅霉素、克林霉素及四環素；及四環素； 口服難吸收：氨基糖苷類、多粘菌素類、多口服難吸收：氨基糖苷類、多粘菌素類、多烯類抗生素烯類抗生素根據藥在感染部位要有較高濃度根據藥在感染部位要有較高濃度(2)藥物在體內的分布藥物在體內的分布 腦脊液分布高：氯霉素、氨芐西林、磺胺類腦脊液分布高：氯霉素、氨芐西林、磺胺類(如磺胺嘧啶如磺胺嘧啶)及第三代頭孢菌等。結核性腦膜及第三代頭孢菌等。結核性腦膜炎，用利福平及異煙肼口服，腦脊液也可達

12、治炎，用利福平及異煙肼口服，腦脊液也可達治療濃度療濃度 漿膜腔及關節腔的濃度：全身用藥大部分藥物漿膜腔及關節腔的濃度：全身用藥大部分藥物可達血藥濃度可達血藥濃度50%以上，故除包裹性積液或腔以上，故除包裹性積液或腔液稠厚者外，不必局部給藥液稠厚者外，不必局部給藥 骨及濃度較高：大環內酯、可林霉素類及氟喹骨及濃度較高：大環內酯、可林霉素類及氟喹諾酮類藥物；諾酮類藥物； 前列腺濃度較高：而四環素類、大環內酯類、前列腺濃度較高：而四環素類、大環內酯類、哌拉西林、一、二、三代頭孢菌素及氟喹諾酮哌拉西林、一、二、三代頭孢菌素及氟喹諾酮根據藥在感染部位要有較高濃度根據藥在感染部位要有較高濃度（3）藥物的排

13、泄）藥物的排泄 膽道汁濃度高：青霉素類、頭孢菌素類、大環膽道汁濃度高：青霉素類、頭孢菌素類、大環內酯類、利福平、林可霉素及氟喹諾酮類的膽內酯類、利福平、林可霉素及氟喹諾酮類的膽汁濃度均較血濃度高，其中氨芐西林、頭孢哌汁濃度均較血濃度高，其中氨芐西林、頭孢哌酮、利福平、紅霉素、四環素及氟喹諾酮類在酮、利福平、紅霉素、四環素及氟喹諾酮類在膽汗的濃度可達血藥濃度的數倍至數十倍，適膽汗的濃度可達血藥濃度的數倍至數十倍，適用于膽道感染。用于膽道感染。 尿原型物濃度高：氨基糖苷類、多粘菌素類、尿原型物濃度高：氨基糖苷類、多粘菌素類、磺胺類、四環素類及大部分青霉素類、頭孢菌磺胺類、四環素類及大部分青霉素類、

14、頭孢菌素類等，泌尿道感染時常選用。素類等，泌尿道感染時常選用。9. 根據病情、病原菌種類及抗菌藥物特點制訂抗菌藥物治療方案 給藥品種； 給藥劑量；重癥感染，劑量宜較大（治療劑量范圍高限）；單純性下尿路感染時，多數藥物尿藥濃度遠高于血藥濃度，則可用小劑量（治療劑量范圍低限）； 給藥途徑10根據年齡選藥根據年齡選藥 老人有效腎單位明顯減少，用主要經腎排泄的青、老人有效腎單位明顯減少，用主要經腎排泄的青、頭孢類時需減少劑量，高劑量可導致頭孢類時需減少劑量，高劑量可導致CNS毒性；毒性； 老年人應用抗菌藥物的注意點：老年人應用抗菌藥物的注意點： 選用殺菌劑：選用殺菌劑：-內酰胺類磷霉素內酰胺類磷霉素

15、劑量宜偏小：大劑量青霉素易致青霉素腦病劑量宜偏小：大劑量青霉素易致青霉素腦病 避免使用腎毒性藥物：氨基糖苷類、萬古霉避免使用腎毒性藥物：氨基糖苷類、萬古霉素素新生兒新生兒新生兒應用抗菌藥物的注意點：新生兒應用抗菌藥物的注意點： 首選首選-內酰胺類抗生素（注意劑量和間隔）；內酰胺類抗生素（注意劑量和間隔）； 盡量避免使用氯霉素、磺胺藥、氨基糖苷類、盡量避免使用氯霉素、磺胺藥、氨基糖苷類、 萬古霉素；萬古霉素； 禁用四環素、氟喹諾酮類；禁用四環素、氟喹諾酮類； 不宜肌注給藥；不宜肌注給藥； 新生兒血腦屏障尚未完善，非鞘內注射氨基甙新生兒血腦屏障尚未完善，非鞘內注射氨基甙類仍能達到治療細菌性腦膜炎的

16、效果類仍能達到治療細菌性腦膜炎的效果；抗生素致失聰的警告抗生素致失聰的警告 我國每年約我國每年約3萬名兒童因不合理萬名兒童因不合理使用耳毒性藥物致聾，其中使用耳毒性藥物致聾，其中95以上可能由于應用氨基糖苷類藥以上可能由于應用氨基糖苷類藥物所致（基因異常）物所致（基因異常）！11.根據肝、腎功能狀態選藥根據肝、腎功能狀態選藥 損肝藥：紅霉素酯化物，四環素類，氯損肝藥：紅霉素酯化物，四環素類，氯霉素，利福平，二性霉素霉素，利福平，二性霉素B，酮康唑，咪，酮康唑，咪康唑，特比萘芬，磺胺。康唑，特比萘芬，磺胺。肝病時避免應肝病時避免應用。用。肝功能減退時抗菌藥物的應用不需調整劑量的藥物不需調整劑量的

17、藥物 氨基糖苷類青霉素頭孢唑啉 頭孢他啶磷霉素萬古霉素需減量應用的藥物需減量應用的藥物 哌拉西林頭孢哌酮頭孢曲松頭孢噻肟應避免使用的藥物應避免使用的藥物 氯霉素利福平紅霉素酯化物異煙肼 兩性霉素B酮康唑腎功能減退時抗菌藥物的應用不需調整劑量：不需調整劑量： 大環內酯類（紅霉素等）氯霉素異煙 肼利福平強力霉素應減少劑量或延長給藥間期：應減少劑量或延長給藥間期： 兩性霉素B甲硝唑5-氟胞嘧啶乙胺丁 醇-內酰胺類萬古霉素氨基糖苷 類林可霉素不宜使用不宜使用：四環素磺胺類呋喃類頭孢噻啶12.妊娠選藥抗菌藥機 理早期TMP，乙胺嘧啶 抑制葉酸代謝，可能致畸甲硝唑動物有致畸利福平小鼠有致畸晚期磺胺與膽紅素

18、競爭結合位點，新生兒黃疸氯霉素灰嬰綜合征妊娠用藥早期及后期免用的抗菌藥妊娠全程免用的抗菌藥抗菌藥機 理四環素骨，齒發育問題，肝毒性氨基苷類損腎，耳喹諾酮類關節損害萬古霉素耳、腎毒INH透過胎盤，干擾B6代謝，損害CNS磺胺+TMP新生兒黃疽，致畸碘苷，阿糖腺苷 致畸呋喃類溶血紅霉素酯化劑肝毒性妊娠全程可用的抗菌藥妊娠全程可用的抗菌藥 -內酰胺類內酰胺類 大環內酯類（大環內酯類（酯化劑除外） 林可霉素林可霉素 磷霉素磷霉素 安曲南安曲南13.根據抗菌藥的時間依賴根據抗菌藥的時間依賴與濃度性依賴選藥與濃度性依賴選藥 抗生素的后效應（post-antibiotic effect,PAE）: 指細菌接

19、觸抗生素一定時間，當抗生素消除后，細菌的生長仍受到一定時間抑制的現象。濃度性依賴型抗菌藥的特點濃度性依賴型抗菌藥的特點(1) 抑菌活性隨藥濃度升高而增強，血藥濃度MIC 8-10倍時抑菌活性最強，MIC時，增加藥物濃度并不能有效地增強藥物的抗菌活性。由此提出“持效時間，” 即超過MIC時間這類概念。 當濃度低于MIC時無抑菌作用; 僅有一定的PAE（碳青霉烯類，萬古霉素，林可霉素及大環脂類）或沒有PAE(青霉素類，頭孢菌素類，及氨曲南) 的藥物臨床藥效的關鍵是延長并維持有效濃度( MIC的濃度）時間。時間依耐性抗菌素的特點時間依耐性抗菌素的特點(1) 代表藥：-內酰胺類，大環內脂類，甲氧芐啶/

20、磺胺甲惡唑。時間依賴型抗菌藥的應用時間依賴型抗菌藥的應用 頭孢曲松，頭孢地嗪的T1/27h，Bid給藥MIC的時間可持續12h以上，故24h內給藥1-2次; 頭孢唑啉，頭孢他啶，頭孢噻污（T1/21-2h）一般應在24h內給藥3次; 碳青霉烯類(如泰能)雖然T1/2只有1h，但此藥有一定的PAE，所以主張24小時內給藥3次; 青霉素類及一些頭孢菌素類T1/2MIC的時間不到50%，因此每天應用藥4次。14.局部應用適應癥指導原則規定，只限全身給藥后在感染部位難以達到治療濃度時可加用局部給藥作為輔助治療: CNS感染鞘內給藥； 包裹性厚壁膿腫膿腔內注射； 眼科感染的局部用藥； 皮膚表層及口腔、陰

21、道等黏膜表面的感染(避免將供全身應用的品種作局部用藥); 青霉素類、頭孢菌素類等易過敏不可局部應用。氨基糖苷類等耳毒性藥不可局部滴耳。15.療程 指導原則規定，用至體溫正常、癥狀消退后72-96h。但在敗血癥、感染性心內膜炎、化膿性腦膜炎、傷寒、布魯菌病、骨髓炎、溶血性鏈球菌咽炎和扁桃體炎、深部真菌病、結核病等需較長的療程方能徹底治愈，并防止復發。16.抗菌藥的序貫治療抗菌藥的序貫治療 定義：感染性疾病用了一段時間的抗菌藥定義：感染性疾病用了一段時間的抗菌藥胃腸外給藥治療癥狀改善后，選用胃腸外給藥治療癥狀改善后，選用生物生物利用度利用度接近接近、t1/2較長的口服抗菌藥，代較長的口服抗菌藥，代

22、替胃腸外給藥方式繼續進行治療替胃腸外給藥方式繼續進行治療17.序貫療法的范例序貫療法的范例社區獲得性肺炎社區獲得性肺炎 頭孢唑肟鈉頭孢唑肟鈉1.0 g，iv，q 12 h，或，或 頭孢曲松鈉頭孢曲松鈉(菌必治菌必治)1 g, iv，q 24 h退熱、咳嗽、呼吸好轉、退熱、咳嗽、呼吸好轉、WBC、胃腸功、胃腸功能恢復能恢復 停停iv，po頭孢克肟頭孢克肟 400 mg，q24 h 住院住院6 d4 d下呼吸道感染：成本下呼吸道感染：成本-效果效果 iv凱福隆- po先力騰68例iv 凱福隆73例P值痊愈率42.6%38.4%0.1顯效率91.1%89.1%0.1住院費用9194元12179元0.

23、01平均西藥費5789元8183元0.0118.抗菌藥物預防的合理應用抗菌藥物預防的合理應用指導原則列出更具體的指征 ： 內科、兒科，預防一種或兩種特定病原菌入侵體內引起的感染，預防在一段時間內 發生的感染。 在傳染病流行期，應用有效的抗菌藥物預防霍亂、鼠疫，或流腦等，A組溶血性鏈球菌感染所致的風濕熱復發，大腸桿菌與腸球菌所致的孕婦菌尿癥等。 不宜預防應用：病毒感染昏迷、休克、心衰、腫瘤、用激素等外科預防用抗菌藥的要求指導原則對外科預防用藥的要求很明確： 預防手術后切口感染，以及清潔-污染或污染手術后手術部位感染及 術后可能發生的全身性感染； 清潔手術因手術野無污染，通常不需預防用抗菌藥物，僅

24、對某些特定情況才考慮預防用藥，包括手術范圍大、時間長、污染機會多； 重要臟器手術或異物植入術；高齡或免疫缺陷者等高危人群施行手術。預防用藥的劑量及時間預防用藥的劑量及時間 劑量：一般患者用中劑量，重癥患者用規定劑量：一般患者用中劑量，重癥患者用規定范圍的最大劑量。范圍的最大劑量。 用法：術前用法：術前30-60min靜注，手術超過靜注，手術超過3 h者，者，術中應給予第術中應給予第2次劑量，多次用藥間隔時間次劑量，多次用藥間隔時間依藥物消除半衰期而定，療程依藥物消除半衰期而定，療程1-3d。19.抗菌藥聯合用藥問題抗菌藥聯合用藥問題 第二種藥物是否有助于覆蓋耐藥微生物？ 加用第二種藥物是否有助于防止耐藥的發生？ 聯合用藥治療已知病原體是否會提高臨床療效？抗菌藥聯合用藥問題抗菌藥聯合用藥問題u目的：擴大抗菌譜，增強抗菌力，減少目的：擴大抗菌譜，增強抗菌力，減少耐藥性耐藥性u聯合用藥的指征聯合用藥的指征 病情需要長期用藥：病情需要長期用藥：TB，綠膿桿菌，慢性骨髓炎；，綠膿桿菌，慢性骨髓炎； 一種藥效果不好，二藥合用產生協同；作用機制一種藥效果不好，二藥合用產生協同；作用機制要求；要求；聯合用藥的指征聯合用藥的指征 混合感染，敗血癥；病因未明，時間上不能等； 免疫功能低下，多形核白細胞功能不足 (吞噬功能不良綜合征)，葡萄球菌感染時； 混合感染：不可能多種病原體都對一種