1、新型抗癲癇藥物的研究進展摘要 癲癇是一種由多種不同原因引起的嚴重腦部疾病, 隨著對癲癇發病機理研究的深入, 更多的抗癲癇藥物得以開發使用。本文分類綜述了C2氨基丁酸(GABA) 能藥物、谷氨酸受體拮抗劑以及作用于膜離子通道、神經肽受體等靶點的抗癲癇新藥。關鍵詞 癲癇; C2氨基丁酸受體; 谷氨酸受體; 離子通道; 神經肽癲癇是一種反復發作的神經系統疾病，發作時出現腦局部病灶神經元陣發性異常高頻放電，并向周圍擴散，導致大腦功能短暫失調 1 .。正確選擇抗癲癇藥是控制癲癇發作的關鍵。抗癲癇藥分為傳統抗癲癇藥和新型抗癲癇藥, 習慣上將20世紀90年代之前上市的稱作傳統抗癲癇藥, 把近年上市的稱作新型

2、抗癲癇藥。新型抗癲癇藥主要有加巴噴丁、拉莫三嗪、奧卡西平、托吡酯、左乙拉西坦、氨己烯酸、噻加賓、非爾氨酯、唑尼沙胺、普加巴林等。新一代抗癲癇藥療效與傳統抗癲癇藥相比, 它們具有較好的藥代動力學特點, 不良反應較少, 特別是藥物間相互影響少, 因此在藥物聯合應用時限制也較少 2 。目前, 已知的抗癲癇藥的作用機制有以下幾點:1阻滯鈉通道: 作用于電壓依賴性鈉通道, 減少培養的神經元持續性動作電位發放的頻率, 去極化時這種作用增強, 而反復去極化現在認為就是癲癇發作的機制; º 增強C2氨基丁酸作用: 以各種不同途徑增強GABA 活性, 抑制動作電位的高頻重復發放; » 拮抗興

3、奮性氨基酸: 興奮性氨基酸及其受體是癲癇發病的重要機制之一, 以不同方式降低興奮性遞質(包括谷氨酸)的活性, 可以抑制各種癲癇動物模型的驚厥發作; ¼ 阻滯鈣通道: 電壓依賴性鈣通道有許多型, 目前已比較了解的有L、N、P、Q、R、T亞型。降低鈣離子流入突觸終末及阻滯突觸前釋放神經遞質, 也是抗癲癇發作的一種抑制 3。2新型抗癲癇藥21 C2氨基丁酸(GABA) 能藥物丫一氨基丁酸(G AB A ) 是中樞神經系統的抑制性遞質, 促使Cl 一內流入細胞使胞膜的超極化更加穩定。凡能增加G A BA 含量或延長作用時間或增加敏感性者均有抗癲癰作用。2.1.1加巴噴丁 加巴噴丁具有高度脂溶

4、性, 能透過血腦屏障,不影響N a + 通道, 而是與中樞神經元上的一個特殊蛋白質結合, 這種蛋白質不與其他抗癲癰藥結合,存在于富含興奮性神經遞質谷氨酸的突觸的新皮質區內4。本品具有明顯的抗癲癰作用, 對部分性癲癰發作繼發全身性強直陣攣性發作有效。.雖然加巴噴丁的抗癲癇作用相對較弱, 但治療局灶性(部分性)發作有效并且耐受性較好, 對新診斷的癲癇患者, 加巴噴丁與卡馬西平、拉莫三嗪的療效相同。加巴噴丁用于添加治療以及新診斷的局灶性發作患者的單藥治療有效, 但在全面性發作(特別是失神發作)治療中效果較差。2.1.2噻加賓噻加賓是GABA再攝取抑制劑, 其通過阻斷GABA 再攝取而增加突觸及全腦的

5、GABA。其作用機制是阻滯神經元和神經膠質細胞對GA B A的再攝取, 增加突觸部位G A B A 水平, 達到抗驚厥作用。目前噻加賓應用于局灶性發作的添加治療, 其單藥治療的有效性研究仍在進行中。一些研究比較了噻加賓與安慰劑和丙戊酸的療效, 結果顯示, 在成人局灶性發作和兒童Lennox2Gastaut綜合征治療中, 噻加賓無論是作為添加治療抑或是單藥治療均有效。但由于噻加賓的骨髓和肝臟毒性作用, 其應用受到限制 5。2.1.3氨己烯酸本品通過不可逆性抑制GABA轉移酶而增加抑制性神經介質GABA 在腦中的濃度通常用于部分癲癇發作, 也可與其他抗癲癇藥合用治療難治性癲癇發作的最后選擇。對兒童

6、的West綜合征氨己烯酸是單藥治療的首選藥物3作用于膜通道的化合物人們發現遺傳性癲癇的基因編碼了神經元M 型的K+通道的亞單位, 而這些K+ 通道正是大腦興奮性的關鍵調節者, 激活K+ 通道可以減少細胞的興奮性。低電壓激活的Ca2+ 通道在睡眠或癲癇發作時的神經元啟動中起重要作用, 基于這種T 型Ca2+ 通道家族成員在腦中的分布和門控特性，可選擇藥物治療癲癇.如拉莫三嗓、哩尼沙胺、奧卡西平、丙戊酸鈉、托毗醋等, 選擇性作用于鈉通道, 阻滯N a + 依賴性動作電位的快速發放, 調節電壓依賴性N a 十通道。但它不影響超極化膜電壓; 此外這些藥物還可以阻滯Ca Z + 通道, 調節N a +

7、一K 十一A T P 酶活性, 從而達到抗驚厥作用。3.1瑞替加濱瑞替加濱, 能抑制4- 氨基吡啶誘導的癲癇發作, 激活神經元細胞的K+ 內流, 增加了EPSP 的持續時間, 已被成功的用于癲癇病的治療222普加巴林 普加巴林具有電壓控制鈣通道調節作用及可能通過降低細胞內谷氨酸水平發揮抗癲癇作用。以獲得美國和歐洲批準用于成人部分癲癇的輔助治療用藥。本藥吸收快, 生物利用度在90% 以上, 不與血漿蛋結合, 以原形從腎臟排出。本藥是一新型抗癲癇藥物, 在動物癲癇模型中獲得很好的抗癲癇藥物 6223 拉莫三嗪拉莫三嗪與苯妥英和卡馬西平一樣, 主要通過阻斷興奮性電壓依賴性鈉通道發揮抗癲癇作用, 同時

8、也可降低鈣內流或通過某些尚未明確的作用機制發揮廣譜抗癲癇作用。拉莫三嗪為葉酸阻滯劑, 但抗葉酸作用較弱7, 屬于電壓敏感性N a 十通道阻滯劑,為強效抗癲癰藥物。其作用機制為: 通過減少N a 十通道的N a + 內流而增加神經元的穩定性, 在體外培養神經元中可抑制興奮性神經遞質谷氨酸誘發的爆發性放電, 阻滯癲痛病灶快速放電和神經元去極化,但不影響正常神經興奮傳導, 同時具有腦保護作用,無自身誘導作用。對各種類型癲癰均有效, 可輔助治療原發性全身性發作(包括典型失神性發作、非典型失神性發作、失張力發作、癲癰持續狀態等)23谷氨酸受體拮抗劑谷氨酸受體拮抗劑在動物實驗中可減少局部缺血刺激所導致的神

9、經元缺失而且表現出抗驚厥活性, 不僅對癲癇的發作有效, 而且由于它的神經保護作用, 它還可以防止癲癇的發展過程。谷氨酸受體分為NMDA 受體( 有兩類亞型NR1 和NR2 ) 和非NMDA 受體(AMPA 受體和海人草酸受體)。23。.1托吡酯本品達到抗驚厥作用其作用機制為: 1選擇性阻滯電壓依賴的N a + 通道。º 增強抑制性神經遞質作用,提高G A B A 的活性。2 對紅藻氨酸/A MP A型谷氨酸受體具有阻滯作用。3 具有神經保護作用。4 抑制一些碳酸配酶同工酶的作用（8）主要作為抗癲癰藥的輔助治療, 用于單純部分性、復雜部分性和全身強直一陣攣性發作, 尤其對L en n

10、o x 一G as -ta ut 綜合征和Wes t 綜合征的療效較好, 無明顯耐受性。23.2非氨酯目前雖未完全弄清其作用機制, 但被認為是第1個對大腦興奮性和抑制性機制有雙重作用的AEDs, 抗癲癇作用涉及NMDA(N2甲基2D2天冬氨酸) 受體。為廣譜抗癲癇藥物, 動物及臨床試驗證明, 對多種癲癇有效, 且安全范圍大。3作用及不良反應大多數抗癲痛藥均有一定的不良反應, 應定期檢查肝腎功能、血常規、注意胃腸道反應、皮疹、精神癥狀等。(9)目前對AEDS 副作用的定義、分類和描述尚缺少統一標準, 這給臨床用藥造成一定困難。除此之外抗癲癇藥物還有一定的致癲作用，其主要表現為:(l)原有癲癰發作

11、頻率的增加， (2)出現新的癲癰發作類型，(3)出現癲癰持續狀態。與癲痛自然病程的惡化不同，AEDs致癲痛惡化常出現于用藥后不久，或在藥物加量期間出現，停藥后不久即消失。如再次使用，又會出現。其內在機制尚不明確。（10）4展望現代醫學已從各個方面開發、研究和改進抗癲癇藥物。如為減少第一代NMDA 受體拮抗劑的副反應,目前該類拮抗劑的研究集中在低親合力, 尤其是作用于NR2 亞型的拮抗劑。其中，Co2101244, 一種新型潛效的NR1PNR2BNMDA 拮抗劑, 可能成為新的抗癲癇藥物的先導化合物。（11）雖然已經有一個世紀的藥物治療學和神經學的研究, 由于對癲癇發病機制認識的不足, 新型抗癲

12、癇藥物的合理設計仍然處于起始階段。目前治療癲癇的藥物有苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉和苯巴比妥, 但都有著嚴重的副反應, 而且不能有效地控制癲癇的發作, 所以研究新的副反應低的抗癲癇藥物勢在必行。一個理想的抗驚厥藥物是防止和抑制病理性神經元過量放電, 不影響生理性神經元的活性, 而且不產生副作用。如果抗癲癇藥物有以下特性: 好的有效性、耐受性、藥動學性質、相互作用及好的性價比,那么它就是一個成功的抗癲癇藥物。現在還未設計出這樣一個理想的藥物。未來的工作在于確定能阻斷可逆性慢性癲癇病發作的分子靶點, 癲癇治療的焦點應該集中在防止和治愈這種疾病, 而不僅僅是控制癥狀。已有的抗癲癇藥物, 從非氨酯到左

13、乙拉西坦, 使得控制癲癇癥狀、減少副反應、提高生活質量等方面取得了很大的進步, 相信在未來十年抗癲癇藥物的發展一定會有新的重大突破。 1 課本 2 木崇仙。中西藥治療癲癇研究進展（J）。醫學綜述，2009，15（11）：17211724.（3）童曉欣, 童萼塘. 抗癲癇藥的發展史與新型抗癲癇藥 J . 醫藥報道, 2007, 26( 2): 1122113 4 彭建偉, 黃懷均.抗癲痛藥物的臨床應用進展J 國外醫學· 神經病學神經外科學分冊, 2 0 0 1 , 25 ( 6 ) : 4 2 2 一4 2 5 . 5，6 付曉華, 李鴻培. 新抗癲癇藥的臨床應用評價 J. 中國醫院用藥評價與分析, 2007, 7( 3): 1682171.（7）彭堅, 姚鳳莉,抗癲癰藥物應用新進展J.中國優生與遺傳雜志, 20 0 3 , 1 1 ( 1 ) ; 1 5 5 一15 6（8）