1、肝病治療藥物的優(yōu)化選擇肝病治療藥物的優(yōu)化選擇北京地壇醫(yī)院北京地壇醫(yī)院 謝雯謝雯要點(diǎn)要點(diǎn) 肝內(nèi)膽汁淤積引起肝細(xì)胞損傷的機(jī)制肝內(nèi)膽汁淤積引起肝細(xì)胞損傷的機(jī)制 保肝藥物的優(yōu)化選擇方案保肝藥物的優(yōu)化選擇方案 臨床上常見(jiàn)的幾種保肝藥物臨床上常見(jiàn)的幾種保肝藥物 思美泰思美泰 多重作用機(jī)制，全面保護(hù)肝細(xì)胞多重作用機(jī)制，全面保護(hù)肝細(xì)胞慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南 肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進(jìn)展的主要病理學(xué)基礎(chǔ)，因而如能肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進(jìn)展的主要病理學(xué)基礎(chǔ)，因而如能有效抑制肝組織炎癥有效抑制肝組織炎癥，有可能減少肝細(xì)胞破壞和延緩肝纖維化的發(fā)展，有可能減少肝細(xì)胞破壞和延緩

2、肝纖維化的發(fā)展甘草酸制劑、水飛薊素類(lèi)等制劑活性成分比較明確，有不同程度的抗炎、抗甘草酸制劑、水飛薊素類(lèi)等制劑活性成分比較明確，有不同程度的抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用，臨床應(yīng)用這些制劑可氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用，臨床應(yīng)用這些制劑可改善肝臟生化學(xué)指改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)標(biāo) (-2，ii-3)聯(lián)苯雙酯和雙環(huán)醇等也可降低血清氨基轉(zhuǎn)移酶特別是聯(lián)苯雙酯和雙環(huán)醇等也可降低血清氨基轉(zhuǎn)移酶特別是 alt 水平水平抗炎保肝治療只是綜合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療抗炎保肝治療只是綜合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療對(duì)于對(duì)于 alt 明顯升高者或肝組織學(xué)明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上明

3、顯升高者或肝組織學(xué)明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上可適當(dāng)選用抗炎保肝藥物可適當(dāng)選用抗炎保肝藥物不宜同時(shí)應(yīng)用多種抗炎保肝藥物不宜同時(shí)應(yīng)用多種抗炎保肝藥物微管道：相鄰肝細(xì)胞的質(zhì)微管道：相鄰肝細(xì)胞的質(zhì)膜面局部凹陷而成的膜面局部凹陷而成的 0.5 1 m微絨毛：肝細(xì)胞毛細(xì)膽管微絨毛：肝細(xì)胞毛細(xì)膽管面，突入管腔面，突入管腔相鄰肝細(xì)胞膜形成由緊密相鄰肝細(xì)胞膜形成由緊密連接連接, 橋粒組成的連接復(fù)合橋粒組成的連接復(fù)合體體, 封閉毛細(xì)膽管周?chē)募?xì)封閉毛細(xì)膽管周?chē)募?xì)胞間隙胞間隙, 防止膽汁外溢防止膽汁外溢hering canal, 卵圓細(xì)胞卵圓細(xì)胞膽管上皮細(xì)胞膽管上皮細(xì)胞膽管的初級(jí)結(jié)構(gòu)膽管的初級(jí)結(jié)構(gòu)膽囊及

4、輸膽管道膽囊及輸膽管道膽管樹(shù)內(nèi)無(wú)機(jī)械性梗阻時(shí)膽管樹(shù)內(nèi)無(wú)機(jī)械性梗阻時(shí), 膽汁流速減緩膽汁流速減緩, 導(dǎo)導(dǎo)致肝臟和血液內(nèi)膽汁成分以及膽管酶潴留的致肝臟和血液內(nèi)膽汁成分以及膽管酶潴留的病理現(xiàn)象病理現(xiàn)象膽汁成分膽汁成分膽紅素膽紅素, 膽汁酸鹽膽汁酸鹽膽管酶膽管酶 堿性磷酸酶堿性磷酸酶 (alp) 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 ( -gt)膽汁淤積膽汁淤積 (cholestasis) 定義定義膽總管右肝管肝段膽管區(qū)膽管間隔膽管小葉間膽管膽小管hering 管sherlock s, dooley j. diseases of the liver and billary system. 9th edit,199

5、3肝外膽汁淤積肝外膽汁淤積以肝臟外機(jī)械性梗阻為特征的膽汁流動(dòng)障礙以肝臟外機(jī)械性梗阻為特征的膽汁流動(dòng)障礙肝內(nèi)膽汁淤積肝內(nèi)膽汁淤積參與肝內(nèi)膽汁形成和分泌的單位參與肝內(nèi)膽汁形成和分泌的單位肝細(xì)胞，膽小管肝細(xì)胞，膽小管形態(tài)和功能完整性受到破壞形態(tài)和功能完整性受到破壞長(zhǎng)期肝外膽汁淤積，梗阻未能解除長(zhǎng)期肝外膽汁淤積，梗阻未能解除膽汁淤積膽汁淤積 (ihc) 的分類(lèi)的分類(lèi)膽總管右肝管肝段膽管區(qū)膽管間隔膽管小葉間膽管膽小管hering 管肝細(xì)胞肝細(xì)胞膽汁膽汁炎癥炎癥, 藥物藥物酒精酒精, 膽酸膽酸激素激素psc, pficbric, icp 囊性纖維化囊性纖維化pbc膽石膽石腫瘤腫瘤pfic: 家族性進(jìn)展性肝

6、內(nèi)膽汁淤積家族性進(jìn)展性肝內(nèi)膽汁淤積bric: 良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積 icp:妊娠肝內(nèi)膽汁淤積妊娠肝內(nèi)膽汁淤積膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)代謝膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)代謝非結(jié)合膽紅素在肝血竇處脫蛋白非結(jié)合膽紅素在肝血竇處脫蛋白經(jīng)經(jīng) disse 間隙到肝細(xì)胞的微突而被攝取間隙到肝細(xì)胞的微突而被攝取進(jìn)入肝細(xì)胞后進(jìn)入肝細(xì)胞后, 由胞質(zhì)由胞質(zhì)載體蛋白載體蛋白 y 和和 z 攜帶運(yùn)到攜帶運(yùn)到光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的線粒體部分光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的線粒體部分在微粒體內(nèi)經(jīng)在微粒體內(nèi)經(jīng)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶催化催化結(jié)合膽紅素經(jīng)高爾基復(fù)合體至毛細(xì)膽管結(jié)合膽紅素經(jīng)高爾基復(fù)合體至毛細(xì)膽管微突微突bilirubin多種原因?qū)е赂蝺?nèi)

7、膽汁淤積多種原因?qū)е赂蝺?nèi)膽汁淤積陳貽勝陳貽勝. .中華消化雜志中華消化雜志 20002000；2020（5 5）：）：335335336336膽汁淤積膽汁淤積藥物、激素藥物、激素肝硬化肝硬化（病毒性、自身免（病毒性、自身免疫性、酒精性）疫性、酒精性）肝炎肝炎(病毒性、自身免疫病毒性、自身免疫性、酒精性）性、酒精性）外科手術(shù)外科手術(shù)休克、休克、全身性感染全身性感染良性復(fù)發(fā)性肝良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積內(nèi)膽汁淤積新生兒新生兒膽汁淤積膽汁淤積肝內(nèi)膽管病變肝內(nèi)膽管病變(原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎、移植物排硬化性膽管炎、移植物排異、結(jié)節(jié)病）異、結(jié)節(jié)病）全胃腸外營(yíng)養(yǎng)全胃腸外營(yíng)養(yǎng)妊娠妊

8、娠外科手術(shù)外科手術(shù)全腸外營(yíng)養(yǎng)全腸外營(yíng)養(yǎng)bortolini m et al. drug invest 1992; 4:83-89;ihc發(fā)生率發(fā)生率0204060804354肝硬化肝硬化6732533555原發(fā)性原發(fā)性膽汁性膽汁性肝硬化肝硬化原發(fā)性原發(fā)性硬化性硬化性膽管炎膽管炎藥物相藥物相關(guān)性肝關(guān)性肝炎炎自身免自身免疫性肝疫性肝炎炎酒精性酒精性肝炎肝炎慢性肝炎慢性肝炎n2520肝細(xì)胞攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)肝細(xì)胞攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)功能功能膽汁粘稠性膽汁粘稠性膽管阻塞膽管阻塞微粒體功能微粒體功能膽酸羥化膽酸羥化肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)改變、肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)改變、膜流動(dòng)性膜流動(dòng)性 na+-k+ -atpna+-k+ -atp酶酶 肝細(xì)胞

9、骨架功能肝細(xì)胞骨架功能和完整性受損和完整性受損毛細(xì)膽管收縮毛細(xì)膽管收縮無(wú)力無(wú)力膽汁淤積膽汁淤積許國(guó)銘許國(guó)銘 中華消化雜志中華消化雜志 2000；20（5）：）：336 hepatic cytokine production in sepsis and extrahepatic bacterial infectionsgeier a et al. 2006 nat clin pract gastroenterol hepatol 3: 574585 overview of hepatocellular, ductular and ductal levels of cholestasis in e

10、xtrahepatic bacterial infections and sepsisgeier a et al. 2006 nat clin pract gastroenterol hepatol 3: 574585 膽汁淤積時(shí)膽紅素分泌障礙或膽汁未能進(jìn)入腸道而反膽汁淤積時(shí)膽紅素分泌障礙或膽汁未能進(jìn)入腸道而反流入血，引起血清膽紅素升高，并使鞏膜、粘膜及流入血，引起血清膽紅素升高，并使鞏膜、粘膜及皮膚呈黃色導(dǎo)致皮膚呈黃色導(dǎo)致“黃疸黃疸”膽汁淤積的主要臨床表現(xiàn)：包括黃疸、瘙癢、皮膚黃膽汁淤積的主要臨床表現(xiàn)：包括黃疸、瘙癢、皮膚黃色瘤及色素沉積、脂肪瀉等色瘤及色素沉積、脂肪瀉等其中最主要的臨床表現(xiàn)

11、為黃疸，即其中最主要的臨床表現(xiàn)為黃疸，即“膽紅素升高膽紅素升高” 候金林候金林, , 黃疸的鑒別診斷黃疸的鑒別診斷膽紅素膽紅素肝損傷肝損傷肝臟供血不足肝臟供血不足細(xì)胞缺血、缺氧細(xì)胞缺血、缺氧產(chǎn)能障礙產(chǎn)能障礙線粒體氧化磷酸化線粒體氧化磷酸化atp內(nèi)毒素內(nèi)毒素細(xì)胞因子細(xì)胞因子炎癥分子炎癥分子氧自由基氧自由基微循環(huán)障礙微循環(huán)障礙tnf-noil-1,6,8白三烯白三烯枯否細(xì)胞枯否細(xì)胞王長(zhǎng)友王長(zhǎng)友. .梗阻性黃疸肝細(xì)胞損傷機(jī)制。中國(guó)綜合臨床。梗阻性黃疸肝細(xì)胞損傷機(jī)制。中國(guó)綜合臨床。20042004年年8 8月第月第2020卷第卷第8 8期期申耀宗申耀宗 梗阻性黃疸對(duì)肝臟的影響梗阻性黃疸對(duì)肝臟的影響 醫(yī)

12、師進(jìn)修雜志醫(yī)師進(jìn)修雜志19971997年年9 9月第月第2020卷第卷第9 9期期膽汁淤積引起肝細(xì)胞損傷的關(guān)鍵環(huán)節(jié)膽汁淤積引起肝細(xì)胞損傷的關(guān)鍵環(huán)節(jié)肝內(nèi)膽汁淤積通過(guò)多種機(jī)制引起肝細(xì)胞損傷肝內(nèi)膽汁淤積通過(guò)多種機(jī)制引起肝細(xì)胞損傷內(nèi)毒素導(dǎo)致肝臟損傷內(nèi)毒素導(dǎo)致肝臟損傷 內(nèi)毒素直接損傷肝細(xì)胞內(nèi)毒素直接損傷肝細(xì)胞 通過(guò)激活通過(guò)激活 kupfferkupffer 細(xì)胞、細(xì)胞、tnftnf、il il、活性氧自由基損傷肝細(xì)胞、活性氧自由基損傷肝細(xì)胞肝臟有效血流量減少導(dǎo)致肝臟損傷肝臟有效血流量減少導(dǎo)致肝臟損傷 細(xì)胞骨架受損，血液動(dòng)力學(xué)改變，肝細(xì)胞缺血缺氧細(xì)胞骨架受損，血液動(dòng)力學(xué)改變，肝細(xì)胞缺血缺氧 atp atp

13、 生成減少，生成減少，nana+ +-k-k+ +-atp-atp酶活性下降，細(xì)胞膜流動(dòng)性受損酶活性下降，細(xì)胞膜流動(dòng)性受損氧自由基介導(dǎo)的肝臟損傷氧自由基介導(dǎo)的肝臟損傷腫瘤壞死因子（腫瘤壞死因子（tnftnf）的作用）的作用肝細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)肝細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào) 引起生物膜結(jié)構(gòu)的破壞引起生物膜結(jié)構(gòu)的破壞 激活激活caca+ +-atpase-atpase ，影響線粒體功能，能量?jī)?chǔ)備耗竭，影響線粒體功能，能量?jī)?chǔ)備耗竭劉海，臨床肝膽病雜志，劉海，臨床肝膽病雜志，19961996年第年第12 12卷第卷第3 3期期膽汁淤積時(shí)的肝臟生化改變膽汁淤積時(shí)的肝臟生化改變高膽紅素血癥對(duì)機(jī)體其它器官系統(tǒng)的影響高膽紅素血

14、癥對(duì)機(jī)體其它器官系統(tǒng)的影響梗阻性黃疸圍手術(shù)期處理梗阻性黃疸圍手術(shù)期處理臨床外科雜志臨床外科雜志19961996年第年第4 4卷第卷第1 1期期膽紅素膽紅素肝損傷肝損傷 膽汁淤積的診斷膽汁淤積的診斷肝內(nèi)膽汁淤積的藥物治療肝內(nèi)膽汁淤積的藥物治療 利膽藥：利膽藥：s-腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸(same)、熊去氧膽酸、消膽、熊去氧膽酸、消膽 胺、苯巴比妥、胺、苯巴比妥、利福平利福平、中藥、中藥 免疫抑制劑：皮質(zhì)激素、免疫抑制劑：皮質(zhì)激素、甲氨喋呤甲氨喋呤(mtx)、環(huán)、環(huán) 孢素孢素a 抗纖維化藥物：抗纖維化藥物： 對(duì)癥治療藥物：止癢對(duì)癥治療藥物：止癢 糾正脂溶性維生素缺乏糾正脂溶性維生素缺乏肝病治療藥物的

15、優(yōu)化選擇肝病治療藥物的優(yōu)化選擇常見(jiàn)保肝藥物及其作用機(jī)制常用保肝藥物常用保肝藥物作用機(jī)制作用機(jī)制還原型谷胱甘肽還原型谷胱甘肽解毒、抗過(guò)氧化物、抗氧自由基解毒、抗過(guò)氧化物、抗氧自由基多烯磷脂酰膽堿多烯磷脂酰膽堿生物膜（細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜）修復(fù)生物膜（細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜）修復(fù)甘草甜素制劑甘草甜素制劑控制肝臟炎癥控制肝臟炎癥硫普羅寧硫普羅寧解毒保肝、清除自由基解毒保肝、清除自由基熊去氧膽酸熊去氧膽酸* *促進(jìn)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)膽石溶解和排出促進(jìn)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)膽石溶解和排出茵梔黃、苦黃茵梔黃、苦黃不詳不詳腺甘蛋氨酸腺甘蛋氨酸* * *轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)硫基和丙氨化作用：轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)硫基和丙氨化作用：改善肝細(xì)胞膜流動(dòng)性

16、，保護(hù)細(xì)胞骨架，增加肝臟解毒改善肝細(xì)胞膜流動(dòng)性，保護(hù)細(xì)胞骨架，增加肝臟解毒物質(zhì)，抗炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子物質(zhì)，抗炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子* ikegami t， hepatol res. 2008 jan 9;38(2):123-31. *鄭培良鄭培良中國(guó)臨床醫(yī)生中國(guó)臨床醫(yī)生2001 年第年第29 卷第卷第4 期期 思美泰思美泰 具有多重作用機(jī)制，全面保護(hù)肝細(xì)胞具有多重作用機(jī)制，全面保護(hù)肝細(xì)胞磷脂酰膽堿磷脂酰膽堿硫普羅寧硫普羅寧甘草甜素制劑甘草甜素制劑解毒、抗氧自由基解毒、抗氧自由基保護(hù)細(xì)胞骨架保護(hù)細(xì)胞骨架提高提高nana+ +-k-k+ +atpatp酶活性酶活性抗炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子抗炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因

17、子機(jī)制不詳？機(jī)制不詳？腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸還原型谷胱甘肽還原型谷胱甘肽茵梔黃、苦黃茵梔黃、苦黃增加膜的流動(dòng)性增加膜的流動(dòng)性思美泰思美泰 減輕肝內(nèi)膽汁淤積，全面保護(hù)肝細(xì)減輕肝內(nèi)膽汁淤積，全面保護(hù)肝細(xì)胞胞增加膽汁的增加膽汁的流動(dòng)和排泄流動(dòng)和排泄轉(zhuǎn)甲基轉(zhuǎn)甲基促進(jìn)膜磷脂合成促進(jìn)膜磷脂合成恢復(fù)肝細(xì)胞膜流動(dòng)性恢復(fù)肝細(xì)胞膜流動(dòng)性增加增加na+-k+-atpna+-k+-atp酶酶活性活性修復(fù)肝臟功能修復(fù)肝臟功能抗氧化抗氧化抗自由基抗自由基降低膽汁酸降低膽汁酸的毒性的毒性轉(zhuǎn)硫基轉(zhuǎn)硫基谷胱甘肽谷胱甘肽牛磺酸牛磺酸硫酸鹽硫酸鹽解毒解毒保肝保肝思美泰思美泰 恢復(fù)丙氨化作用恢復(fù)丙氨化作用促進(jìn)肝細(xì)胞復(fù)制、組織再促進(jìn)肝細(xì)

18、胞復(fù)制、組織再生生思美泰思美泰 抑制炎癥因子對(duì)肝細(xì)胞的損傷抑制炎癥因子對(duì)肝細(xì)胞的損傷z. song et 3. henar heviaz. song et 3. henar hevia, hepatology, vol. 39, no. 4, 2004, hepatology, vol. 39, no. 4, 2004* * 與單用與單用lpslps相比相比 p0.05;p0.05;* * * p0.01 p0.01思美泰思美泰抑制炎癥因子對(duì)肝細(xì)胞的損傷抑制炎癥因子對(duì)肝細(xì)胞的損傷z. song et al. z. song et al. am j physiol gastrointest li

19、ver physiolam j physiol gastrointest liver physiol 284: g949g955, 2003284: g949g955, 2003* * p0.05 p0.05*與單用乙醇組相比與單用乙醇組相比p0.05mara del pilar cabrales-romero, world j gastroenterol 2006 march 28; 12(12): 1895-1904總膽紅素總膽紅素( mol/l）結(jié)果顯示，口服思美泰結(jié)果顯示，口服思美泰 能維持肝功能，能維持肝功能，而改為安慰劑的病人組肝功能指標(biāo)呈而改為安慰劑的病人組肝功能指標(biāo)呈上升趨勢(shì)上

20、升趨勢(shì)010203040500210 周周same持續(xù)治療持續(xù)治療samesame靜注靜注2 2周后改用安慰劑周后改用安慰劑012345g.manzillo et al,drug investigation 1992; 4.(suppl.4):90-100* p0.05, * p 1000 u/l, tbil 205 mol/lcore (+), 抗抗hbe (+), 抗抗hev (+)b超：肝彌漫性病變，膽汁淤積，脾稍大超：肝彌漫性病變，膽汁淤積，脾稍大pta 33.3%，44.3%，1周后周后 92.8%血糖持續(xù)血糖持續(xù) 6.5 mmol/l常規(guī)抗炎退黃治療常規(guī)抗炎退黃治療第第 2 周周

21、dexamthason 短程沖擊短程沖擊 3 天天第第 7 周思美泰周思美泰 2.0 g 序貫治療序貫治療 4 周周病例病例 1：實(shí)驗(yàn)室肝功檢查：實(shí)驗(yàn)室肝功檢查altasttbildbilalptba入院入院24271852314.9167.4158286第第1周周32890350.1211.2131230第第2周周7987379.0233.3124176第第3周周119137390.4232.4第第4周周5489289.4183.3148105第第6周周53101290.4208.214839第第8周周3861154.2111.411971第第9周周3353107.482.913313第第1

22、1周周484254.039.99826臨床病例臨床病例 2男性，男性，57歲，糖尿病史歲，糖尿病史 10 年，乏力，年，乏力， 納差，納差， 尿黃尿黃 5 天入院天入院門(mén)診門(mén)診 alt 1000 u/l,，tbil 205 mol/l抗抗 hev (+)b超：肝彌漫性病變，膽汁淤積超：肝彌漫性病變，膽汁淤積血糖持續(xù)血糖持續(xù) 9mmol/l常規(guī)抗炎退黃治療常規(guī)抗炎退黃治療第第 2 周思美泰周思美泰 2.0g 序貫治療序貫治療病例病例 2：實(shí)驗(yàn)室肝功檢查：實(shí)驗(yàn)室肝功檢查altasttbildbilalptba入院入院990685214.4165.4194280第第2周周23677604.2410.

23、6205127第第3周周5442450.3307.321865第第4周周5665256.7182.624822第第5周周4142138.1101.721313第第6周周273091.167.614713第第7周周202064.049.014810第第8周周332853.638.41479病例病例 1、2的血清膽紅素變化的血清膽紅素變化rankproductcompanymat q1 2007rmb mshare%growth%1heptodingsk33818.2 19.7 2zadaxin sciclone1407.5 9.4 3hepsera gsk1236.6 270.5 4dai ding tj.pharm.inst.tdc1095.9 202.6 7baracludesquibb1065.7 -5pegasysroche965.2 110.5 6sinogensz.kexing573.1 7.7 8gan li xin jiangsu tian qing452.4 -0.9 9essentialesanofi-aventis442.4 53.2 10anferontianjin lida301.6 2.5 11intron-aschering plo