1、ACDACD發(fā)病機制發(fā)病機制ACDACD治療原則治療原則ACDACD診斷診斷老年性貧血老年性貧血老年性貧血1慢性病貧血發(fā)病機制2慢性病貧血診斷3慢性病貧血的治療4貧血分級我國標準 Hb（g/dl） WHO標準 Hb（g/dl）0級（正常）正常值*111級（輕度貧血）9.1正常值*9.510.92級（中度貧血）6.19.08.09.43級（重度貧血）3.16.06.57.94級（極重度貧血）3.06.5貧血診斷標準貧血診斷標準我國標準我國標準WHO標準標準成年男性Hb12g/dlHb13g/dl成年女性Hb11g/dlHb12g/dl正常值*：男性12 g/dl，女性11 g/dl 推薦采用WH

2、O標準11 Public Health Nutr 2009;12:444454.USA NHANES IIINHANES III顯示，65歲以上老年人貧血的發(fā)生率男為11%，女為10%。在50歲以后，貧血的發(fā)生率快速上升，在85歲以上的老年人中可高達30左右。美國65歲以上老年人中有300萬人患貧血。在貧血患者中，1/3為營養(yǎng)不良性貧血，1/3為炎癥性貧血，1/3為“不能解釋的貧血” 。貧血的發(fā)生率存在巨大種族差異，非西班牙裔黑人的貧血患病率是非西班牙裔白人的3倍。沙特巴西巴西圣保羅2010年一次SABE（健康、福利和老年化）調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，總計1256位調(diào)查者，平均年齡70.4歲。貧血診斷標準

3、：女性 12 g/dL 男性 13 g/dL；貧血發(fā)生率7.7%,調(diào)查發(fā)現(xiàn)貧血主要與年齡的增加和慢性疾病有關(guān)。Alsaeed AH調(diào)查1558例沙特阿拉伯老年人(超過60歲）,共有201例(12.9%)患有貧血：其中154例（9.9%）為中度，47例（3.1%）為重度。18%女性患有貧血，其中:中度13.9%，重度4.1%；男性貧血發(fā)生率5.06%，其中:中度3.87%，重度1.31%。老年性貧血病因?qū)W1.IDA1.IDA2.2.葉酸缺乏性貧血葉酸缺乏性貧血3.3.其他原因所致的其他原因所致的貧血貧血( ( 包括遺傳性包括遺傳性疾病疾病) )1.1.骨髓造血組織萎縮骨髓造血組織萎縮; ;2.2

4、.紅系爆式形成單位和紅系集落紅系爆式形成單位和紅系集落形成單位隨年齡增長形成單位隨年齡增長；3.RBC3.RBC生成儲備能力下降；生成儲備能力下降；4.RBC4.RBC生成調(diào)節(jié)異常；生成調(diào)節(jié)異常；5.5.體內(nèi)體內(nèi) 水平升高；水平升高；6.6.骨髓造血微環(huán)境異常；骨髓造血微環(huán)境異常；7.RBC7.RBC中中ATPATP、2,3-DPG2,3-DPG水平較低。水平較低。1. 1.慢性病貧血慢性病貧血2. 2.維生素維生素 B12B12缺乏性貧血缺乏性貧血3.MDS3.MDS 國際遺傳學知名雜志Human Molecular Genetics 2012年 發(fā)表了中科院營養(yǎng)所王福俤研究組與中國疾病預防

5、控制中心營養(yǎng)與食品安全所張堅研究組合作，對中國中老年婦女缺鐵性貧血風險基因位點的研究成果。在國際上首次分析了缺鐵性貧血的易感基因。根據(jù)該研究人群具有地區(qū)和民族代表性特點，推測TMPRSS6基因也可能是其他人種包括白人的缺鐵性貧血的易感基因。該研究還發(fā)現(xiàn)超出三分之一的血紅蛋白水平正常的中國農(nóng)村中老年婦女患有鐵缺乏，警示中國人群鐵缺乏的嚴重性以及改善居民鐵營養(yǎng)狀況的緊迫性。缺鐵性貧血的易感基因結(jié) 果 討 論Title研究對象以2139名陜西、江蘇及廣西壯族自治區(qū)（壯族）三地中老年貧血婦女為研究對象，分析了參與鐵代謝的多個蛋白的基因多態(tài)性與血液鐵代謝指標及缺鐵性貧血的相關(guān)性。發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)鐵蛋白（TF）、轉(zhuǎn)

6、鐵蛋白受體2（TRF2）和TMPRSS6基因多態(tài)性與人體血液鐵代謝指標存在顯著關(guān)聯(lián)，但是只有TMPRSS6基因多態(tài)性位點與我國漢族和壯族中老年婦女缺鐵性貧血存在顯著關(guān)聯(lián)(OR值分別為1.87和1.56)。TMPRSS6基因編碼的膜結(jié)合絲氨酸蛋白酶matriptase-2影響激素Hepcidin的表達和分泌；Hepcidin是調(diào)控小腸上皮細胞鐵泵蛋白Fpn1（俗稱鐵泵）吸收鐵離子的關(guān)鍵分子。推測，TMPRSS6基因多態(tài)性位點可能是通過降低小腸鐵吸收，從而增加人體患鐵缺乏或缺鐵性貧血的風險。ACDACD發(fā)病機制發(fā)病機制ACDACD治療原則治療原則ACDACD診斷診斷老年性貧血老年性貧血1慢性病貧血

7、發(fā)病機制2慢性病貧血診斷3慢性病貧血的治療4特特 征征機機 制制定定 義義ACDACD臨床發(fā)病率高，臨床發(fā)病率高，鐵代謝特征為血清鐵鐵代謝特征為血清鐵( S I )( S I ) 和 總 鐵 結(jié) 合 力和 總 鐵 結(jié) 合 力(TIBC)(TIBC)均降低，轉(zhuǎn)鐵均降低，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（蛋白飽和度（TSTS）正）正常或降低，血清鐵蛋常或降低，血清鐵蛋白白(SF)(SF)增高，故早年增高，故早年曾被稱為曾被稱為“鐵再利用鐵再利用障礙性貧血障礙性貧血”ACDACD發(fā)病機制目前發(fā)病機制目前還未完全闡明，有還未完全闡明，有報道認為與炎性細報道認為與炎性細胞因子有關(guān)，又稱胞因子有關(guān)，又稱為為“炎性因子介導炎

8、性因子介導的貧血的貧血”。ACDACD是一組由慢性感是一組由慢性感染、炎癥、腫瘤和創(chuàng)染、炎癥、腫瘤和創(chuàng)傷等導致機體鐵代謝傷等導致機體鐵代謝紊亂所致貧血，紊亂所致貧血，臨床臨床表現(xiàn)為輕表現(xiàn)為輕 中度貧皿中度貧皿，早期多為正細胞正，早期多為正細胞正色素貧血，后期可為色素貧血，后期可為小細胞低色素貧血。小細胞低色素貧血。1低鐵血癥的產(chǎn)生及紅系祖細胞鐵利用受限2細胞因子對紅細胞因子對紅系祖細胞增殖系祖細胞增殖和分化的抑制和分化的抑制3EPO產(chǎn)生不足產(chǎn)生不足和生物學活性和生物學活性降低降低HepcidinHepcidin不依賴不依賴的途徑：的途徑：炎性細炎性細胞因子通過增加胞因子通過增加單核巨噬細胞單核

9、巨噬細胞鐵積聚和貯存在鐵積聚和貯存在ACDACD病理生理中病理生理中也起一定作用。也起一定作用。HepcidinHepcidin在此過程中在此過程中起關(guān)鍵作用起關(guān)鍵作用: IL-6: IL-6、LPS LPS 刺激刺激Hepcidin分泌，鐵自腸道吸分泌，鐵自腸道吸收減少及巨噬細胞收減少及巨噬細胞鐵釋放減少。鐵釋放減少。最顯著的病生特征是最顯著的病生特征是血漿高水平的血漿高水平的鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)激素鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)激素( (hepcidinhepcidin ) )和和低鐵血低鐵血癥癥( (血清鐵降低血清鐵降低) )，其發(fā)生是急性相蛋其發(fā)生是急性相蛋白和細胞因子之間復雜的相互作用結(jié)果白和細胞因子之間復雜的相

10、互作用結(jié)果。隨著。隨著病程的病程的延延長長，體內(nèi)鐵不斷耗竭產(chǎn)生嚴重缺鐵癥狀，并最終，體內(nèi)鐵不斷耗竭產(chǎn)生嚴重缺鐵癥狀，并最終發(fā)展為發(fā)展為典型的典型的ACDACD。HepcidinHepcidin的表達受多種因素的影響，如的表達受多種因素的影響，如血清鐵濃度、貧血、缺氧、炎癥等血清鐵濃度、貧血、缺氧、炎癥等。炎性反應調(diào)節(jié)炎性反應調(diào)節(jié)hepeidinhepeidin的表達通過的表達通過1L-11L-1和和IL-6IL-6介導介導。IL-6IL-6是肝細胞急性相反應的主要調(diào)節(jié)因子，在是肝細胞急性相反應的主要調(diào)節(jié)因子，在炎性刺激情況下，炎性刺激情況下，IL-6IL-6釋放并與其受體結(jié)合形成復合物，導致釋

11、放并與其受體結(jié)合形成復合物，導致JAKs kinasesJAKs kinases活化、再活化蛋白，主活化、再活化蛋白，主要是要是STAT3STAT3。STAT3STAT3移位進入細胞并調(diào)節(jié)移位進入細胞并調(diào)節(jié)hepcidinhepcidin的轉(zhuǎn)錄。的轉(zhuǎn)錄。hepcidinhepcidin對對血清鐵濃度血清鐵濃度有負反饋的調(diào)節(jié)作用，當循環(huán)鐵增加時，肝細胞會增加合成和分泌鐵調(diào)素進有負反饋的調(diào)節(jié)作用，當循環(huán)鐵增加時，肝細胞會增加合成和分泌鐵調(diào)素進入血液，血清鐵減少。相反，當循環(huán)鐵減少則抑制鐵調(diào)素的分泌。入血液，血清鐵減少。相反，當循環(huán)鐵減少則抑制鐵調(diào)素的分泌。乙醇乙醇可抑制可抑制hepcidinhep

12、cidin的表達，導的表達，導致血清鐵濃度升高，出現(xiàn)酒精性肝病引發(fā)的鐵沉積疾病。致血清鐵濃度升高，出現(xiàn)酒精性肝病引發(fā)的鐵沉積疾病。發(fā)病機制（二、三）發(fā)病機制（二、三）ACDACD發(fā)病機制發(fā)病機制ACDACD治療原則治療原則ACDACD診斷診斷老年性貧血老年性貧血ACDACD診斷診斷1. 1.有引起有引起ACDACD的原發(fā)疾病的原發(fā)疾病 （慢性感染、慢性炎癥反（慢性感染、慢性炎癥反應、腫瘤等疾病）；應、腫瘤等疾病）；2. 2.臨床表現(xiàn)為進展緩慢的輕臨床表現(xiàn)為進展緩慢的輕度、中度貧血；度、中度貧血；3. 3.正細胞性貧血或小細胞低正細胞性貧血或小細胞低色素性貧血；色素性貧血；4. 4.具有典型鐵生

13、化改變；具有典型鐵生化改變；5. 5.排除原發(fā)疾病本身引起的排除原發(fā)疾病本身引起的失血及腫瘤浸潤骨髓引起失血及腫瘤浸潤骨髓引起的貧血。的貧血。ACDACD鐵代謝特征：鐵代謝特征：低鐵血癥突出，血清鐵低鐵血癥突出，血清鐵(SI)(SI)、總鐵結(jié)合力、總鐵結(jié)合力(TIBC(TIBC），轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSTS）正）正常或降低，常或降低，血清鐵蛋白（血清鐵蛋白（SFSF），骨髓鐵染色細胞外鐵及，骨髓鐵染色細胞外鐵及單核巨噬細胞內(nèi)儲存鐵單核巨噬細胞內(nèi)儲存鐵，但但細胞內(nèi)鐵（鐵粒幼紅細胞）細胞內(nèi)鐵（鐵粒幼紅細胞） 。血清可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受。血清可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體體 （sTfRsTfR） 。

14、血清血清EPOEPO水平水平，血，血HepcidinHepcidin水平水平，IL-1IL-1、IL-6IL-6、TNF-TNF- 、IFNIFN水平水平 。ACD鑒別診斷血清轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（血清轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（sTfRsTfR）- -鐵蛋白指數(shù)（鐵蛋白指數(shù)（sTfR-F indexsTfR-F index，sTfR/log ferritin ratiosTfR/log ferritin ratio）對于）對于IDAIDA和和ACD ACD 的鑒別可能的鑒別可能具有一定的意義。具有一定的意義。ACDACD發(fā)病機制發(fā)病機制ACDACD治療原則治療原則ACDACD診斷診斷老年性貧血治療引起治療引起AC

15、D的基礎(chǔ)疾病的基礎(chǔ)疾病rhEPOrhEPO治療治療補充鐵劑補充鐵劑重組人可溶性血幼素重組人可溶性血幼素(hemojuvelin)(hemojuvelin)針對針對hepcidinhepcidin信號轉(zhuǎn)導途徑的靶向治療信號轉(zhuǎn)導途徑的靶向治療hepcidinhepcidin拮抗劑拮抗劑hepcidinhepcidin拮抗劑拮抗劑hepcidinhepcidin拮抗劑拮抗劑hepcidinhepcidin拮抗劑拮抗劑( (如單如單克隆抗體克隆抗體) )可增加腸可增加腸道鐵吸收，促進巨噬道鐵吸收，促進巨噬細胞鐵釋放，對于鐵細胞鐵釋放，對于鐵缺乏癥的缺乏癥的ACDACD防治具防治具有重要應用前景。有重要

16、應用前景。血幼素（血幼素（hemojuvelin, hemojuvelin, HJV)HJV)及其受體骨形成及其受體骨形成蛋白蛋白(BMP)(BMP)是是hepcidinhepcidin上游重要的調(diào)節(jié)分子上游重要的調(diào)節(jié)分子，通過肝細胞，通過肝細胞Smad 4Smad 4信 號 傳 遞 途 徑 影 響信 號 傳 遞 途 徑 影 響hepcidinhepcidin表達水平。表達水平。給予重組可溶性給予重組可溶性HJVHJV可減少可減少HepecidinHepecidin分泌分泌，增加，增加SISI水平，減少水平，減少脾臟鐵潴留，因而可脾臟鐵潴留，因而可有效治療有效治療ACDACD。GATAGATA

17、特異性特異性抑制抑制劑劑IL-6IL-6特異性抑制劑特異性抑制劑GATAGATA特異性特異性抑制抑制劑劑NakanoNakano等給予等給予IL-1IL-1和和TNFTNF誘導誘導ACDACD小鼠模型口服小鼠模型口服GATAGATA特異性抑制特異性抑制劑（劑（GATAGATA轉(zhuǎn)錄因子與轉(zhuǎn)錄因子與EPOEPO基基因啟動子因啟動子GATAGATA結(jié)合可抑結(jié)合可抑制制EPOEPO表達表達）。）。結(jié)果結(jié)果：ACDACD小鼠血紅小鼠血紅蛋白水平恢復正常，蛋白水平恢復正常，貧血癥狀顯著改善。貧血癥狀顯著改善。因此，因此，GATAGATA特異性特異性抑制抑制劑對劑對ACDACD的治療的治療有著更廣泛的前景。

18、有著更廣泛的前景。有學者基于組胺可顯著刺激有學者基于組胺可顯著刺激IL-6IL-6表達，建議采用特異性表達，建議采用特異性組胺組胺H H1 1受體拮抗劑抑制受體拮抗劑抑制IL-6IL-6表表達和降低達和降低hepcidinhepcidin水平治療水平治療ACDACD。特異性。特異性IL-6IL-6單抗治療自單抗治療自身免疫性疾病的研究正在不身免疫性疾病的研究正在不斷進展，或許對斷進展，或許對ACDACD的預防和的預防和治療將有新的突破治療將有新的突破。干細胞定向祖細胞核糖體合成血紅蛋白積累脫核成血細胞、原血細胞原成紅細胞早幼紅細胞晚幼紅細胞幼紅細胞 網(wǎng)織紅細胞紅細胞從最初的紅系祖細胞生成網(wǎng)織紅細胞需要5天時間，而網(wǎng)織紅細胞成為有功能的成熟紅細胞需要2-3天，整個過程需要7天左右。促紅素是紅細胞生產(chǎn)過程中必要的細胞因子，作用于紅細胞生成的各個階段。Beutler E. In: Williams Hematology.