1、第三十七章第三十七章 胰島素及其他降血糖藥胰島素及其他降血糖藥 胰島素 胰島素的藥理作用 胰島素的劑型 胰島素的不良反應 口服降血糖藥 胰島素增敏劑 磺酰脲類 雙胍類 -葡萄糖甙酶抑制劑與餐時血糖調節劑 內容提要 內容提要 其它新型降糖藥 以胰高血糖素樣肽-1為靶點的藥物 胰淀粉樣多肽類似物 教學基本要求 掌握：掌握： 抗心律失常藥物的分類；抗心律失常藥物的分類； 常用的抗心律失常藥物；常用的抗心律失常藥物； 各代表藥物的藥理作用及應用；各代表藥物的藥理作用及應用； 快速型心律失常的藥物選用。快速型心律失常的藥物選用。 熟悉：熟悉： 各類抗心律失常藥的基本電生理作用；各類抗心律失常藥的基本電生

2、理作用； 心律失常發生的電生理學機制。心律失常發生的電生理學機制。 了解：了解： 正常心肌電生理；正常心肌電生理； 1.1.抗心律失常藥的致心律失常作用。抗心律失常藥的致心律失常作用。 引言 發病率在全球范圍內均呈上升趨勢，已成為全 世界發病率和死亡率最高的5種疾病之一。 糖尿病有二個類型: 1型 (insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM) ，細胞破壞，胰島素分泌缺乏; 2型(Non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM)則是由于細胞功能低下，胰 島素相對缺乏與胰島素抵抗(Insulin resista

3、nce，INR)。占患者總數的95%以上。 引 言 引 言 研究進展迅速，效益驚人研究進展迅速，效益驚人 最具革命性的產品為吸入型胰島素已獲最具革命性的產品為吸入型胰島素已獲FDAFDA批準。批準。 胰島素增敏劑：胰島素增敏劑： 羅格列酮，羅格列酮，87008700萬美萬美元元，（，（19991999，第，第 3 3季季 度），度），2020億美元億美元 吡格列酮吡格列酮 17401740萬美元萬美元,20,20億美元億美元 第一節第一節 胰島素胰島素 一、注射用普通胰島素一、注射用普通胰島素 insulin 多由豬、牛胰腺提得。其結構有種屬差異， 雖不直接妨礙在人體發揮作用，但可成為抗原，

4、引起過敏反應。 目前可通過重組DNA技術利用大腸桿菌合成Ins， 還可將豬Ins鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸替代 而獲得人Ins。 藥理作用 1.對代謝的影響 降低血糖: 加速葡萄糖的氧化和酵解 促進糖原的合成和貯存 抑制糖原分解和異生。 能促進脂肪合成并抑制其分解，減少游離脂肪酸和酮體 的生成，增加脂肪酸和葡萄糖的轉運，使其利用增加。 增加氨基酸的轉運和核酸、蛋白質的合成，抑制蛋白質 的分解。 2.其他 可加快心率，加強心肌收縮力和減少 腎血流。 在伴發相應疾病時應予充分注意。 臨床應用 治療I型糖尿病的最重要藥物， 對胰島素缺乏的各型糖尿病均有效。 主要用于下列情況: I型糖尿病。 II型糖

5、尿病經飲食控制或用口服降血糖藥未能 控制者。 糖尿病發生各種急性或嚴重并發癥者,如酮癥酸 中毒及非酮癥性高滲性昏迷。 合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創 傷以及手術的各型糖尿病。 1. 細胞內缺鉀者，Ins與葡萄糖同用可促使鉀內流。 不良反應不良反應 1.過敏反應過敏反應 可用其它種屬動物的胰島素代替， 高純度制劑或人Ins更好。 2.低血糖癥低血糖癥 為胰島素過量所致，嚴重者引起昏迷、 驚厥及休克，甚至腦損傷及死亡。 3.胰島素抵抗胰島素抵抗 可分兩型: (1)急性型:并發感染、 創傷、手術、情緒激動等所致應激狀態時血中拮 抗Ins作用之物質增多 (2)慢性型: 臨床指每日需 用Ins

6、 2OOu以上，且無并發癥的糖尿病人。 4.脂肪萎縮脂肪萎縮 見于注射部位，女性多于男性。 二、不同劑型的胰島素 胰島素注射劑 速效胰島素 中效胰島素 長效胰島素 單組分胰島素 胰島素吸入劑 第二節第二節 口服降糖藥口服降糖藥 包括胰島素增敏劑、磺酰脲類、雙胍類、包括胰島素增敏劑、磺酰脲類、雙胍類、-葡葡 萄糖甙酶抑制劑及餐時血糖調節劑瑞格列奈等。萄糖甙酶抑制劑及餐時血糖調節劑瑞格列奈等。 發展歷史：發展歷史： 1918年，胍，1926，肝毒性而被終止，但雙胍類 卻是在其基礎上誕生的。 1930年，磺胺，1940年（傷寒），1950s（泌尿） 重視；1954第一個磺酰脲類。 噻唑烷酮類化合物（

7、thiazolidinediones）是一類 新型的胰島素增敏劑，能改善B細胞功能，顯著改善 胰島素抵抗及相關代謝紊亂，對2型糖尿病及其心血 管并發癥均有明顯療效。 臨床上常用的包括羅格列酮、吡格列酮等。 一、胰島素增敏劑一、胰島素增敏劑 【藥理作用】 1 1改善胰島素抵抗、降低高血糖。改善胰島素抵抗、降低高血糖。 2 2改善脂肪代謝紊亂。改善脂肪代謝紊亂。 3 3對對2 2型糖尿病血管并發癥的防治作用。型糖尿病血管并發癥的防治作用。 4 4改善胰島改善胰島B B細胞功能。細胞功能。 【作用機制】該類藥物改善胰島素抵抗及降糖的機制與競爭 性激活過氧化物酶增殖體受體(peroxisomal pr

8、oliferator activated receptor , PPAR)，調節胰 島素反應性基因的轉錄有關。 【臨床應用】 主要用于治療胰島素抵抗和2型糖尿病。 【不良反應】 該類藥物具有良好的安全性和耐受性，低血 糖發生率低。副作用主要有嗜睡、肌肉和骨骼痛、頭痛、消 化道癥狀等。值得注意的是該類藥物中的曲格列酮對極少數 高敏人群具有明顯的肝毒性，可引起肝功能衰竭甚至死亡。 甲苯磺丁脲(tolbutamide,甲磺丁脲，甲糖寧，D860)是 在磺胺類基礎上發展而來，與氯磺丙脲(chlorpropamide)同 屬第一代磺酰脲類降糖藥。 若在苯環上接一帶芳香環的碳酰胺即成為第二代磺酰脲 類如格

9、列本脲(glyburide,優降糖，glibenclamide，)及格 列吡嗪(glipizide，吡磺環已脲)，作用可加強數十至上百 倍。 若在磺酰脲的尿素部分加一個二環雜環，則不僅降血糖， 且能改變血小板功能，對糖尿病人容易凝血和有血管栓塞傾 向的問題可能有益，此即第三代，代表藥有格列齊特 (gliclazide，達美康)。 二、磺酰脲類 藥理作用藥理作用 l.降血糖作用降血糖作用 該類藥降低正常人血糖，對胰島功能 尚存的病人有效，而對I型或嚴重糖尿病病人及切除 胰腺之動物則無作用。 2.對水排泄的影響對水排泄的影響 促進ADH分泌和增強其作用而 有抗利尿作用，可用于尿崩癥。 3.對凝血功

10、能的影響對凝血功能的影響 為第三代磺酰脲類的特點。能 使血小板粘附力減弱，代謝旺盛的血小板數減少， 刺激纖溶酶原的合成。 臨床應用 1.糖尿病糖尿病 用于胰島功能尚存的II型糖尿病且單用飲 食控制無效者。對胰島素產生耐受的患者用后可刺 激內源性胰島素的分泌而減少胰島素的用量。 2.尿崩癥尿崩癥 只用氯磺丙脲，0.1250.5g/d可使病人 尿量明顯減少。 不良反應不良反應 低血糖反應發生率較高。 常見不良反應為胃腸不適，皮膚過敏，嗜睡、 眩暈，神經痛，也可致黃疽和肝損害，氯磺 丙脲尤較多見。少數病人有白細胞和血小板 減少及溶血性貧血。 三、雙胍類 國內常用的有甲福明(metformin，二甲雙

11、胍)、苯 乙福明(phenformine,苯乙雙胍)。 糖尿病人用之血糖可較明顯降低，但對正常人血糖 無明顯影響。其作用機制可能是促進脂肪組織攝取 葡萄糖，降低葡萄糖等在腸的吸收及糖原異生，抑 制胰高血糖素釋放等。主要用于輕癥糖尿病患者， 尤適用于肥胖者，單用飲食控制無效者。 因為本類藥有乳酸性酸血癥、酮血癥等嚴重 不良反應，宜嚴格控制其應用，只在必須用 藥而由于各種原因不能應用胰島素或磺酰脲 類時用之。美國等國家則已禁止使用雙胍類。 三、其他 阿卡波糖(acarbose） -葡萄糖甙酶抑制劑 機制： 在小腸上皮刷狀緣與碳水化合物競爭水解碳水化合 物的糖苷水解酶（glycoside-hydro

12、lase)，從而減慢 水解及產生葡萄糖的速度并延緩葡萄糖的吸收。 瑞格列奈(Repaglinide) 餐時血糖調節劑 作用機制： 與胰島細胞膜上的特異性受體結合來促進胰島細胞 膜上ATP敏感性K+通道關閉，抑制K+從細胞外流， 使細胞膜去極化，開放電壓依賴的Ca2+通道，使細 胞外Ca2+進入胞內，促進儲存的胰島素分泌。 一、以胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)為作用靶點的藥物 1. 依克那肽（依克那肽（exenatideexenatide）以依賴于血糖增高的方式發揮以依賴于血糖增高的方式發揮 其作用。應用依克那肽的適應證是采用二甲雙胍、硫酰脲類其作用。應用依克那肽的適應證是采用二甲雙胍、硫酰脲類 制劑，或兩種藥物聯合治療達不到目標血糖水平的患者。制劑，或兩種藥物聯合治療達不到目標血糖水平的患者。 2.2.Sitagliptin PhosphateSitagliptin Phosphate 抑制抑制GLP-1GLP-1的分解，不適用于的分解，不適用于 G