1、slide 1哮喘癥狀由尚未被控制的氣道炎癥所致哮喘癥狀由尚未被控制的氣道炎癥所致炎癥反應(yīng)的雙通道炎癥反應(yīng)的雙通道 slide 2adapted from national institutes of health global initiative for asthma: global strategy for asthma management and prevention: a pocket guide for physicians and nurses. publication no. 95-3659b. bethesda, md: national institutes of hea

2、lth, 1998; bjermer l respir med 2001;95:703-719. 炎癥反應(yīng)在哮喘中的重要性炎癥反應(yīng)在哮喘中的重要性n哮喘本質(zhì)上是一種炎癥反應(yīng)疾病n炎癥反應(yīng)導(dǎo)致氣管收縮及氣道高反應(yīng)性，從而產(chǎn)生癥狀n對(duì)輕中度哮喘病人應(yīng)首先進(jìn)行控制炎癥的治療slide 3抑制多種炎癥介質(zhì) 細(xì)胞因子 粘附分子 可誘導(dǎo)的酶對(duì)炎性反應(yīng)的多種作用adapted from peters-golden m, sampson ap j allergy clin immunol 2003;111(suppl 1):s37-s48.炎癥反應(yīng)的雙通道皮質(zhì)激素的作用皮質(zhì)激素的作用slide 4盡管使用了吸

3、入激素，氣道炎癥仍持續(xù)存在盡管使用了吸入激素，氣道炎癥仍持續(xù)存在ics=inhaled corticosteroids; ocs ics=received oral corticosteroids with or without icsadapted from louis r et al am j respir crit care med 2000;161:9-16. 20,00010,0001,000100101eosinophil 103/gsputumcontrolgroup輕到中度哮喘輕到中度哮喘icslow-dose(n=10)icshigh-dose(n=15)ocs(n=10)o

4、cs ics(n=7)重度哮喘重度哮喘p0.01p0.001p0.001p0.01n=74slide 5白三烯白三烯其它炎性介質(zhì)其它炎性介質(zhì)this slide is an artistic rendition.adapted from holgate st, peters-golden m j allergy clin immunol 2003;111(1 suppl):s1-s4; holgate st et al j allergy clin immunol 2003;111(1 suppl):s18-s36; henderson wr jr et al am j respir crit

5、 care med 2002;165:108-116; peters-golden m, sampson ap j allergy clin immunol 2003;111(1 suppl):s37-s42; varner ae, lemanske rf jr. in asthma and rhinitis. oxford, uk: blackwell science, 2000:1172-1185.無炎癥反應(yīng)無炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)哮喘哮喘白三烯：在哮喘早期及疾病全程中的重要性白三烯：在哮喘早期及疾病全程中的重要性slide 6炎癥反應(yīng)的雙通道 半胱氨酰白三烯受體的表達(dá)半胱氨酰白三烯受體

6、的表達(dá)neutrophilmonocytemacrophagebasophilpluripotent hemopoieticstem cellt cellseosinophilb lymphocyteccr3cd4+cd8+cd19m-csf, gm-csf, il-3ltc4, ltd4, lte4ln5mast cellltc4ltd4lte4m-csfgm-csfil-5il-3gm-csfltc4ltd4lte4cd14il5rrepresents the cyslt1 receptoradapted from figueroa dj et al am j respir crit ca

7、re med 2001;163:226-233; mellor et al proc natl acad sci usa 2001;98:7964-7969cyslt1rcd34+slide 7炎癥反應(yīng)的雙通道 半胱氨酰白三烯在炎性細(xì)胞受體上的作用半胱氨酰白三烯在炎性細(xì)胞受體上的作用嗜酸細(xì)胞嗜酸細(xì)胞肺巨噬細(xì)胞肺巨噬細(xì)胞smooth- musclecell b淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞cyslt=cysteinyl leukotriene; pbmc=peripheral blood mononuclear cellsadapted from figueroa dj et al am j respir c

8、rit care med 2001;163:226-233.單核細(xì)胞單核細(xì)胞slide 8adapted from peters-golden m, sampson ap j allergy clin immunol 2003;111(suppl 1):s37-s48.炎癥反應(yīng)的雙通道白三烯是強(qiáng)大的炎癥介質(zhì)白三烯是強(qiáng)大的炎癥介質(zhì)其它介質(zhì)受體其它介質(zhì)受體其它介質(zhì)其它介質(zhì)slide 9 adapted from hay dwp et al trends pharmacol sci 1995;16:304-309.炎癥細(xì)胞炎癥細(xì)胞 (肥大細(xì)胞肥大細(xì)胞,嗜酸性細(xì)胞嗜酸性細(xì)胞)感覺神經(jīng)感覺神經(jīng)(c纖維纖

9、維)cyslts水腫水腫血管血管粘液轉(zhuǎn)運(yùn)減少粘液轉(zhuǎn)運(yùn)減少嗜酸性細(xì)胞嗜酸性細(xì)胞內(nèi)流內(nèi)流陽離子蛋白釋放，陽離子蛋白釋放，上皮細(xì)胞損傷上皮細(xì)胞損傷收縮和增生收縮和增生氣道平滑肌氣道平滑肌粘液分泌增多粘液分泌增多氣道上皮氣道上皮炎癥反應(yīng)的雙通道半胱氨酰白三烯在哮喘中的核心作用半胱氨酰白三烯在哮喘中的核心作用slide 10p = ns between groupsadapted from oshaughnessy km et al am rev respir dis 1993;147:1472-1476. 18.7201612840urinary lte4excretion(ng/mmolcreati

10、nine)18.4placebofluticasone propionate吸入丙酸氟替卡松對(duì)尿中白三烯量的影響吸入丙酸氟替卡松對(duì)尿中白三烯量的影響1000g雖然氟雖然氟替卡松明顯改善了過敏原誘導(dǎo)的支氣管狹窄替卡松明顯改善了過敏原誘導(dǎo)的支氣管狹窄(p 0.02),(p 0.02),但在降低尿但在降低尿lte4lte4濃度方面無顯著效果濃度方面無顯著效果治療期治療期1414天天, ,洗脫期洗脫期2121天天后交叉，最后一天過敏原刺激后交叉，最后一天過敏原刺激n=10n=10slide 11*p0.05 vs. baseline adapted from dworski r et al am j

11、respir crit care med 1994;149:953-959. 0.30.20.10urinary lte4(ng/mgcreatinine)post-allergen challengebaselinecontrolprednisone*口服強(qiáng)的松對(duì)尿中白三烯量的影響口服強(qiáng)的松對(duì)尿中白三烯量的影響slide 12*p0.02 vs. normal individuals; *p0.05 vs. normal individuals adapted from pavord id et al am j respir crit care med 1999;160:1905-1909.

12、putumcyslt levels(ng/ml)controls控制控制(n=10)6.4all patients with asthma所有哮喘患者所有哮喘患者(n=26)9.4*patients with persistent asthma持續(xù)性哮喘持續(xù)性哮喘(n=10)11.4*patients with acute attacks急性發(fā)作急性發(fā)作(n=12)13*吸入糖皮質(zhì)激素對(duì)痰中白三烯水平的影響吸入糖皮質(zhì)激素對(duì)痰中白三烯水平的影響slide 13laba = long-acting beta2 agonistadapted from currie gp e

13、t al am j respir crit care med (in press).0100200change ineosinophils( 106/l)from run-inics + laba + montelukastics +labaicsics +montelukastp0.05p0.05而白三烯受體拮抗劑孟魯司特在ics基礎(chǔ)上可進(jìn)一步減少氣道炎癥炎癥反應(yīng)的雙通道長效長效 2受體激動(dòng)劑不具有抗炎作用受體激動(dòng)劑不具有抗炎作用slide 14*p0.05 compared with beclomethasoneadapted from laviolette m et al am j re

14、spir crit care med 1999;160:1862-1868. 0.120.100.080.060.040.020eosinophilcounts(changefrom baseline 103/l)placebobeclomethasonemontelukast+ beclomethasonemontelukast*1*treatment group同時(shí)針對(duì)炎癥雙通道的治療可更好控制哮喘炎癥炎癥反應(yīng)的雙通道炎癥反應(yīng)的雙通道白三烯受體拮抗劑孟魯司特可進(jìn)一步減少氣道炎癥白三烯受體拮抗劑孟魯司特可進(jìn)一步減少氣道炎癥slide 15block steroid-sensitivemedi

15、atorsblocks the effects of cyslts吸入激素吸入激素孟魯司特孟魯司特白三烯受體拮抗劑與皮質(zhì)激素聯(lián)合，白三烯受體拮抗劑與皮質(zhì)激素聯(lián)合，作用于炎癥反應(yīng)的雙通道作用于炎癥反應(yīng)的雙通道the slide represents an artistic rendition.adapted from peters-golden m, sampson ap j allergy clin immunol 2003;111(1 suppl):s37-s42; bisgaard h allergy 2001;56(suppl 66):7-11. 對(duì)類固醇敏感的介質(zhì)對(duì)類固醇敏感的介質(zhì)pl

16、ay a key role in asthmatic inflammation光胱氨酰白三烯光胱氨酰白三烯play a key role in asthmatic inflammation類固醇不能抑制有癥狀的哮喘病人氣道中的半胱氨酰白三烯的形成雙通道雙通道slide 16抑制多種用炎癥介質(zhì)(tnf、il-6、粘附分子）抑制炎癥反應(yīng)過程 通過白三烯通道 通過對(duì)激素敏感的通道ltras = leukotriene receptor antagonistsadapted from peters-golden m, sampson ap j allergy clin immunol 2003;111

17、(suppl 1):s37-s48.炎癥反應(yīng)的雙通道白三烯受體拮抗劑的作用白三烯受體拮抗劑的作用slide 1718阿司匹林哮喘的發(fā)病機(jī)制阿司匹林哮喘的發(fā)病機(jī)制 花生四烯酸 環(huán)氧化酶環(huán)氧化酶 脂氧化酶脂氧化酶 （cox） （5-lo） 前列腺素前列腺素 白白 三三 烯烯 （ltcltc4 4合成酶）合成酶）19阿司匹林哮喘的治療與管理阿司匹林哮喘的治療與管理u避免使用阿司匹林和非類固醇類抗炎藥避免使用阿司匹林和非類固醇類抗炎藥（nsaidsnsaids）u脫敏治療脫敏治療u白三烯受體拮抗劑及合成阻斷劑白三烯受體拮抗劑及合成阻斷劑u鼻部疾病的治療鼻部疾病的治療20避免使用相關(guān)類藥物避免使用相關(guān)類

18、藥物cox-1cox-1和和cox-2cox-2的抑制劑（在首次接觸該藥時(shí)，與低激發(fā)的抑制劑（在首次接觸該藥時(shí)，與低激發(fā)劑量發(fā)生交叉反應(yīng)）：吲哚美辛或消炎痛劑量發(fā)生交叉反應(yīng)）：吲哚美辛或消炎痛, ,布洛芬布洛芬等等cox-1cox-1和和cox-2cox-2的弱抑制劑（少部分患者與高劑量的這些的弱抑制劑（少部分患者與高劑量的這些藥發(fā)生交叉反應(yīng)）：對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）藥發(fā)生交叉反應(yīng)）：對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）, , 雙水雙水楊酸楊酸等等 相對(duì)的相對(duì)的cox-2cox-2抑制劑和弱抑制劑和弱cox-1cox-1抑制劑（只在高劑量時(shí)反抑制劑（只在高劑量時(shí)反生交叉反應(yīng)且癥狀相對(duì)較輕）：尼美舒利和美

19、洛昔康生交叉反應(yīng)且癥狀相對(duì)較輕）：尼美舒利和美洛昔康選擇性選擇性cox-2cox-2抑制劑（理論上講不應(yīng)該發(fā)生交叉反應(yīng)，但抑制劑（理論上講不應(yīng)該發(fā)生交叉反應(yīng)，但還未進(jìn)行研究）：還未進(jìn)行研究）：celecoxib ,rofecoxib celecoxib ,rofecoxib 阿司匹林哮喘的治療與管理阿司匹林哮喘的治療與管理slide 21impact 研究一項(xiàng)比較ics治療未達(dá)控制的慢性哮喘患者聯(lián)用白三烯調(diào)節(jié)劑 vs. 聯(lián)用沙美特羅對(duì)哮喘控制的療效slide 22impact impact 研究研究研究設(shè)計(jì)和目的研究設(shè)計(jì)和目的mp = 孟魯司特鈉孟魯司特鈉 安慰劑安慰劑 ; sp = 沙美特羅

20、安慰劑沙美特羅安慰劑10. bjermer l, bisgaard h, bousquet j, et al. montelukast or salmeterol combined with an inhaled steroid in adult asthma: design and rationale of a randomized, double-blind comparative study (the impact investigation of montelukast as a partner agent for complementary therapy-trial) respir

21、 med. 2000;94:612621. 11. bjermer l, bisgaard h, bousquet j, et al. montelukast and fluticasone compared with salmeterol and fluticasone in protecting against asthma exacerbation in adults: one year, double blind, randomised, comparative trial. bmj. 2003;327:891895.impact是一個(gè)為期52周、隨機(jī)雙盲、雙模擬、平行組、多中心研究。

22、4周導(dǎo)入期（1期）+ 48周雙盲治療期（2期）共1490例患者。鈉主要研究終點(diǎn)為至少一次哮喘急性發(fā)作的患者百分比。slide 23與基線相比，與基線相比，痰嗜酸性粒細(xì)胞痰嗜酸性粒細(xì)胞評(píng)分評(píng)分(03分分) a 孟魯司特鈉孟魯司特鈉10 mg +氟替卡松氟替卡松 200 ug, b 沙美特羅沙美特羅 100 ug +氟替卡松氟替卡松 200 mg. 痰液分析在所有參加痰液分析在所有參加 impact 研究的的芬蘭中心的病人中進(jìn)行研究的的芬蘭中心的病人中進(jìn)行.孟魯司特鈉孟魯司特鈉+ 氟替卡松氟替卡松 (n=25)a沙美特羅沙美特羅+氟替卡松氟替卡松 (n=16)b-0.7-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.100.10.20.30.4降低降低40%p0.05 vs. 基線基線)p=0.01111. bjermer l, bisgaard h, bousquet j, et al. montelukast and fluticasone compared with salmeterol and fluticasone in protecting against asthma exacerba