1、第35章腎上腺皮質激素類藥物腎上腺腎上腺皮質激素皮質激素的生理來源的生理來源球狀帶球狀帶15%: 鹽皮質激素鹽皮質激素: 醛固酮醛固酮 mineralocorticoids： aldosterone 束狀帶束狀帶78%: 糖皮質激素糖皮質激素: 氫化可的松、氫化可的松、 可的松可的松g1ucocorticoids hydrocortisone cortisone 網狀帶網狀帶7%: 7%: 性激素性激素sex hormones 髓質髓質: 釋放腎上腺素釋放腎上腺素第一節 糖皮質激素（gcs) 糖皮質激素（糖皮質激素（glucocorticoidsglucocorticoids, gc, gc）

2、類藥物，作）類藥物，作用廣泛，與劑量密切相關。用廣泛，與劑量密切相關。 在生理劑量下主要影響物質代謝過程，如糖代謝、在生理劑量下主要影響物質代謝過程，如糖代謝、蛋白質代謝、脂肪代謝、核酸代謝和水、電解質代謝蛋白質代謝、脂肪代謝、核酸代謝和水、電解質代謝等。等。 超生理劑量超生理劑量gc有抗炎、免疫抑制和抗休克等重要有抗炎、免疫抑制和抗休克等重要的藥理作用，但超生理劑量的藥理作用，但超生理劑量gc會對機體造成許多不良會對機體造成許多不良反應，這是由于反應，這是由于gc對機體物質代謝的影響造成的。對機體物質代謝的影響造成的?！旧硇c對物質代謝的影響】【生理效應與對物質代謝的影響】生理劑量，主要

3、影響物質代謝過程生理劑量，主要影響物質代謝過程1. 糖代謝：糖代謝： 升高血糖升高血糖2. . 蛋白質代謝：蛋白質代謝： 抑制蛋白質合成抑制蛋白質合成3. 脂肪代謝：脂肪代謝： 促進脂肪分解，重新向心促進脂肪分解，重新向心分布分布4. 4. 核酸代謝核酸代謝 ：誘導合成某種特殊的：誘導合成某種特殊的mrnamrna，轉錄出一種抑制細胞膜轉運功能的蛋白質轉錄出一種抑制細胞膜轉運功能的蛋白質 5. 5. 水和電解質代謝：鹽皮質激素樣作用，水和電解質代謝：鹽皮質激素樣作用，可保鈉排鉀。可保鈉排鉀。 6. 6. 對抗應激環境和惡性刺激的適應作用對抗應激環境和惡性刺激的適應作用 【藥理作用】【藥理作用】

4、超生理劑量（大劑量）超生理劑量（大劑量）( (一）一） 抗炎作用抗炎作用 （最主要、最重要）（最主要、最重要）作用特點作用特點：(1) (1) 作用作用強大強大(2) (2) 抑制抑制各種原因各種原因炎癥炎癥(3) (3) 抑制炎癥抑制炎癥不同階段不同階段 表現為：增強機體對炎癥的耐受性以及降表現為：增強機體對炎癥的耐受性以及降低炎癥的血管反應與細胞反應低炎癥的血管反應與細胞反應炎癥過程與炎癥過程與gcsgcs抗炎作用環節：抗炎作用環節：病因：物理、化學、生物、免疫病因：物理、化學、生物、免疫細胞因子細胞因子炎癥介質炎癥介質病理：毛細血管擴張、白細胞潤和吞噬病理：毛細血管擴張、白細胞潤和吞噬癥

5、狀：紅、腫、熱、痛（炎癥急性期）癥狀：紅、腫、熱、痛（炎癥急性期）細胞因子細胞因子炎癥介質炎癥介質病理：毛細血管增生、纖維化和肉芽組織形成病理：毛細血管增生、纖維化和肉芽組織形成癥狀：組織粘連、瘢痕形成癥狀：組織粘連、瘢痕形成 炎癥后遺癥（炎癥后期）炎癥后遺癥（炎癥后期）gcsgcs炎癥介質：細胞活化炎癥介質：細胞活化, ,血管擴張血管擴張, ,滲出滲出 急性炎癥急性炎癥 白三稀（白三稀（lt)lt) 前列腺素（前列腺素（pg) pg) 緩激肽緩激肽(bk)(bk) 血小板活化因子（血小板活化因子（paf) paf) 一氧化氮（一氧化氮（no)no) 細胞因子：決定炎癥性質與持續時間細胞因子：

6、決定炎癥性質與持續時間 慢性炎癥慢性炎癥 白介素白介素1 1（il-1) ,il-3,4,5,6,8il-1) ,il-3,4,5,6,8 腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子 （tnf- tnf- ) ) 巨噬細胞集落刺激因子巨噬細胞集落刺激因子(gm-csf)(gm-csf) 作用機制作用機制： glucocorticoids的大部分作用是通過與細的大部分作用是通過與細胞質中的胞質中的glucocorticoid受體受體(gr)(gr)結合，經過復結合，經過復雜的信號轉導，增加或減少靶基因的表達來實雜的信號轉導，增加或減少靶基因的表達來實現的?，F的。fig. 35-3 the glucocortico

7、id receptor. fig. 35-4 the molecular mechanisms of the action of glucocorticoid. glucocorticoids抗炎作用機制抗炎作用機制(1) gcsgcs與靶細胞胞漿內與靶細胞胞漿內gcsgcs受體受體(gr)(gr)結合結合; ;(2) (2) 未活化未活化gr-hsp90gr-hsp90與與gcsgcs結合后結合后, ,釋放釋放hsp90hsp90而活化而活化從而進入細胞核從而進入細胞核. .(3)(3) gcs-grgcs-gr與靶基因啟動子序列中糖皮質激素反應與靶基因啟動子序列中糖皮質激素反應元件元件(g

8、re)(gre)結合結合. .(4) gcs-grgcs-gr與與 ngrengre結合結合 阻礙轉錄因子阻礙轉錄因子(ap-1) (ap-1) 細胞因子合成減少細胞因子合成減少 抗炎抗炎. .(5) gcs-grgcs-gr與與 gregre結合結合 脂皮素脂皮素-1-1合成增加合成增加 抑抑制磷脂酶制磷脂酶a2 a2 炎癥因子合成減少炎癥因子合成減少 抗炎抗炎glucocorticoids抗炎作用機制總結抗炎作用機制總結 gcsgcs與靶細胞胞漿內與靶細胞胞漿內gcsgcs受體受體(gr)(gr)結合結合, ,使使hsp90hsp90釋放釋放,gr,gr活化活化, gcs-gr, gcs-

9、gr復合物進入核內與復合物進入核內與dnadna上的糖上的糖皮質激素反應元件皮質激素反應元件(ngre(ngre或或+gre)+gre)結合結合, ,通過增加或減通過增加或減少基因轉錄而抑制炎癥過程的某些環節少基因轉錄而抑制炎癥過程的某些環節, ,如對細胞因如對細胞因子子, ,炎癥介質及炎癥介質及nono合成酶的影響合成酶的影響. .glucocorticoidglucocorticoid的快速效應機制的快速效應機制 大劑量大劑量glucocorticoidglucocorticoid的抗過敏作用常常在用藥幾分鐘內的抗過敏作用常常在用藥幾分鐘內發生，這顯然與其基因效應不符合?，F已證明細胞膜上還

10、有發生，這顯然與其基因效應不符合。現已證明細胞膜上還有類固醇受體，類固醇受體，glucocorticoidglucocorticoid的快速非基因效應與細胞膜類的快速非基因效應與細胞膜類固醇受體密切相關。目前這一受體的主要結構已清楚，并已固醇受體密切相關。目前這一受體的主要結構已清楚，并已被克隆。對被克隆。對glucocorticoidglucocorticoid快速效應及膜受體的新認識，使快速效應及膜受體的新認識，使激素的作用機制得到了新闡明，也為臨床應用提供了更好的激素的作用機制得到了新闡明，也為臨床應用提供了更好的理論依據。理論依據。 （二）免疫抑制與抗過敏作用（二）免疫抑制與抗過敏作用

11、 能緩解許多過敏性疾病的癥狀，抑制因過敏能緩解許多過敏性疾病的癥狀，抑制因過敏反應而產生的病理變化，如過敏性充血、水腫、反應而產生的病理變化，如過敏性充血、水腫、滲出、皮疹、平滑肌痙攣及細胞損害。滲出、皮疹、平滑肌痙攣及細胞損害。 能抑制組織器官的移植排異反應，對于自身能抑制組織器官的移植排異反應，對于自身免疫性疾病可發揮一定的近期療效。免疫性疾病可發揮一定的近期療效。 作用機制作用機制 (1) 抑制吞噬細胞對抗原的吞噬和處理；抑制吞噬細胞對抗原的吞噬和處理； (2)(2)抑制淋巴細胞的抑制淋巴細胞的dnadna、rnarna和蛋白質的生物合成，和蛋白質的生物合成，使淋巴細胞破壞、解體，也可使

12、淋巴細胞移行至血管使淋巴細胞破壞、解體，也可使淋巴細胞移行至血管外組織，從而使循環淋巴細胞數減少；外組織，從而使循環淋巴細胞數減少； (3) (3) 誘導淋巴細胞凋亡。誘導淋巴細胞凋亡。 (4)(4)干擾淋巴細胞在抗原作用下的分裂和增殖；干擾淋巴細胞在抗原作用下的分裂和增殖； (5)(5)干擾補體參與的免疫反應。干擾補體參與的免疫反應。 (6) (6) 抑制某些與慢性炎癥有關的細胞因子抑制某些與慢性炎癥有關的細胞因子(il-2(il-2，il-il-6 6和和tnf-tnf-等等) )的基因表達。的基因表達。（三）抗休克作用（三）抗休克作用 超大劑量的超大劑量的glucocorticoids已

13、廣泛用于各已廣泛用于各種嚴重休克，特別是中毒性休克的治療。種嚴重休克，特別是中毒性休克的治療。 休克發生時的血流動力學過程休克發生時的血流動力學過程 毒素毒素血管痙攣血管痙攣心肌收縮力心肌收縮力微循環微循環血流動力學紊亂血流動力學紊亂休克休克縮血管活性物質縮血管活性物質心肌抑制因子心肌抑制因子mdfmdf溶酶體溶酶體 提高機體對細菌內毒素耐受力提高機體對細菌內毒素耐受力 作用機制作用機制 1.1.穩定溶酶體膜，阻止或減少蛋白水解酶的釋穩定溶酶體膜，阻止或減少蛋白水解酶的釋放，減少心肌抑制因子放，減少心肌抑制因子( (myocardio-depressant factor，mdf)mdf)的形成

14、。的形成。 2.2.降低血管對某些血管活性物質的敏感性，使降低血管對某些血管活性物質的敏感性，使微循環的血流動力學恢復正常；微循環的血流動力學恢復正常； 3.3.增強心肌收縮力、增加心排出量、擴張痙攣增強心肌收縮力、增加心排出量、擴張痙攣血管、增加腎血流量；血管、增加腎血流量； 4.4.提高機體對細菌的耐受能力。提高機體對細菌的耐受能力。（四）其他作用（四）其他作用 1. 1. 退熱作用：退熱作用：有迅速而良好的退熱作用有迅速而良好的退熱作用 2. 2. 對血液和造血系統的影響對血液和造血系統的影響 能刺激骨髓造血功能：能刺激骨髓造血功能： 可使血中性粒細胞數量增加，但游走、吞噬、可使血中性粒

15、細胞數量增加，但游走、吞噬、消化異物和糖酵解等功能降低；消化異物和糖酵解等功能降低； 可使淋巴組織萎縮，導致血淋巴細胞、單核細可使淋巴組織萎縮，導致血淋巴細胞、單核細胞和嗜酸性粒細胞計數明顯減少。胞和嗜酸性粒細胞計數明顯減少。 骨質疏松是應用骨質疏松是應用glucocorticoidsglucocorticoids必須必須停藥的重要指征之一。停藥的重要指征之一。 3. 3. 對骨骼的影響對骨骼的影響 - - 骨質疏松骨質疏松 4. 4. 對中樞神經系統的影響對中樞神經系統的影響興奮精神失常興奮精神失常5. 對胃腸道的作用對胃腸道的作用消化性潰瘍消化性潰瘍 脂溶性高，口服容易吸收；局部給藥也可吸

16、收。脂溶性高，口服容易吸收；局部給藥也可吸收。 可分布于全身，以肝中含量最高可分布于全身，以肝中含量最高 主要在肝臟生物轉化主要在肝臟生物轉化 代謝物主要由尿中排泄代謝物主要由尿中排泄 【體內過程【體內過程】table 35-1 relative potencies and equivalent doses ofof representative glycocorticoids【臨床應用【臨床應用】（一）替代治療（一）替代治療 （二）嚴重感染或炎癥（二）嚴重感染或炎癥 1. glucocorticoid的應用原則必須限于嚴重感染、的應用原則必須限于嚴重感染、癥狀兇險、組織破壞嚴重，并伴有中毒或

17、休克癥狀癥狀兇險、組織破壞嚴重，并伴有中毒或休克癥狀嚴重的急性感染的危重患者。嚴重的急性感染的危重患者。 大劑量應用大劑量應用glucocorticoidglucocorticoid?？裳杆倬徑獍Y狀，?？裳杆倬徑獍Y狀，減輕炎癥，保護心和腦等重要器官，減少組織減輕炎癥，保護心和腦等重要器官，減少組織損害，從而幫助患者渡過危險期。損害，從而幫助患者渡過危險期。但當嚴重病毒感染但當嚴重病毒感染(如嚴重的非典型肺炎、病毒性如嚴重的非典型肺炎、病毒性肝炎、流行性腮腺炎和乙型腦炎肝炎、流行性腮腺炎和乙型腦炎)所致病變和癥狀所致病變和癥狀已對機體構成嚴重威脅時，須用已對機體構成嚴重威脅時，須用glucoco

18、rticoid迅迅速控制癥狀，防止或減輕并發癥和后遺癥；速控制癥狀，防止或減輕并發癥和后遺癥； 2. 對病毒性感染一般不主張應用對病毒性感染一般不主張應用glucocorticoid. 3. 3.對某些重要臟器或要害部位的炎癥，感染雖不對某些重要臟器或要害部位的炎癥，感染雖不嚴重，但為了避免組織粘連或瘢痕形成，也可考慮嚴重，但為了避免組織粘連或瘢痕形成，也可考慮早期應用早期應用glucocorticoidglucocorticoid，以減輕癥狀及防止后遺，以減輕癥狀及防止后遺癥的發生。癥的發生。 自身免疫性疾病自身免疫性疾病 ： 過敏性疾病過敏性疾病 ： 異體移植異體移植（三）自身免疫性疾病和

19、過敏性疾病（三）自身免疫性疾病和過敏性疾病 （六）腎臟疾病（六）腎臟疾病 對慢性腎炎（腎病型）及腎病綜合征有較好對慢性腎炎（腎病型）及腎病綜合征有較好的的 療效。首選藥物療效。首選藥物 支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾患的急性加重。支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾患的急性加重。（五）呼吸系統疾病（五）呼吸系統疾病 適用于各種休克，有助于患者度過危險期。適用于各種休克，有助于患者度過危險期。對感染中毒性休克，必須與足量有效的抗菌藥物對感染中毒性休克，必須與足量有效的抗菌藥物合用合用 （四）休克（四）休克（八）血液病（八）血液病 急淋等急淋等 （七）心血管系統疾?。ㄆ撸┬难芟到y疾病心梗等心梗等（十）眼科疾病

20、（十）眼科疾病結膜炎、角膜炎結膜炎、角膜炎 （九）皮膚?。ň牛┢つw病接觸性皮炎、濕疹接觸性皮炎、濕疹【不良反應【不良反應】（一）長期、大劑量應用引起的不良反應（一）長期、大劑量應用引起的不良反應二大方面：二大方面： 長期、大劑量引起長期、大劑量引起 停藥引起停藥引起1. 物質代謝和水鹽代謝紊亂物質代謝和水鹽代謝紊亂 glucocorticoid 可抑制機體的免疫功能，且無抗菌可抑制機體的免疫功能，且無抗菌作用，故長期應用?？烧T發感染或加重感染，可作用，故長期應用?？烧T發感染或加重感染，可使體內潛在的感染灶擴散或靜止感染灶復燃。使體內潛在的感染灶擴散或靜止感染灶復燃。 由于用由于用glucoco

21、rticoid時患者往往自我感覺良好，掩時患者往往自我感覺良好，掩蓋感染發展的癥狀，應用過程中必須提高警惕，必蓋感染發展的癥狀，應用過程中必須提高警惕，必要時需與有效的抗菌藥合用，特別注意對潛在結核要時需與有效的抗菌藥合用，特別注意對潛在結核病灶的防治。病灶的防治。 2.2.誘發或加重感染誘發或加重感染3. 消化系統并發癥消化系統并發癥潰瘍潰瘍 4. 4. 心血管系統并發癥心血管系統并發癥高血壓和動脈高血壓和動脈 粥樣硬化粥樣硬化 5. 5. 骨質疏松及椎骨壓迫性骨折骨質疏松及椎骨壓迫性骨折6. 神經精神異常神經精神異常7. 白內障和青光眼白內障和青光眼 （二）停藥反應（二）停藥反應1. 1. 藥源性腎上腺皮質萎縮和功能不全藥源性腎上腺皮質萎縮和功能不全 2 2反跳現象反跳現象 （三）禁忌證（三）禁忌證 (1) 腎上腺皮質功能亢進癥；腎上腺皮質功能亢進癥； (2) 當感染缺乏有效