1、單克隆抗體標(biāo)載的131I腦膠質(zhì)瘤瘤內(nèi)放免治療 作者：傅相平，李安民，張志文，閆潤(rùn)民，易林華，劉愛軍 【摘要】 目的 探討131IchTNT(131I腫瘤細(xì)胞核人鼠嵌合單抗)通過局部化療囊注入膠質(zhì)瘤瘤腔內(nèi)，行瘤內(nèi)放免治療的價(jià)值。方法 選擇全部經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的腦膠質(zhì)瘤56例，其中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤34例，星形細(xì)胞瘤22例。第1次手術(shù)者20例，余為復(fù)發(fā)性手術(shù)。術(shù)中瘤腔內(nèi)置入化療囊，手術(shù)后7 d 囊內(nèi)注131IchTNT 11×103 Bq，15 d 后重復(fù)注入1次。結(jié)果 于末次注藥后2個(gè)月復(fù)查CT或MRI，隨訪期6個(gè)月2年2個(gè)月，完全緩解21例(375%)，部分緩解24例(428%)，臨床癥狀減

2、輕，病情穩(wěn)定7例(125%)，病情惡化4例(71%)。結(jié)論 單克隆抗體與131I交聯(lián)后靶向于腫瘤細(xì)胞核，與瘤體特異性結(jié)合，并將其荷載的放射性核素輸送到腫瘤細(xì)胞內(nèi)，由內(nèi)向外摧毀腫瘤。臨床療效滿意，優(yōu)于其他類型的瘤內(nèi)近距離放療。 【關(guān)鍵詞】 131I；單克隆抗體；腦膠質(zhì)瘤 腦惡性膠質(zhì)瘤患者的平均生存期僅52周，是人類預(yù)后最差的腫瘤之一。而腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生率卻占全部腦腫瘤的50%左右，目前對(duì)腦膠質(zhì)瘤的治療策略臨床研究仍然是怎樣在手術(shù)切除瘤主體的基礎(chǔ)上，繼續(xù)采用多種手段殺滅殘存瘤細(xì)胞或抑制其增殖1。 我們采用上海美恩生物技術(shù)有限公司研制的131IchTNT行腦膠質(zhì)瘤瘤內(nèi)填隙近距離放射免疫治療56例，取得

3、良好療效。1 材料與方法11 一般資料本組腦惡性膠質(zhì)瘤共56例，其中男38例，女18例，年齡1870歲，平均36歲。全部病例均經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)，其中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤34例，星形細(xì)胞瘤22例(級(jí))。第1次手術(shù)者20例，余為復(fù)發(fā)后手術(shù)病例。12 治療方法手術(shù)中根據(jù)腫瘤大小和部位，盡可能在保護(hù)腦功能前提下切除腫瘤。行瘤腔徹底止血后，將改良的Ommaya化療囊出藥端置入瘤腔內(nèi)，絲線固定后，將進(jìn)藥端硅膠泵埋于頭皮下，避開頭皮切口。術(shù)后4 d 口服復(fù)方碘溶液15 ml，3次/d，共服用10 d，以封閉甲狀腺，減少放射線對(duì)甲狀腺的損傷。術(shù)后7 d 化療囊內(nèi)注入131IchTNT 11×103Bq，152

4、0 d 后重復(fù)注入1次。2 結(jié)果21 療效所有患者于末次注藥后2個(gè)月復(fù)查CT或MRI，并與注藥前影像資料進(jìn)行對(duì)比。本組病例中，顯效(CR，腫瘤病灶消失）21例(375%)，有效(PR，病灶縮小>50%）24例(428%)，微效（MR，腫瘤縮小在25%50%之間）7例(125%)，惡化(PD)4例(71%)。22 隨訪隨訪期6個(gè)月2年2個(gè)月，平均1年2個(gè)月。6個(gè)月生存者55例，生存率982%，1年生存者54例，生存率964%，2年生存者52例，生存率928。死亡4例，其中1例治療后4個(gè)月死于瘤卒中；1例治療后9個(gè)月死于分流術(shù)后嚴(yán)重顱內(nèi)感染；1例治療后1年3個(gè)月死于腫瘤種植性轉(zhuǎn)移；1

5、例治療1年4個(gè)月后死于腫瘤復(fù)發(fā)。3 討論 傳統(tǒng)的經(jīng)顱外照射目前正受到嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，原因是瘤細(xì)胞的致死劑量要達(dá)到7 3008 000 rad（1 rad=10-2 Gy），但當(dāng)外照射>6 000 rad時(shí)可導(dǎo)致亞急性或慢性腦壞死(放射性腦病)，引起較多的神經(jīng)功能障礙。故多數(shù)專科醫(yī)師都將放射總量控制在6 000 rad 以內(nèi)。本組方法則可避免放射總量不易掌握造成正常腦功能損傷，又能在特異性單抗靶向作用下使腫瘤局部持續(xù)保持較高的放射能量，故取得了良好的治療效果。31 瘤內(nèi)近距離放療特點(diǎn)外放療時(shí)受照射組織吸收劑量每分鐘約24 Gy，而間質(zhì)內(nèi)放療每小時(shí)僅0310 Gy，這種持續(xù)低劑量率放療能

6、使增殖的瘤細(xì)胞積聚于G2期(放射敏感期)，而正常無周期的神經(jīng)細(xì)胞停留于G1期(放射不敏感期)。另外，惡性膠質(zhì)瘤組織中存在許多乏氧細(xì)胞，對(duì)放射線的敏感性比正常氧合細(xì)胞差3倍，外放療時(shí)對(duì)氧效應(yīng)的依賴性很強(qiáng)，而瘤內(nèi)近距離放療在低氧狀態(tài)下能阻礙亞急性腦壞死，幫助放射損傷的修復(fù)，且對(duì)氧效應(yīng)的依賴性降低。持續(xù)低劑量的內(nèi)放療過程中乏氧的瘤細(xì)胞可以再氧合而提高其對(duì)放療的敏感性1。0406 Gy/h 的間質(zhì)內(nèi)放療能抑制瘤細(xì)胞的有絲分裂，故瘤細(xì)胞的再生率比外放療明顯減少。另外，瘤內(nèi)近距離放療時(shí)多選擇釋放射線的同位素。32 藥物選擇本組病例選擇的131IchTNT是碘(131I)腫瘤細(xì)胞核人鼠嵌合抗體注射液，這是已

7、獲國(guó)家衛(wèi)生部批準(zhǔn)進(jìn)行期臨床研究的一類新藥，批號(hào)：(97)XL77。該單抗為人鼠嵌合抗體131IchTNT的特性嵌合型鼠骨髓瘤細(xì)胞系NSO產(chǎn)生的IgG單克隆抗體，抗體與131I交聯(lián)連接，針對(duì)性識(shí)別腫瘤壞死區(qū)域的dsDNA組蛋白復(fù)合體，靶向于腫瘤壞死區(qū)中變性細(xì)胞的細(xì)胞核，與瘤體特異性結(jié)合。chTNT可將其荷載的放射性核素131I輸送到腫瘤壞死部位，由內(nèi)向外摧毀周圍腫瘤細(xì)胞。該單抗是用基因工程方法生產(chǎn)的嵌合型單克隆抗體，因而可消除人抗鼠抗體反應(yīng)，提高放射免疫導(dǎo)向治療腫瘤的效果，降低不良反應(yīng)的發(fā)生。核素131I T1/2=808 d，主要釋放和射線，起主要作用的射線范圍：平均04 mm，最長(zhǎng)2 mm。

8、微粒能量：06 MeV2。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，131IchTNT對(duì)多種實(shí)體腫瘤均有親和性，定位良好，腫瘤病灶中心有放射性攝取，給藥3 d 后腫瘤/臟器比值可達(dá)530倍3。33 治療方法選擇單抗導(dǎo)向放療的關(guān)鍵問題是輸送到腫瘤部位的核素劑量的大小4。我們?cè)鶕?jù)廠家要求經(jīng)三種途徑給藥，即：鞘內(nèi)注射；腦動(dòng)脈介入注射；化療囊內(nèi)注射。結(jié)果根據(jù)給藥后的ECT核素聚集濃度檢測(cè)，化療囊瘤內(nèi)給藥的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于鞘內(nèi)及動(dòng)脈內(nèi)給藥的濃度，故我們選擇了化療囊瘤內(nèi)近距離放療的途徑。治療時(shí)機(jī)一般選擇術(shù)后7 d 給藥，避免核素對(duì)切口愈合的影響。為防止核素對(duì)甲狀腺的損傷，給藥前3 d 應(yīng)口服復(fù)方碘溶液封閉甲狀腺。根據(jù)131I的半衰期時(shí)

9、間，第二次給藥應(yīng)間隔1520 d，兩次給藥為1個(gè)療程。如有必要行第2療程治療，應(yīng)間隔2個(gè)月。34 與療效有關(guān)的問題(1)手術(shù)時(shí)盡可能切除腫瘤，緩解顱高壓，為下一步治療提供時(shí)機(jī)。(2)術(shù)后盡早行第1次治療，以確保早期打擊的可靠性。(3)全身情況較好者核素劑量可增至15×103 Bq，年老體弱者可減至74×102 Bq。(4)腫瘤病理等級(jí)與療效呈正相關(guān)。(5)適時(shí)的介入化療將提高內(nèi)放療的敏感性。(6)療效與病人全身情況呈正相關(guān)，與病人年齡及病程呈負(fù)相關(guān)。【參考文獻(xiàn)】 1 Hopkins K,Chandler C,Eatough J,et al.Direct injection

10、of 90Y MoAbs into glioma tumor resection cavities leads to limited diffusion of the radioimmunoconjugates into normal brain parenchyma:a model to estima absorbed radiation doseJ.Int J Radiat Oncol Biol Phys,1998,40:835-844.2 Schuricht A L,Spitz F,Barbot D,et al.Intraoperative radiotherapy in the com

11、binedmodality management of pancreatic cancerJ.Am Surg,1998,64:1043-1049.3 King C R,DiPetrillo T A,Wazer D E.Optimal radiotherapy for prostate cancer:predictions for conventional external beam,and brachytherapy form radiobiologic modelsJ.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2000,46:165-172.4 Antipas V,Dale R G,Coles I R. A theoretical investigation into the role of t