1、PK/PD原理與抗感染方案的設計 抗生素劑量是影響抗感染治療結果的重要因素 Martinez MN, et al. Dosing regimen matters: the importance of early intervention and rapid attainment of the pharmacokinetic/pharmacodynamic target. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Jun;56(6):2795-805. 影響成功抗感染治療的相互作用因素 藥物： 宿主：藥動學 劑量：藥量、給藥頻次 、療程、常量與變量 病原菌：敏感性、藥效

2、 學目標、MPC和MIC 劉老師 對于這兩組方案 一般如何界定優化方案的 選擇 用于什么情況下 yp 15:48:39 考慮兩個方面的因素，對于時間依賴性的抗菌藥物，Cmax是 否在68倍mic；其次tmic 40%.針對具體細菌，mic存在差 異，綠膿、鮑曼mic較高，而其它細菌較低，因此，要針對細 菌的情況，確定優化方案 浮夸 15:52:26 這兩組在12h內的蓄積濃度1.5g q6h高于3.0g q8h，時間依賴 型：低劑量與高頻次vs高劑量與低頻次，是依據MIC具體分 析吧？ 是否考慮其他綜合因素，這只是理論上計算的數值 lyp 15:56:45 當然只是理論上的計算，實際情況更復雜

3、 浮夸 15:59:43 那說的PK/PD更多的是理論數據，比如各類抗菌效果的參數 要求，有沒有具體某一種藥物依據PK/PD制定的優化方案。 浮夸 16:00:07 這種方案的制定要根據藥代動力學數值計算嗎 根據抗菌藥物根據抗菌藥物PK，PD特點，抗菌藥物大致可分為兩大特點，抗菌藥物大致可分為兩大 類類 濃度依賴性抗菌藥物濃度依賴性抗菌藥物 concentration dependent antimicrobial agentsconcentration dependent antimicrobial agents 時間依賴性抗菌藥物時間依賴性抗菌藥物 time dependent antim

4、icrobial agentstime dependent antimicrobial agents 引言引言 時間依賴性抗生素 l當血藥濃度當血藥濃度致病菌致病菌4-5 MIC時，其殺菌效果便時，其殺菌效果便 達到飽和程度，繼續增加血藥濃度，殺菌效應達到飽和程度，繼續增加血藥濃度，殺菌效應 也不再增加。也不再增加。 l抗菌作用抗菌作用與藥物在體內大于對病原菌最低抑菌與藥物在體內大于對病原菌最低抑菌 濃度（濃度（MIC）的時間相關，與血藥峰濃度關系）的時間相關，與血藥峰濃度關系 并不密切。并不密切。 l對該類藥物應提高對該類藥物應提高TMIC（tcmic40%）這一這一 指標來增加臨床療效。指

5、標來增加臨床療效。 （g/mL） MIC Time above MIC Time above MIC %Time above MIC hour l-內酰胺類抗生素包括青霉素類，頭孢菌素類，內酰胺類抗生素包括青霉素類，頭孢菌素類，碳青碳青 霉烯類霉烯類等；天然大環內酯類如紅霉素，糖肽類抗生素如等；天然大環內酯類如紅霉素，糖肽類抗生素如 萬古霉素，及林可霉素類萬古霉素，及林可霉素類 時間依賴性抗菌藥物時間依賴性抗菌藥物 -內酰胺類內酰胺類: 優化藥物暴露時間優化藥物暴露時間 不同的不同的-內酰胺類其最優化的藥物暴露內酰胺類其最優化的藥物暴露 時間不同時間不同 療效最大化所需要的療效最大化所需要的

6、%TMIC : - 60%70% for 頭孢菌素類頭孢菌素類 - 50% for 青霉素類青霉素類 - 40% for 碳青霉烯類碳青霉烯類 Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42- S50. Time above MIC最大化最大化 3“D”原則 Drug 1、PD 優異的抗菌活性優異的抗菌活性 (MIC90値低的藥物値低的藥物) 2、PK 具有充分的用藥量具有充分的用藥量 (安全性高的藥物安全性高的藥物) Dose 3、增加每天的用藥次數、增加每天的用藥次數 4、增加每次的使用劑量、增加每次的使用劑量 Duration5、延長每

7、次用藥的持續時間、延長每次用藥的持續時間 給藥方案的設計 延長輸注法（prolonged infusion therapy ，PIT） 優化兩步滴定法（ optimized two-step infusion therapy，OTIT） 文獻綜述、文獻分析與論證 Eguchi K, etal. Experimental verification of the efficacy of optimized two-step infusion therapy with meropenem using an in vitro pharmacodynamic model and Monte Carlo

8、simulation. J Infect Chemother. 2010. 16(1): 1-9. 案例 男45歲，體重60kg，血肌酐值為72mol/L,現發熱，體溫升高39.5，診斷為敗 血癥，血培養為非耐藥的鮑曼不動桿菌，如果選擇美羅培南作為抗感染藥物， 如何選擇給藥方案。 作者：李昕、李煥德待發表 致病菌藥物敏感（S）中介（I）耐藥（R） 腸桿菌科美羅培南1g/mL2g/mL4g/mL 亞胺培南1g/mL2g/mL4g/mL 厄他培南0.5g/mL1g/mL2g/mL 銅綠假單胞菌美羅培南2g/mL4g/mL8g/mL 亞胺培南2g/mL4g/mL8g/mL 不動桿菌屬美羅培南4g/m

9、L8g/mL16g/mL 亞胺培南4g/mL8g/mL16g/mL 葡萄球菌屬美羅培南4g/mL8g/mL16g/mL 亞胺培南4g/mL8g/mL16g/mL 厄他培南2g/mL4g/mL8g/mL 嗜血桿菌屬美羅培南0.5g/mL 亞胺培南0.5g/mL或4g/mL 厄他培南0.5g/mL或4g/mL 藥物-人群清除率表觀分布容積 美羅培南-成年人1 美羅培南-老年人2 美羅培南-兒童3 ）16.3203.7（60.18 )57.004.0(34.0 )83.034.0(62.0 )46.1661.12(60.14 35/83/ 6 6 3 2 1 1 32 Q AgeCcrCL ）99.

10、1771.8（6.12 )04.209.0(99.0 )76.1344.7(80.10 70/ 7 72 5 4 41 5 V WTV )0883.00817.0(085.0 )4.2241.9(9.15 39.14-1 )0202.00162.0(0182.0 )5.1041.7(98.8 3.551 4 3 43 2 1 21 Q CL eAPACHEQ eCcrCL )2.148.9( 0.12 )7.195.12( 1.16 6 62 5 51 2 1 V V eV eV 注：CL為中央室清除率；Q為室間清除率；V1為中央室表觀分布容積；V2為外周室表觀分布容積；Ccr為內生 肌酐清除

11、率；Age：年齡；WT：體重；：個體間變異；APACHE：急性生理學及慢性健康狀況評分； OEDEMA：水腫，0或1表示 )04.396.1(50.2 )77.317.2(97.2 17.3/ )05.170.0(86.0 )52.006.0(29.0 )54.490.3(22.4 50.13/35.53/ 5 4 4 3 2 1 1 5 32 AgeQ WTCcrCL 30.0 82 7 6 61 50.13/ )20.192.0(06.1 )95.229.2(62.2 50.13/ 7 WTV WTV 注：Age為年齡；WT為體重；Scr為血肌酐值；HT為身 高；一般情況下應使用Cockc

12、roft公式；當為危重患者時， 使用Durate公式計算 注：Css為重復給藥達穩態時上升段的血藥濃度值；Css為重復給藥達穩態時下降段的 血藥濃度值；k0為藥物靜脈滴注的速度，k0=X0/T；T為靜滴的時間；為兩次給藥的間 隔時間 k求算： 結果：2.0g ivgtt 3h1.0givgtt 3h2.0g ivgtt 30min1.0g ivgtt 30min0.5g ivgtt 3h0.5g ivgtt 30min 針對綠膿桿菌，美平的不同給藥方案的效果 Lomaestro BM, etal . Pharmacodynamic evaluation of extending the adm

13、inistration time of meropenem using a Monte Carlo simulation. Antimicrob Agents Chemother. 2005. 49(1): 461-3. MIC 通過以下方法相應MIC達成標概率 1g q8h （3h） 1g q8h （1h） 500mg q8h （1h） 0.00810010099.95 0.01610010099.8 0.12510099.9999.45 0.2510099.9798.65 0.510099.8295.4 110099.2889.65 210096.2165.45 499.181.0831.

14、9 879.623.124.4 1614.200 結果 基于模擬的結果：對于綠膿桿菌 和鮑曼不動桿菌，美平0.5g q8h 無法達到滿意的療效，推薦美平 1g q8h 點滴3小時將會有更優異 的療效 Lomaestro BM, etal . Pharmacodynamic evaluation of extending the administration time of meropenem using a Monte Carlo simulation. Antimicrob Agents Chemother. 2005. 49(1): 461-3. 優化兩步 輸注法 Eguchi K, et

15、al. Experimental verification of the efficacy of optimized two-step infusion therapy with meropenem using an in vitro pharmacodynamic model and Monte Carlo simulation. J Infect Chemother. 2010. 16(1): 1-9. Eguchi K, etal. Experimental verification of the efficacy of optimized two-step infusion thera

16、py with meropenem using an in vitro pharmacodynamic model and Monte Carlo simulation. J Infect Chemother. 2010. 16(1): 1-9. Eguchi K, etal. Experimental verification of the efficacy of optimized two-step infusion therapy with meropenem using an in vitro pharmacodynamic model and Monte Carlo simulati

17、on. J Infect Chemother. 2010. 16(1): 1-9. Table 1 Pharmacokinetic-pharmacodynamic parameters of meropenem simulated by an in vitro pharmacodyanmic model Eguchi K, etal. Experimental verification of the efficacy of optimized two-step infusion therapy with meropenem using an in vitro pharmacodynamic m

18、odel and Monte Carlo simulation. J Infect Chemother. 2010. 16(1): 1-9. Fig.2 Bactericidal activity of meropenem against P.aeruginosa Eguchi K, etal. Experimental verification of the efficacy of optimized two-step infusion therapy with meropenem using an in vitro pharmacodynamic model and Monte Carlo

19、 simulation. J Infect Chemother. 2010. 16(1): 1-9. Eguchi K, etal. Experimental verification of the efficacy of optimized two-step infusion therapy with meropenem using an in vitro pharmacodynamic model and Monte Carlo simulation. J Infect Chemother. 2010. 16(1): 1-9. Eguchi K, etal. Experimental ve

20、rification of the efficacy of optimized two-step infusion therapy with meropenem using an in vitro pharmacodynamic model and Monte Carlo simulation. J Infect Chemother. 2010. 16(1): 1-9. 結論與啟示 1. 延長輸注與優化兩步輸注法可以改變時間依耐性性藥物Tmic的時間，體 外實驗證實直接影響細菌的清除效果。 2.臨床中可通過輔助設計提高抗感染藥物的療效。 3.體內療效有待于進一步研究。 參考文獻 1 Li C,

21、 Kuti J L, Nightingale C H, et al. Population pharmacokinetic analysis and dosing regimen optimization of meropenem in adult patientsJ. J Clin Pharmacol,2006,46(10):1171-1178. 2 Zhou Q T, He B, Zhang C, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of meropenem in elderly chinese with lower respiratory tract infections: population pharmacokinetics analysis using no