1、精選課件精選課件1第十三章第十三章 細胞分裂與細胞周期細胞分裂與細胞周期(cell division and cell cycle)精選課件精選課件2重點內容：重點內容：一、有絲分裂的時期及特點一、有絲分裂的時期及特點二、減數分裂：聯會二、減數分裂：聯會三、細胞周期的概念和各個時期的主要三、細胞周期的概念和各個時期的主要變化變化四、細胞周期的調控：四、細胞周期的調控：CDKCDK和和cyclincyclin五、檢測點檢測什么，決定什么五、檢測點檢測什么，決定什么 精選課件精選課件3細胞分裂細胞分裂(cell division):細胞周期細胞周期(cell cycle):精選課件精選課件4內容：

2、內容：精選課件精選課件5第一節第一節 細胞分裂細胞分裂精選課件精選課件6最基本的分裂方式；最基本的分裂方式；形成染色體和紡錘體；形成染色體和紡錘體；染色質等量分配；染色質等量分配；生成兩個子細胞。生成兩個子細胞。精選課件精選課件7核分裂核分裂胞質分裂胞質分裂精選課件精選課件8精選課件精選課件9精選課件精選課件10精選課件精選課件11精選課件精選課件12精選課件精選課件13染色質凝集成染色體染色質凝集成染色體-前前期的起始標志期的起始標志精選課件精選課件14精選課件精選課件15精選課件精選課件16centrosome)以星體以星體(aster)微管為微管為軌道，軌道，精選課件精選課件17 中心粒

3、中心粒 無定形基質無定形基質 中心體中心體精選課件精選課件18馬達蛋白與中心體的極向移動馬達蛋白與中心體的極向移動精選課件精選課件19精選課件精選課件20.核仁消失、核膜破裂核仁消失、核膜破裂精選課件精選課件21前期前期精選課件精選課件22精選課件精選課件23星體微管：星體微管：排列于中心體周圍，在中心體向細排列于中心體周圍，在中心體向細胞兩極的移動中起主導作用胞兩極的移動中起主導作用 。動粒微管（動粒微管（kinetochore microtubule） ：由紡由紡錘體的一極發出，末端附著于染色體動粒上。錘體的一極發出，末端附著于染色體動粒上。極微管（極微管（polar microtubul

4、e） ：來自紡錘體兩來自紡錘體兩極，彼此在紡錘體赤道面重疊、交叉的微管。極，彼此在紡錘體赤道面重疊、交叉的微管。 紡錘體（紡錘體（spindle）：）：是一種對細胞分裂及染色是一種對細胞分裂及染色體分離有重要作用的體分離有重要作用的臨時性細胞器，由星體微臨時性細胞器，由星體微管、動粒微管和重疊微管縱向排列構成管、動粒微管和重疊微管縱向排列構成呈紡錘呈紡錘樣外觀。樣外觀。精選課件精選課件24精選課件精選課件25精選課件精選課件26精選課件精選課件27主縊痕（初級縊痕）主縊痕（初級縊痕）著絲粒著絲粒主要成分蛋白質主要成分蛋白質含高度重復含高度重復DNA外層外層中層中層內層內層紡錘體微管紡錘體微管姐

5、妹姐妹著絲點（動粒）著絲點（動粒）精選課件精選課件28精選課件精選課件29精選課件精選課件30主要特點：主要特點：染色體達到最大程度的凝集，并且染色體達到最大程度的凝集，并且非隨機地排列在細胞中央的赤道面上。非隨機地排列在細胞中央的赤道面上。有絲分裂器有絲分裂器(mitotic apparatus)組成：染色體、星體、中心粒及紡錘體。組成：染色體、星體、中心粒及紡錘體。作用：作用：對于中期以后發生的染色體分離、染對于中期以后發生的染色體分離、染色體向兩極的移動及平均分配到子代細胞等色體向兩極的移動及平均分配到子代細胞等活動有關鍵作用。活動有關鍵作用。 精選課件精選課件31精選課件精選課件32精

6、選課件精選課件33中期染色體精選課件精選課件34主要特征：主要特征：染色體的兩姐妹染色單體染色體的兩姐妹染色單體發生分離，子代染色體形成并向細胞發生分離，子代染色體形成并向細胞兩極移動。兩極移動。姐妹染色單體分離的原因主要與其姐妹染色單體分離的原因主要與其彼此間的連接驟然消失相關，而動彼此間的連接驟然消失相關，而動粒微管的張力對其的影響不大。粒微管的張力對其的影響不大。精選課件精選課件35后期后期精選課件精選課件36精選課件精選課件37后期與后期后期與后期精選課件精選課件38微管解聚微管解聚微管滑動微管滑動精選課件精選課件39（四）末期（四）末期（telophase） 。 特點：子細胞核的形成

7、核分裂特點：子細胞核的形成核分裂完成。完成。染色體解螺旋成染色質染色體解螺旋成染色質核仁重現核仁重現核膜重新形成核膜重新形成精選課件精選課件40末期末期精選課件精選課件41精選課件精選課件42特點：特點： 當細胞分裂進入后期末或末期初，細胞當細胞分裂進入后期末或末期初，細胞開始進行胞質分裂。開始進行胞質分裂。在中部質膜的下方，出現由肌動蛋白在中部質膜的下方，出現由肌動蛋白和肌球蛋白聚集形成的和肌球蛋白聚集形成的收縮環收縮環（contractile ring）。）。 紡錘體解體，聚集于細胞中部，形成紡錘體解體，聚集于細胞中部，形成中體中體。 精選課件精選課件43收縮環收縮環精選課件精選課件44構

8、成收縮環的肌動蛋白、肌球蛋白微絲構成收縮環的肌動蛋白、肌球蛋白微絲束相互滑動，使收縮環縊縮，形成束相互滑動，使收縮環縊縮，形成分裂分裂溝。溝。 分裂溝加深至中體，細胞發生斷裂，分裂溝加深至中體，細胞發生斷裂，胞胞質分裂完成。質分裂完成。精選課件精選課件45精選課件精選課件46精選課件精選課件47間期前期中期后期末期精選課件精選課件48細胞分裂過程中通過有絲分裂細胞分裂過程中通過有絲分裂器以確保遺傳物質平均分配到器以確保遺傳物質平均分配到兩個子細胞，確保遺傳物質的兩個子細胞，確保遺傳物質的連續性和穩定性。連續性和穩定性。精選課件精選課件49AnaphaseTelophaseMetaphase精選

9、課件精選課件50精選課件精選課件51精選課件精選課件52有絲分裂過程示意圖有絲分裂過程示意圖精選課件精選課件53有性生殖個體生殖細胞形成過程中有性生殖個體生殖細胞形成過程中所進行的特殊分裂方式。所進行的特殊分裂方式。細胞連續細胞連續分裂兩次分裂兩次，DNADNA只復制一只復制一次次, ,結果產生染色體數目減半的生結果產生染色體數目減半的生殖細胞。殖細胞。精選課件精選課件54減數分裂分兩個過程：減數分裂分兩個過程：第一次減數分裂（第一次減數分裂（meiosis）：）：完成染完成染色體數目減半及遺傳物質的交換。色體數目減半及遺傳物質的交換。短暫間期：短暫間期：不發生不發生DNA合成，無染色體合成，

10、無染色體復制。復制。第二次減數分裂（第二次減數分裂（meiosis）：）：姐妹染姐妹染色單體分離。色單體分離。精選課件精選課件55意義：意義：保證有性生殖的生物上下代在染色保證有性生殖的生物上下代在染色體數目上的恒定。體數目上的恒定。奠定了生物變異及多樣性的基礎。奠定了生物變異及多樣性的基礎。精選課件精選課件56精選課件精選課件57精選課件精選課件58可分為：前期可分為：前期I、中期、中期I、后期、后期I、末期、末期I。其中其中以前期以前期I的細胞發生的生化和形態變化最為復的細胞發生的生化和形態變化最為復雜。具體分為：雜。具體分為：細線期、偶線期、粗線期、雙細線期、偶線期、粗線期、雙線期、終變

11、期。線期、終變期。完成的主要標志是：同源染色體分離。完成的主要標志是：同源染色體分離。精選課件精選課件59主要特征：主要特征：持續時間長，從數周到數十年不等；持續時間長，從數周到數十年不等；胞核顯著增大；胞核顯著增大；染色質凝集；染色質凝集；染色體配對；染色體配對；片段交換。片段交換。精選課件精選課件60精選課件精選課件61指分別來自父母的、形指分別來自父母的、形態及大小相同的同源染色體相互靠近、配對。態及大小相同的同源染色體相互靠近、配對。二價體（二價體（bivalent）：同源染色體完全配對）：同源染色體完全配對后形成的復合結構。因其共有四條染色單體，后形成的復合結構。因其共有四條染色單體

12、，又被稱為四分體（又被稱為四分體（tetrad）。）。精選課件精選課件62側生成分與中央成分之間由橫向排列的、被側生成分與中央成分之間由橫向排列的、被稱為稱為L-C纖維的細絲相連。纖維的細絲相連。DNA和蛋白質（和蛋白質（DNA拓撲拓撲非組蛋白非組蛋白酶、組蛋白等）酶、組蛋白等）精選課件精選課件63 使兩同源染色體之間使兩同源染色體之間的連接變得更為牢固；的連接變得更為牢固；穩定二價體中同源染穩定二價體中同源染色體的緊密配對。色體的緊密配對。精選課件精選課件64精選課件精選課件65精選課件精選課件66；精選課件精選課件67精選課件精選課件68精選課件精選課件69精選課件精選課件70精選課件精選

13、課件712.中期中期 I精選課件精選課件72減數分裂中期減數分裂中期染色體（染色體（A）與有絲分裂中期染）與有絲分裂中期染色體（色體（B）動粒微管連接方式比較）動粒微管連接方式比較 精選課件精選課件73精選課件精選課件74精選課件精選課件75 第一次減數分裂后出現短暫的間期，此時期第一次減數分裂后出現短暫的間期，此時期不發生不發生DNA合成，無染色體復制，細胞中染合成，無染色體復制，細胞中染色體數目已經減半。色體數目已經減半。 某些生物第一次減數分裂結束后，可以不經某些生物第一次減數分裂結束后，可以不經過這一間期，直接進入第二次減數分裂。過這一間期，直接進入第二次減數分裂。精選課件精選課件76

14、精選課件精選課件77減數分裂過程示意圖減數分裂過程示意圖精選課件精選課件78減數分裂減數分裂與有絲分裂的比較與有絲分裂的比較有絲分裂有絲分裂減數分裂減數分裂發生范圍發生范圍體細胞體細胞生殖細胞生殖細胞分裂次數分裂次數12分裂過程分裂過程前期前期無染色體的配對、交換、重組無染色體的配對、交換、重組有染色體的配對、交換、重組（前期有染色體的配對、交換、重組（前期）中期中期二分體排列于赤道面上，動粒二分體排列于赤道面上，動粒微管與染色體的兩個動粒相連微管與染色體的兩個動粒相連四分體排列于赤道面上，動粒微管只與染四分體排列于赤道面上，動粒微管只與染色體的一個動粒相連（中期色體的一個動粒相連（中期 ）后

15、期后期染色單體移向細胞兩極染色單體移向細胞兩極同源染色體分別移向細胞兩極（后期同源染色體分別移向細胞兩極（后期 ）末期末期染色體數目不變染色體數目不變染色體數目減半（末期染色體數目減半（末期 ）分裂結果分裂結果子細胞染色體數目與分裂前相子細胞染色體數目與分裂前相同，子細胞遺傳物質與親代細同，子細胞遺傳物質與親代細胞相同胞相同子細胞染色體數目比分裂前少一半，子細子細胞染色體數目比分裂前少一半，子細胞遺傳物質與親代細胞及子細胞之間均不胞遺傳物質與親代細胞及子細胞之間均不相同相同持續時間持續時間一般為一般為 1-2h 較長，可為數月、數年、數十年較長，可為數月、數年、數十年Cell Division

16、 and Cell Cycle精選課件精選課件79 也稱直接分裂，直接進行細胞核也稱直接分裂，直接進行細胞核與細胞質的分裂方式。分裂過程中既與細胞質的分裂方式。分裂過程中既無染色體、紡錘體的形成，也無核膜、無染色體、紡錘體的形成，也無核膜、核仁的解體。核仁的解體。精選課件精選課件802.2.遺傳物質不一定平均分配到兩個遺傳物質不一定平均分配到兩個 子細胞；子細胞；1.1.不形成紡錘絲和染色體；不形成紡錘絲和染色體；3.3.常見于低等動物，高等動物中也常見于低等動物，高等動物中也 存在。存在。精選課件精選課件81重點：重點：1 1、有絲分裂的時期及特點、有絲分裂的時期及特點2 2、減數分裂：聯會

17、、減數分裂：聯會精選課件精選課件82精選課件精選課件83 細胞周期是指連續分裂的細胞細胞周期是指連續分裂的細胞從一次從一次分裂結束開始分裂結束開始到下一次到下一次分裂完成分裂完成為止所經歷的整個過為止所經歷的整個過程。程。 精選課件精選課件84精選課件精選課件85精選課件精選課件86在高等生物中，一個細胞周期通常持續在高等生物中，一個細胞周期通常持續1232h，分裂期所需時間較短。，分裂期所需時間較短。是影響細胞周期時間的關鍵是影響細胞周期時間的關鍵 ：。精選課件精選課件87 典型的人的體細胞的典型的人的體細胞的細胞周期時間是細胞周期時間是24小小時：時：G1期約期約11小時小時S期約期約8小

18、時小時G2期期4小時小時M期期1小時小時精選課件精選課件88哺乳動物細胞周期時間表哺乳動物細胞周期時間表人人大大鼠鼠小小鼠鼠注：注：TC為細胞周期；為細胞周期；TG1、TS、T G2+M 分別為分別為G1、S期、期、G2/M期的時間。期的時間。 精選課件精選課件89精選課件精選課件90G1SG1G1G2SS精選課件精選課件91（一）（一）G1期期-DNA復制的準備期復制的準備期G1期是指有絲分期是指有絲分裂完成后與裂完成后與S期期DNA開始合成之開始合成之間的間歇時期，間的間歇時期，又稱為又稱為DNA合成合成前期。前期。精選課件精選課件921、G1期的主要特點：期的主要特點：精選課件精選課件9

19、3精選課件精選課件94限制點（限制點（restriction point)精選課件精選課件95精選課件精選課件961 1） 繼續增殖細胞繼續增殖細胞高度分化，已喪失增殖能力。高度分化，已喪失增殖能力。3 3） 不增殖細胞不增殖細胞由于由于R R點作用，暫時脫離細胞周期點作用，暫時脫離細胞周期不進行增殖，但給予適當刺激后不進行增殖，但給予適當刺激后可重新進入細胞周期。可重新進入細胞周期。2 2） 暫不增殖細胞暫不增殖細胞（G0期期)在細胞周期中連續運轉的細胞。在細胞周期中連續運轉的細胞。精選課件精選課件97從從DNADNA合成開始合成開始到到DNADNA合成結束合成結束的全過程，是細的全過程，是

20、細胞增殖周期的關胞增殖周期的關鍵階段。鍵階段。(二二) S期期-DNA復制復制精選課件精選課件981.DNA的復制的復制2.組蛋白的合成組蛋白的合成3.組蛋白持續磷酸化組蛋白持續磷酸化 4.中心粒的復制中心粒的復制 5.核小體組裝核小體組裝S S期主要特點：期主要特點：精選課件精選課件991. DNA復制是細胞分裂的基礎復制是細胞分裂的基礎 半保留復制半保留復制，保證了遺傳物質的穩定性。，保證了遺傳物質的穩定性。精選課件精選課件100DNADNA復制過程顯示復制的復制過程顯示復制的半不連續性半不連續性精選課件精選課件1012. 組蛋白的合成與組蛋白的合成與DNA的復制：的復制：同步進行同步進行

21、羥基脲阿羥基脲阿糖胞苷糖胞苷DNA 合成合成抑制物抑制物S期期DNA合成停止合成停止組蛋白合成停止組蛋白合成停止精選課件精選課件102環己亞胺環己亞胺嘌呤霉素嘌呤霉素蛋白質合蛋白質合成抑制物成抑制物S期期DNA合成停止合成停止組蛋白合成停止組蛋白合成停止精選課件精選課件103精選課件精選課件1041. S期促進因子期促進因子(S phase-promoting factor,SPF)-失活失活保證一個周期中保證一個周期中DNA只復制一次只復制一次2. 能量準備能量準備精選課件精選課件1053. 合成合成RNA和有絲分裂相關的蛋和有絲分裂相關的蛋白質白質：如微管蛋白的合成如微管蛋白的合成高濃度的

22、放線菌素高濃度的放線菌素DG2細胞細胞細胞不進入細胞不進入M期期抑制抑制RNA聚合酶聚合酶mRNA停止轉錄停止轉錄蛋白質合成停止蛋白質合成停止精選課件精選課件106M期促進因子（期促進因子（M-phase promoting factor or Mitosis promoting factor or Maturation promoting factor ，MPF)，是有絲分裂調，是有絲分裂調控因子，使細胞從控因子，使細胞從G2M, M期完成后，期完成后，MPF失活，細胞進入間期。失活，細胞進入間期。精選課件精選課件107精選課件精選課件1086. G2期存在限制點期存在限制點限制沒有經過限制

23、沒有經過DNADNA復制的細胞進入復制的細胞進入M M期，以保證錯誤的遺傳物質不遺傳期，以保證錯誤的遺傳物質不遺傳到子細胞。到子細胞。 如射線引起的如射線引起的DNADNA損傷可以作為信號損傷可以作為信號使細胞阻止在使細胞阻止在G2G2期限制點。期限制點。精選課件精選課件109M 期期 的的主要特點主要特點染色質凝集成染色體染色質凝集成染色體有絲分裂器的形成有絲分裂器的形成核仁和核膜的消失與重建核仁和核膜的消失與重建染色體的平均分配染色體的平均分配子細胞的形成子細胞的形成精選課件精選課件110重點：細胞周期的概念和重點：細胞周期的概念和各個時間的主要變化各個時間的主要變化精選課件精選課件111

24、精選課件精選課件112 尋找與細胞周期調控密切相關的基因及表達蛋白。 調控基因和蛋白在細胞周期中的動態變化及相互作用的規律。 內外因素怎樣通過細胞內信號轉導系統影響細胞周期？精選課件精選課件11320012001年年諾貝爾生理醫學獎諾貝爾生理醫學獎美國人美國人HartwellHartwell、英國人、英國人NurseNurse、HuntHunt細胞周期調控機理的研究而榮獲。細胞周期調控機理的研究而榮獲。精選課件精選課件114精選課件精選課件115精選課件精選課件116CyclinBCdc2CyclinBCdc2ppCyclinA&BCdc2pP107&E2FCDK2Cyclin

25、EP107&E2FCDK2CyclinACyclinD1,2&3PCNACDK4,6E2FRBE2FpRBCyclinHCDK7 Cdc25A WeelMiklCdc25C Ras,Rat,Myc,Fos,JunMyc 生長因子生長因子限制點限制點 p16p15TGF p21p53p27TGF接觸抑制接觸抑制 與癌瘤相與癌瘤相關的蛋白關的蛋白精選課件精選課件117細胞周期蛋白細胞周期蛋白(cyclin)細胞周期蛋白依賴激酶細胞周期蛋白依賴激酶(cyclin- dependent kinase, CDK) 精選課件精選課件118精選課件精選課件119精選課件精選課件120精選課件

26、精選課件121精選課件精選課件122CyclinACyclinBCyclinCCyclinD1CyclinD2CyclinD3CyclinE432 AA303 AA295 AA290 AA292 AA395 AA433 AADestruction boxCyclin boxPEST4755210295425020128858136561415614156141128215精選課件精選課件123精選課件精選課件124 PEST序列：脯氨酸（序列：脯氨酸（P）谷氨酸（）谷氨酸（E）絲氨酸（絲氨酸（S）和蘇氨酸（）和蘇氨酸（T）的順序。）的順序。 PEST序列序列精選課件精選課件125cyclinA

27、、B常常是通過多聚泛素化途徑被降解的。常常是通過多聚泛素化途徑被降解的。精選課件精選課件126三種酶協同作用三種酶協同作用，多個泛素分子相繼與前一個，多個泛素分子相繼與前一個泛素分子的賴氨酸殘基相連，在泛素分子的賴氨酸殘基相連，在cyclinA、B上上構成一條構成一條多聚泛素鏈多聚泛素鏈；此鏈可作為標記物被；此鏈可作為標記物被蛋蛋白酶體識別白酶體識別，進而被其降解。，進而被其降解。將將E2結合的泛素與結合的泛素與cyclin分子破壞框附近的分子破壞框附近的賴氨酸殘基連接。賴氨酸殘基連接。精選課件精選課件127cyclin A/B經多聚泛素化途徑被降解經多聚泛素化途徑被降解 精選課件精選課件12

28、8精選課件精選課件129分子結構：分子結構：存在一段激酶結構域，其中存在一段激酶結構域，其中有一小段序列具有高度保守性，是介導有一小段序列具有高度保守性，是介導激酶與周期蛋白結合的區域。激酶與周期蛋白結合的區域。現已被鑒定的現已被鑒定的Cdk為為Cdk18。在細胞周期進程中在細胞周期進程中cyclin可不斷被合成與可不斷被合成與降解，降解，Cdk對蛋白質磷酸化的作用也因此對蛋白質磷酸化的作用也因此呈現出周期性的變化。呈現出周期性的變化。精選課件精選課件130 細胞周期中一些主要的細胞周期中一些主要的Cdk與與cyclin的結合關的結合關系及作用特點系及作用特點Cdk類型類型結合的結合的cycl

29、in主要作用時期主要作用時期作用特點作用特點Cdk1cyclinAG2促進促進G2期向期向M期轉換期轉換 cyclinB G2 、M磷酸化多種與有絲分裂相關的蛋磷酸化多種與有絲分裂相關的蛋白，促進白，促進G2期向期向M期轉換期轉換Cdk2cyclinAS能啟動能啟動S期的期的DNA的復制，的復制， 并阻止已復制的并阻止已復制的DNA再發生復制再發生復制cyclin EG1晚期晚期使晚使晚G1期細胞跨越限制點向期細胞跨越限制點向S期發期發生轉換生轉換 Cdk3 ? G1Cdk4cyclinD(D1D2D3)G1中、晚期中、晚期使晚使晚G1期細胞跨越限制點向期細胞跨越限制點向S期發期發生轉換生轉換

30、Cdk5?G0？ Cdk6 cyclinD(D1D2D3)G1中、晚期中、晚期使晚使晚G1期細胞跨越限制點向期細胞跨越限制點向S期發期發生轉換生轉換 精選課件精選課件131 Cdk激活機制激活機制精選課件精選課件132精選課件精選課件133磷酸化發生于磷酸化發生于Cdk的兩個氨基酸殘基位點的兩個氨基酸殘基位點抑制性抑制性Tyr15：位于位于Cdk與與ATP結合的區域，由結合的區域，由weel激激酶磷酸化，此時整個酶磷酸化，此時整個Cdk激酶活性仍處于抑制狀態。激酶活性仍處于抑制狀態。活性活性Thr161：位于位于T環，由環，由CAK磷酸化后，活性增強。磷酸化后，活性增強。當當Thr161被磷酸

31、化后，由于被磷酸化后，由于Tyr15的抑制狀態，需在的抑制狀態，需在Cdc25磷酸酶的催化下發生去磷酸化，磷酸酶的催化下發生去磷酸化，Cdk才最終被才最終被激活。激活。精選課件精選課件134精選課件精選課件135磷酸化多種與細胞周磷酸化多種與細胞周期相關的蛋白；期相關的蛋白；觸發細胞周觸發細胞周期的不同事期的不同事件的發生。件的發生。精選課件精選課件136某些某些CDK1CDK1底物及磷酸化后可能產生底物及磷酸化后可能產生的生理效應的生理效應 精選課件精選課件137哺乳動物的哺乳動物的Cdk激酶抑制物（激酶抑制物（Cdk inhibitor，CKI）可被分為兩大家族：）可被分為兩大家族： CI

32、P/KIP家族成員：家族成員：p21Cip1/Waf1、p27Kip1、p57Kip等；等；INK4家族成員：家族成員：p16 INK4、 p15 INK4、p18 INK4等。等。CKI對對Cdk的抑制作用的抑制作用通過與通過與cyclin-Cdk復復合物結合，改變合物結合，改變Cdk分子活性位點的空間分子活性位點的空間位置實現。位置實現。 精選課件精選課件138 抑制因子抑制因子 作用的作用的CDK 主要生理功能主要生理功能 p21 多種多種CDKs 參與增殖、分化與衰老的調節參與增殖、分化與衰老的調節 p27 CDK2,CDK4 主要阻主要阻 抑抑G1/S轉移轉移 p16 CDK4/CD

33、K6 影響影響R點點,主要阻抑主要阻抑G1S轉移轉移 p15 CDK4/CDK6 主要阻抑主要阻抑 G1S轉移轉移哺乳動物中主要的CKI精選課件精選課件139G1SG2 MDNA損傷損傷p53p21PCNA-DNA聚合酶聚合酶 Cyclin B-Cdk 1Cyclin E-Cdk 2cdc 25p21蛋白主要功能示意圖蛋白主要功能示意圖精選課件精選課件140在細胞周期各階段，在細胞周期各階段，不同的不同的CKI可與相應的可與相應的cyclin-Cdk復合物結合復合物結合，形成三元復合物，形成三元復合物，參與細胞周期的調控。參與細胞周期的調控。 精選課件精選課件141Cdk激活機制示意圖激活機制

34、示意圖精選課件精選課件142cyclin-Cdk復合物復合物是細胞周期調控體系的是細胞周期調控體系的核心核心，其周期性的形成及降解，引發了，其周期性的形成及降解，引發了細胞周期進程中特定事件的出現，并促細胞周期進程中特定事件的出現，并促成了成了G1期向期向S期、期、G2期向期向M期、中期向后期、中期向后期等關鍵過程期等關鍵過程不可逆的轉換不可逆的轉換。精選課件精選課件143精選課件精選課件144CDK精選課件精選課件145cyclin-Cdk復合物控制復合物控制G1期向期向S期轉變的期轉變的兩種方式：兩種方式：精選課件精選課件146 cyclin-Cdk復合物激活周期復合物激活周期轉換相關蛋白

35、：轉換相關蛋白：進入進入G1期：期：cyclinD合成合成，與，與Cdk4、6結合，活化某些轉錄結合，活化某些轉錄因子；因子；G1晚期：晚期：cyclinE合成合成，與，與Cdk2結合，活化其它一些轉結合，活化其它一些轉錄因子，與錄因子，與DNA復制相關基復制相關基因的表達啟動，產生因的表達啟動，產生DNA合合成所需的酶與蛋白質，為細胞成所需的酶與蛋白質，為細胞進入進入S期做準備。期做準備。精選課件精選課件147精選課件精選課件148精選課件精選課件149精選課件精選課件150 S期中期中cyclin-Cdk復合物的作用復合物的作用cyclinD/E-Cdk復合物中的復合物中的cyclin發生

36、降解，使發生降解，使得已進入得已進入S期的細胞將無法向期的細胞將無法向G1期逆轉；期逆轉； cyclinA-Cdk復合物啟動復合物啟動DNA的復制，并阻止的復制，并阻止已復制的已復制的DNA再發生復制。再發生復制。 cyclinA-Cdk是是S期最主要的期最主要的cyclin-Cdk復合物。復合物。精選課件精選課件151精選課件精選課件152保證保證pre-RC不在同一個起不在同一個起始點或其它任何一個起始始點或其它任何一個起始點再聚合點再聚合: 1）cdc6與與ORC分離；分離； 2）磷酸化）磷酸化cdc6,使其經使其經SCF介導的泛素化被降解；介導的泛素化被降解； 3）磷酸化）磷酸化Mcm

37、蛋白蛋白,使其使其從胞核中輸出。從胞核中輸出。精選課件精選課件153精選課件精選課件154精選課件精選課件155MPFCdk1：為一種為一種Ser/Thr激酶，是激酶，是MPF的活性單位的活性單位，在整個細胞周期進，在整個細胞周期進程中的表達均程中的表達均較為恒定較為恒定。 cyclinB：具有激活具有激活Cdk1及選擇激酶底及選擇激酶底物的功能，為物的功能，為MPF的調節單位的調節單位，表達隨細胞周期進程表達隨細胞周期進程發生變化發生變化。MPFMPF的組成：的組成：精選課件精選課件156MPF的形成及激活的形成及激活Cdc25與與Cdk1結合結合Tyr15、Thr14去磷酸化去磷酸化Thr

38、161保持磷酸化保持磷酸化精選課件精選課件157精選課件精選課件158精選課件精選課件159精選課件精選課件160 M期中期中cyclin-Cdk復合物的復合物的作用作用-MPFM期細胞在形態結構上所發生的變化以及期細胞在形態結構上所發生的變化以及中期向后期、中期向后期、M期向下一個期向下一個G1期的轉換均期的轉換均與與MPF相關。相關。 1）MPF對對M期早期細胞形態結構變化的作期早期細胞形態結構變化的作用用精選課件精選課件161核膜裂解：核膜裂解：核纖層蛋白核纖層蛋白絲氨酸殘基磷酸化絲氨酸殘基磷酸化 ，引，引起核纖層纖維結構解體，核膜破裂成小泡。起核纖層纖維結構解體，核膜破裂成小泡。 紡錘

39、體形成：紡錘體形成：多種多種微管結合蛋白微管結合蛋白進行磷酸化進行磷酸化 ，使微管發生重排，促進紡錘體的形成。使微管發生重排，促進紡錘體的形成。染色質凝集：染色質凝集： 磷酸化磷酸化組蛋白組蛋白H1上與有絲分裂有關的特殊位點上與有絲分裂有關的特殊位點誘導染色質凝集；誘導染色質凝集； 直接作用于直接作用于染色體凝集蛋白染色體凝集蛋白，介導染色體形成，介導染色體形成超螺旋化結構，進而發生凝集。超螺旋化結構，進而發生凝集。精選課件精選課件1622）MPF促進中期細胞向后期的轉換促進中期細胞向后期的轉換中期染色體兩姐妹染色單體的分離是啟動后期的關鍵。中期染色體兩姐妹染色單體的分離是啟動后期的關鍵。粘著

40、蛋白：主要由粘著蛋白：主要由Scc1與與Smc兩類蛋白構成。兩類蛋白構成。 securin蛋白：與分離酶結合，抑制分離酶活蛋白：與分離酶結合，抑制分離酶活性，從而性，從而保證粘著蛋白連接活性。保證粘著蛋白連接活性。MPF作用：使作用：使APC磷酸化，引起磷酸化，引起securin蛋白蛋白降解，分離酶釋放，降解，分離酶釋放，分解分解Scc1，著絲粒分離，著絲粒分離，進入后期。進入后期。精選課件精選課件163精選課件精選課件164精選課件精選課件165MPFPAPC的激活與染色單體的分離的激活與染色單體的分離精選課件精選課件166精選課件精選課件167Rao H., et al., Nature

41、410, 955-959精選課件精選課件168Accumulation of Scc1 in yeast increases chromosome instability 精選課件精選課件169Mouse UBR2 is the ubiquitin ligase of the N-end rule pathway精選課件精選課件170 cyclinB APC（泛素連接酶）（泛素連接酶） 降解降解 MPF解聚、失活解聚、失活組蛋白去磷酸化組蛋白去磷酸化 染色體去凝集染色體去凝集 核纖層蛋白去磷酸化核纖層蛋白去磷酸化 核膜組裝核膜組裝核形成核形成 肌球蛋白去磷酸化肌球蛋白去磷酸化 收縮環溢縮、分裂

42、溝加深收縮環溢縮、分裂溝加深胞質分裂胞質分裂3）MPF在細胞退出在細胞退出M期中的作用期中的作用精選課件精選課件171cyclinB的變化是關鍵的變化是關鍵精選課件精選課件172Cdk1水平水平CyclinB水平水平MPF水平水平精選課件精選課件173精選課件精選課件174( (二二) )細胞周期檢測點細胞周期檢測點監控細胞周期的運行監控細胞周期的運行精選課件精選課件175細胞周期檢測點（細胞周期檢測點（checkpoint）：）：細細胞中存在著一系列監控系統，可對細胞中存在著一系列監控系統，可對細胞周期發生的重要事件及出現的故障胞周期發生的重要事件及出現的故障加以檢測，只有當這些事件完成或故

43、加以檢測，只有當這些事件完成或故障修復后，才允許細胞周期進一步運障修復后，才允許細胞周期進一步運行，該監控系統即為檢測點。行，該監控系統即為檢測點。精選課件精選課件176精選課件精選課件177精選課件精選課件178精選課件精選課件179精選課件精選課件180 ATR激活激活 磷酸化激活磷酸化激活Chk1激酶激酶 磷酸化磷酸化cdc25磷酸酶磷酸酶 cyclinA/B-cdk1復合物被抑制復合物被抑制 S M1. 未復制未復制DNA檢測點檢測點 監控監控DNA復制復制：識別未復制識別未復制DNA并抑制并抑制MPF激活，使激活，使未發生未發生DNA復制的細胞不能進入有絲復制的細胞不能進入有絲分裂。

44、分裂。精選課件精選課件181Mechanisms of ATM and ATR activation精選課件精選課件182Checkpoint regulation by the DDR精選課件精選課件183Mad2激活激活 cdc20失活失活 APC活化受阻活化受阻 securin蛋白多聚泛素化受阻蛋白多聚泛素化受阻 著絲粒不能分離著絲粒不能分離 中期中期 后后期期2. 紡錘體組裝檢測點紡錘體組裝檢測點監控紡錘體的組裝：監控紡錘體的組裝：阻止紡錘體裝配不完全或發生錯誤的中阻止紡錘體裝配不完全或發生錯誤的中期細胞進入后期。期細胞進入后期。精選課件精選課件1843. 染色體分離檢測點染色體分離檢

45、測點監控后期末子代監控后期末子代染色體在細胞中的位置：染色體在細胞中的位置：阻止子代染阻止子代染色體未正確分離前末期及胞質分裂的色體未正確分離前末期及胞質分裂的發生。發生。 Cdc14磷酸酶的活化，能促使磷酸酶的活化，能促使M期期cyclin經多聚泛經多聚泛素化途徑被降解，導致素化途徑被降解，導致MPF活性的喪失，引發細活性的喪失，引發細胞轉向末期。胞轉向末期。 如果后期末子代染色體分離方向出現異常，如果后期末子代染色體分離方向出現異常，Cdc14就不會從核仁中釋放就不會從核仁中釋放，細胞向末期的轉變，細胞向末期的轉變受阻，不能退出有絲分裂。受阻，不能退出有絲分裂。 精選課件精選課件1854.

46、 DNA損傷檢測點損傷檢測點監控監控DNA損傷的修損傷的修復：復：阻止有阻止有DNA損傷的細胞周期繼續進損傷的細胞周期繼續進行，直到行，直到DNA損傷被修復。損傷被修復。 如果細胞周期被阻在如果細胞周期被阻在G1或或S期期，受損的堿基將，受損的堿基將不能不能被復制被復制，由此可避免基因組產生突變以及染色體結，由此可避免基因組產生突變以及染色體結構的重排。構的重排。 如果細胞周期被阻在如果細胞周期被阻在G2期期，可使，可使DNA雙鏈斷片得以雙鏈斷片得以在細胞進行有絲分裂以前在細胞進行有絲分裂以前被修復被修復。精選課件精選課件186檢測點類型檢測點類型 作用特點作用特點 與作用相關的主與作用相關的

47、主要蛋白質要蛋白質 未復制未復制DNA檢測點檢測點 監控監控DNA復制復制，決定細胞，決定細胞是是否進入否進入M期期 ATR、Chl1、 Cdc25、 cyclinA/B-Cdk1 紡錘體組裝紡錘體組裝檢測點檢測點 監控紡錘體組裝監控紡錘體組裝，決定細胞，決定細胞是否進入后期是否進入后期 Mad2、APC、securin 染色體分離染色體分離檢測點檢測點 監控后期末子代染色體在細監控后期末子代染色體在細胞中的位置胞中的位置，決定細胞，決定細胞是否是否進入末期及發生胞質分裂進入末期及發生胞質分裂 Tem1、 Cdc14、M期期cyclinDNA損傷損傷檢測點檢測點 監控監控DNA損傷的修復損傷的

48、修復，決定，決定細胞周期細胞周期是否繼續進行是否繼續進行 ATM/ATR、ChK1/2、p53、Cdc25 細胞周期檢測點的特點及作用機制細胞周期檢測點的特點及作用機制 精選課件精選課件187（三）與細胞周期調控相（三）與細胞周期調控相關的多種因子關的多種因子精選課件精選課件188精選課件精選課件189：通過血液運送作用于遠處通過血液運送作用于遠處 的細胞，如表皮生長因子；的細胞，如表皮生長因子；：作用于鄰近細胞作用于鄰近細胞 ；：源于產生生長因子的細胞源于產生生長因子的細胞 本身，如腫瘤細胞。本身，如腫瘤細胞。精選課件精選課件190 生生 長長 因因 子子 來來 源源 靶靶 細細 胞胞 分分

49、子子量量 ( (1 10 03 3) ) 表表皮皮生生長長因因子子 ( (E EG GF F) ) 頜頜下下腺腺 上上皮皮、成成纖纖維維、成成骨骨 6 6 神神經經生生長長因因子子 ( (N NG GF F) ) 頜頜下下腺腺 交交感感神神經經節節 1 14 40 0 血血小小板板源源生生長長因因子子 ( (P PD DG GF F) ) 血血小小板板 結結締締組組織織、成成纖纖維維 平平滑滑肌肌、神神經經膠膠質質 2 28 8- -3 33 3 胰胰島島素素樣樣生生長長因因子子 ( (I IG GF F) ) 血血漿漿 血血清清 骨骨、成成纖纖維維 5 5- -1 10 0 成成纖纖維維細細

50、胞胞生生長長因因子子( (F FG GF F) ) 垂垂體體 中中胚胚層層 1 13 3. .4 4 精選課件精選課件191作用階段：作用階段：G1期、期、S期。期。精選課件精選課件192精選課件精選課件193 對多數類型細胞而言，在對多數類型細胞而言，在G G1 1期向期向S S期轉期轉換中起負調節作用，使細胞滯留于換中起負調節作用，使細胞滯留于G G1 1/S/S期，而不能向期，而不能向S S期轉換。期轉換。對間質來源的細胞，如成骨細胞，對間質來源的細胞，如成骨細胞，TGF-TGF-則表現為促進細胞分裂。則表現為促進細胞分裂。精選課件精選課件194精選課件精選課件195精選課件精選課件19

51、6精選課件精選課件197精選課件精選課件198精選課件精選課件199精選課件精選課件200精選課件精選課件201精選課件精選課件202精選課件精選課件203精選課件精選課件204原癌基因（原癌基因（proto-oncogene）：）：在脊椎動物正常細在脊椎動物正常細胞中，與胞中，與V-onc相似的同源相似的同源DNA序列序列被稱為被稱為細胞癌細胞癌基因（基因（cellular oncogene，C-onc）或原癌基因）或原癌基因。 原癌基因為原癌基因為顯性基因顯性基因，為細胞生長、增殖所必需。，為細胞生長、增殖所必需。 原癌基突變或過度表達，將導致細胞增殖異常，原癌基突變或過度表達，將導致細胞

52、增殖異常，引起引起 癌變。癌變。 精選課件精選課件205精選課件精選課件206正常細胞所具有的、能抑制細胞惡性增殖的一類正常細胞所具有的、能抑制細胞惡性增殖的一類基因，基因，其編碼的蛋其編碼的蛋白質通常能與轉錄因子結合或本身即為轉錄因子。白質通常能與轉錄因子結合或本身即為轉錄因子。抑癌基因為隱性基因抑癌基因為隱性基因，在正常的二倍體細胞中，在正常的二倍體細胞中，當兩個等位基因同時發生缺失或失活，將導致細當兩個等位基因同時發生缺失或失活，將導致細胞增殖失控、發生癌變。胞增殖失控、發生癌變。精選課件精選課件2071. Rb：產物為一種產物為一種分布于胞核分布于胞核的，分子量為的，分子量為105,0

53、00的蛋的蛋白質。白質。在細胞周期中，在細胞周期中，pRb可通過改變其磷酸化狀態，控可通過改變其磷酸化狀態，控制與其結合的轉錄因子活性，進而影響細胞周期相制與其結合的轉錄因子活性，進而影響細胞周期相關蛋白基因的表達。關蛋白基因的表達。 Rb蛋白在蛋白在G1期向期向S期轉換期轉換中的作用中的作用 精選課件精選課件2082. p53： 產物的分子量為產物的分子量為53, 000，分布于胞核分布于胞核 。 作為轉錄因子與其他轉錄因子結合，在細胞作為轉錄因子與其他轉錄因子結合，在細胞周期進程中，直接或間接影響細胞周期相關周期進程中，直接或間接影響細胞周期相關基因的轉錄，使細胞滯留于基因的轉錄，使細胞滯

54、留于G1期。期。精選課件精選課件209精選課件精選課件210精選課件精選課件211機制：損傷刺激了原處于機制：損傷刺激了原處于G0期的細胞重新進入期的細胞重新進入細胞周期進程。細胞周期進程。組織分布：肝、腎、骨胳等不發生增殖的組織。組織分布：肝、腎、骨胳等不發生增殖的組織。 精選課件精選課件212 外界損傷發生外界損傷發生 胞外信號傳遞到胞內胞外信號傳遞到胞內 激活激活 cyclin-Cdk激酶激酶 Rb蛋白磷酸化蛋白磷酸化 與與Rb蛋白結合的轉錄因子被釋放、活性恢復蛋白結合的轉錄因子被釋放、活性恢復 激活激活 細胞分裂相關的基因轉錄細胞分裂相關的基因轉錄 產物促進細胞進入細胞周期產物促進細胞進入細胞周期高度分化的細胞重新進入細胞周期的過程：高度分化的細胞重新進入細胞周期的過程：精選課件精選課件213( (一一) )腫瘤細胞的腫瘤細胞的G1G1期通常較長期通常較長1. 腫瘤細胞周期腫瘤細胞周期的特點的特點精選課件精選課件214正常細胞 周期時間（h） 腫瘤細胞 周期時間（h） 食道上皮 144 食管癌 250.8 胃上皮 66 胃癌 80結腸上皮 2428 結腸癌 22125骨髓細胞 2440 急性白血病 4896 精選課件精選課件215