1、第十四章第十四章 內(nèi)分泌及代謝疾病的分子機(jī)制內(nèi)分泌及代謝疾病的分子機(jī)制 第一節(jié)第一節(jié) 內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)的分子生物學(xué)特點(diǎn)內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)的分子生物學(xué)特點(diǎn) 第二節(jié)第二節(jié) 內(nèi)分泌代謝疾病的分子機(jī)制舉例內(nèi)分泌代謝疾病的分子機(jī)制舉例 第一節(jié)第一節(jié) 內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)的分子生物學(xué)特點(diǎn)內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)的分子生物學(xué)特點(diǎn) 一、一、內(nèi)分泌系統(tǒng)的進(jìn)化內(nèi)分泌系統(tǒng)的進(jìn)化 內(nèi)分泌系統(tǒng)的出現(xiàn)是生物適應(yīng)環(huán)境而不斷變內(nèi)分泌系統(tǒng)的出現(xiàn)是生物適應(yīng)環(huán)境而不斷變 異的結(jié)果，是細(xì)胞通訊系統(tǒng)（信息流系統(tǒng)）從低異的結(jié)果，是細(xì)胞通訊系統(tǒng)（信息流系統(tǒng)）從低 級(jí)到高級(jí)的發(fā)展完善過(guò)程。多細(xì)胞生物中的每一級(jí)到高級(jí)的發(fā)展完善過(guò)程。多細(xì)胞生物中的每一 個(gè)細(xì)胞不僅需

2、要適應(yīng)其所在環(huán)境的變化，更重要個(gè)細(xì)胞不僅需要適應(yīng)其所在環(huán)境的變化，更重要 的是細(xì)胞與細(xì)胞之間需要在功能上的協(xié)調(diào)統(tǒng)一的是細(xì)胞與細(xì)胞之間需要在功能上的協(xié)調(diào)統(tǒng)一 內(nèi)分泌系統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng)構(gòu)成構(gòu)成 內(nèi)分泌腺體內(nèi)分泌腺體 上皮組織的內(nèi)分泌細(xì)胞組成上皮組織的內(nèi)分泌細(xì)胞組成 內(nèi)分泌腺體發(fā)育來(lái)源內(nèi)分泌腺體發(fā)育來(lái)源 內(nèi)胚層、中胚層和外胚層內(nèi)胚層、中胚層和外胚層 不同發(fā)育來(lái)源腺體分泌激素的性質(zhì)不同發(fā)育來(lái)源腺體分泌激素的性質(zhì) 外胚層外胚層 內(nèi)胚層內(nèi)胚層 肽類(lèi)和氨基酸及其衍生物肽類(lèi)和氨基酸及其衍生物 中胚層中胚層脂類(lèi)脂類(lèi) 激素作用特點(diǎn)激素作用特點(diǎn) 以神經(jīng)分泌形式為主以神經(jīng)分泌形式為主 長(zhǎng)距離作用長(zhǎng)距離作用 負(fù)責(zé)個(gè)體內(nèi)器官

3、間的調(diào)整負(fù)責(zé)個(gè)體內(nèi)器官間的調(diào)整 二、內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)育的分子調(diào)控二、內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)育的分子調(diào)控 1.1.影響內(nèi)分泌影響內(nèi)分泌系統(tǒng)系統(tǒng)發(fā)育的因素發(fā)育的因素 誘導(dǎo)細(xì)胞分化的信號(hào)誘導(dǎo)細(xì)胞分化的信號(hào) 細(xì)胞表面分子細(xì)胞表面分子,如如Notch等等 細(xì)胞因子細(xì)胞因子,如如BMP、EGF、FGF、TGF 等等 細(xì)胞對(duì)誘導(dǎo)信號(hào)的應(yīng)答反應(yīng)細(xì)胞對(duì)誘導(dǎo)信號(hào)的應(yīng)答反應(yīng) 主要是通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子實(shí)現(xiàn)主要是通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子實(shí)現(xiàn) 垂體垂體 Pax6，paired box gene 6 垂體特異性轉(zhuǎn)錄因子垂體特異性轉(zhuǎn)錄因子Pit1， pituitary-specific transcription factor 1 垂體發(fā)育同源垂體發(fā)育同源

4、Pitx1和和 Pitx2， pituitary homeobox 1 T-box轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子 胰腺胰腺 Hlxb9，homeobox gene HB9 Ipf1，insulin promoter factor 1 PTF1-p48，pancreas transcription factor 1 Pbx1，pre-B-cell leukemia transcription factor 1 腎上腺腎上腺 性腺性腺 SF-1（steroidogenic factor-1） DAX-1，Dosage-sensitive sex reversal，Adrenal hypoplasia conge

5、nial，X-chromosome 重要的內(nèi)分泌發(fā)育相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子重要的內(nèi)分泌發(fā)育相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子 胰腺發(fā)育階段及其相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的示意圖胰腺發(fā)育階段及其相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的示意圖 三、肽類(lèi)激素合成與分泌的分子調(diào)控特點(diǎn)三、肽類(lèi)激素合成與分泌的分子調(diào)控特點(diǎn) 1.肽類(lèi)激素氨基末端均有信號(hào)肽結(jié)構(gòu)肽類(lèi)激素氨基末端均有信號(hào)肽結(jié)構(gòu) 負(fù)責(zé)識(shí)別內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的特殊信號(hào)肽識(shí)別位負(fù)責(zé)識(shí)別內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的特殊信號(hào)肽識(shí)別位 點(diǎn)，引導(dǎo)新生肽進(jìn)入分泌途徑點(diǎn)，引導(dǎo)新生肽進(jìn)入分泌途徑 2.需經(jīng)過(guò)多層次翻譯后修飾需經(jīng)過(guò)多層次翻譯后修飾 糖基化、硫化等共價(jià)修飾，冗余肽的切除等糖基化、硫化等共價(jià)修飾，冗余肽的切除等 部分激素原的翻譯后修飾部分激素原的翻

6、譯后修飾 3.在細(xì)胞內(nèi)精確的定位和分泌過(guò)程在細(xì)胞內(nèi)精確的定位和分泌過(guò)程 新合成的肽首先進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，形成轉(zhuǎn)運(yùn)小體，新合成的肽首先進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，形成轉(zhuǎn)運(yùn)小體， 再包裝到分泌顆粒內(nèi)，在需要時(shí)釋放到細(xì)胞外再包裝到分泌顆粒內(nèi)，在需要時(shí)釋放到細(xì)胞外 激素合成后分泌機(jī)制示意圖激素合成后分泌機(jī)制示意圖 4.激素分泌與合成調(diào)節(jié)的協(xié)調(diào)激素分泌與合成調(diào)節(jié)的協(xié)調(diào) 外環(huán)境信號(hào)的改變外環(huán)境信號(hào)的改變 細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò) 細(xì)胞基因表達(dá)調(diào)控相關(guān)分子的活性細(xì)胞基因表達(dá)調(diào)控相關(guān)分子的活性 控制激素的合成控制激素的合成 四、內(nèi)分泌代謝疾病的分子生物學(xué)機(jī)制四、內(nèi)分泌代謝疾病的分子生物學(xué)機(jī)制 內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病病因內(nèi)分

7、泌系統(tǒng)疾病病因 激素自身的結(jié)構(gòu)和含量異常激素自身的結(jié)構(gòu)和含量異常 靶細(xì)胞的敏感性異常靶細(xì)胞的敏感性異常 激素分子結(jié)構(gòu)和含量異常可能原因激素分子結(jié)構(gòu)和含量異常可能原因 原原 因因 可能引起的表型變化可能引起的表型變化 激素自身的基因突變激素自身的基因突變 基因編碼區(qū)突變基因編碼區(qū)突變 基因調(diào)控區(qū)突變基因調(diào)控區(qū)突變 蛋白質(zhì)改變：蛋白質(zhì)改變： 激素活性升高或降低激素活性升高或降低 激素分子大小改變激素分子大小改變 激素細(xì)胞內(nèi)定位改激素細(xì)胞內(nèi)定位改 特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子的異常特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子的異常 mRNA水平低于或高于正常水平低于或高于正常 激素水平低于或高于正常激素水平低于或高于正常 激素分泌相關(guān)

8、分子的異常激素分泌相關(guān)分子的異常激素細(xì)胞內(nèi)定位改變、激素分泌障礙激素細(xì)胞內(nèi)定位改變、激素分泌障礙 激素穩(wěn)定性增強(qiáng)或下降激素穩(wěn)定性增強(qiáng)或下降 mRNA異常： mRNA水平低于或高于正常 水平低于或高于正常 mRNA分子大小異常分子大小異常 mRNA穩(wěn)定性降低或提高穩(wěn)定性降低或提高 激素靶細(xì)胞敏感性異常種類(lèi)激素靶細(xì)胞敏感性異常種類(lèi) 相關(guān)分子種類(lèi)相關(guān)分子種類(lèi)功功 能能 變變 化化 受體受體 受體數(shù)目受體數(shù)目的增加、減少或缺如的增加、減少或缺如 受體結(jié)構(gòu)受體結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致親和力下降或增強(qiáng)異常導(dǎo)致親和力下降或增強(qiáng) 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子 各種蛋白激酶、蛋白磷酸酶、各種蛋白激酶、蛋白磷酸酶、

9、接頭蛋白、接頭蛋白、GTP結(jié)合蛋白、轉(zhuǎn)錄因結(jié)合蛋白、轉(zhuǎn)錄因 子、細(xì)胞骨架蛋白等子、細(xì)胞骨架蛋白等 活性升高或降低、細(xì)胞內(nèi)定位改變活性升高或降低、細(xì)胞內(nèi)定位改變 、相互作用分子變化、調(diào)節(jié)方式變、相互作用分子變化、調(diào)節(jié)方式變 化、穩(wěn)定性增強(qiáng)或下降化、穩(wěn)定性增強(qiáng)或下降 細(xì)胞效應(yīng)相關(guān)分子細(xì)胞效應(yīng)相關(guān)分子 能量代謝酶類(lèi)、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)能量代謝酶類(lèi)、細(xì)胞周期調(diào)節(jié) 因子、核酸和蛋白質(zhì)合成體系分因子、核酸和蛋白質(zhì)合成體系分 子、細(xì)胞存活與凋亡調(diào)節(jié)和效應(yīng)子、細(xì)胞存活與凋亡調(diào)節(jié)和效應(yīng) 分子、離子通道分子、離子通道 活性升高或降低、細(xì)胞內(nèi)定位改變活性升高或降低、細(xì)胞內(nèi)定位改變 、相互作用分子變化、調(diào)節(jié)方式變、相互作用

10、分子變化、調(diào)節(jié)方式變 化、穩(wěn)定性增強(qiáng)或下降化、穩(wěn)定性增強(qiáng)或下降 第二節(jié)第二節(jié) 內(nèi)分泌代謝疾病的分子機(jī)制舉例內(nèi)分泌代謝疾病的分子機(jī)制舉例 侏儒癥侏儒癥 侏儒癥（侏儒癥（dwarfism）病人大部分是由于生長(zhǎng)激）病人大部分是由于生長(zhǎng)激 素（素（growth hormone，GH）缺乏所致，少部分）缺乏所致，少部分 是由于靶細(xì)胞對(duì)是由于靶細(xì)胞對(duì)GH不敏感所致不敏感所致 侏儒癥部分代表性分子異常侏儒癥部分代表性分子異常 類(lèi)型類(lèi)型 致病致病 基因基因 突變類(lèi)型突變類(lèi)型突變效應(yīng)突變效應(yīng)遺傳方式遺傳方式 I 型垂體性型垂體性 侏儒癥侏儒癥 GH GH基因缺失、基因缺失、 GH基因剪接位基因剪接位 點(diǎn)突變點(diǎn)突

11、變 G H 水 平 低水 平 低 下下 散發(fā)或常染散發(fā)或常染 色體隱性色體隱性 II型垂體性型垂體性 侏儒癥侏儒癥 GH 受體受體 第第8外顯子缺失、外顯子缺失、 R43X點(diǎn)突變、點(diǎn)突變、 其他點(diǎn)突變其他點(diǎn)突變 細(xì)胞對(duì)細(xì)胞對(duì)GH無(wú)無(wú) 反 應(yīng) 、 血 中反 應(yīng) 、 血 中 IGF水平降低水平降低 常染色體隱常染色體隱 性、常染色性、常染色 體顯性體顯性 III型垂體性型垂體性 侏儒癥侏儒癥 P I T 1 轉(zhuǎn)錄因轉(zhuǎn)錄因 子子 點(diǎn)突變、移碼點(diǎn)突變、移碼 突變、基因剪突變、基因剪 接位點(diǎn)突變接位點(diǎn)突變 聯(lián)合垂體激聯(lián)合垂體激 素低下素低下 常染色體隱常染色體隱 性、常染色性、常染色 體顯性體顯性 IV

12、型垂體性侏型垂體性侏 儒癥儒癥 GH 不明，可能在不明，可能在 17號(hào)染色體有號(hào)染色體有 突變突變 形成多聚體形成多聚體 GH 散發(fā)散發(fā) 糖尿病糖尿病 I 型糖尿病型糖尿病 表現(xiàn)為血中胰島素絕對(duì)水平低下，主要病變是胰島表現(xiàn)為血中胰島素絕對(duì)水平低下，主要病變是胰島B B細(xì)胞細(xì)胞 在自身免疫機(jī)制下發(fā)生損傷和凋亡，胰島素治療有效在自身免疫機(jī)制下發(fā)生損傷和凋亡，胰島素治療有效 II 型糖尿病型糖尿病 糖尿病的分子機(jī)制糖尿病的分子機(jī)制 1.胰島素分泌的遺傳缺陷胰島素分泌的遺傳缺陷 2.胰島素受體信號(hào)異常胰島素受體信號(hào)異常 常染色體顯性遺傳。已發(fā)現(xiàn)常染色體顯性遺傳。已發(fā)現(xiàn)6個(gè)基因與胰島素個(gè)基因與胰島素 分

13、泌異常有關(guān)，其中分泌異常有關(guān)，其中5個(gè)是轉(zhuǎn)錄因子個(gè)是轉(zhuǎn)錄因子 重要的信號(hào)銜接蛋白。例如，胰島素受體底物重要的信號(hào)銜接蛋白。例如，胰島素受體底物- -1 幾條關(guān)鍵通路。例如，幾條關(guān)鍵通路。例如，PI(3)K- PKB、PI(3)K- PKC、MAPK、Cbl 胰島素分泌缺陷相關(guān)基因胰島素分泌缺陷相關(guān)基因 基因名稱(chēng)基因名稱(chēng)基因產(chǎn)物的功能基因產(chǎn)物的功能突變效應(yīng)突變效應(yīng)致病性致病性 葡萄糖激酶基因葡萄糖激酶基因 （MODY2） 催化催化6-磷酸葡萄糖生成，磷酸葡萄糖生成， 作為胰島作為胰島B細(xì)胞的葡萄細(xì)胞的葡萄 糖感受器糖感受器 胰島胰島B細(xì)胞葡萄糖誘細(xì)胞葡萄糖誘 導(dǎo)的胰島素分泌減導(dǎo)的胰島素分泌減 少

14、、肝糖原儲(chǔ)存減少、肝糖原儲(chǔ)存減 少少 純合子發(fā)生先天純合子發(fā)生先天 性糖尿病，雜合性糖尿病，雜合 子發(fā)生子發(fā)生MODY HNF-4a （MODY1） HNF-1a （MODY3） HNF-1b （MODY5） 轉(zhuǎn)錄因子，共同控制胰轉(zhuǎn)錄因子，共同控制胰 島素、糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、糖島素、糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、糖 酵解酶、線粒體酶的合酵解酶、線粒體酶的合 成成 胰島胰島B細(xì)胞中葡萄糖細(xì)胞中葡萄糖 和其他信號(hào)誘導(dǎo)的和其他信號(hào)誘導(dǎo)的 胰島素分泌減少胰島素分泌減少 雜合子發(fā)生雜合子發(fā)生 MODY IPF-1 （MODY4） 轉(zhuǎn)錄因子，與胰腺發(fā)育轉(zhuǎn)錄因子，與胰腺發(fā)育 有關(guān)、控制胰島素、糖有關(guān)、控制胰島素、糖 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、葡萄

15、糖激酶轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、葡萄糖激酶 的合成的合成 胰島胰島B細(xì)胞中葡萄糖細(xì)胞中葡萄糖 誘導(dǎo)的胰島素分泌誘導(dǎo)的胰島素分泌 減少減少 純合子發(fā)生胰腺純合子發(fā)生胰腺 發(fā)育障礙和先天發(fā)育障礙和先天 性糖尿病，雜合性糖尿病，雜合 子發(fā)生子發(fā)生MODY BETA2 （ MODY6） 轉(zhuǎn)錄因子，與胰腺發(fā)育轉(zhuǎn)錄因子，與胰腺發(fā)育 有關(guān)、控制胰島素合成有關(guān)、控制胰島素合成 血中胰島素水平降血中胰島素水平降 低低 偶發(fā)偶發(fā)MODY 常染色體顯性遺傳的青年成年發(fā)病型糖尿病（ maturity-onset diabetes of the young，MODY） 胰島素受體介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的異常胰島素受體介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的異常 胰島素受

16、體信號(hào)通路相關(guān)分子基因剔除小鼠表型變化胰島素受體信號(hào)通路相關(guān)分子基因剔除小鼠表型變化 基因表達(dá)產(chǎn)物基因表達(dá)產(chǎn)物基因剔除表型變化基因剔除表型變化 胰島素受體胰島素受體 IGF受體受體 IRS IRS-2 IRS-3 IRS-4 Akt 2 Glut4 PI(3)K-p85 PTP1B SHIP2 宮內(nèi)正常生長(zhǎng)，出生后宮內(nèi)正常生長(zhǎng)，出生后3-7天死于糖尿病性酮血癥天死于糖尿病性酮血癥 宮內(nèi)及出生后生長(zhǎng)遲緩，血糖穩(wěn)定宮內(nèi)及出生后生長(zhǎng)遲緩，血糖穩(wěn)定 胰島素抵抗、葡萄糖耐量降低、生長(zhǎng)遲緩胰島素抵抗、葡萄糖耐量降低、生長(zhǎng)遲緩 胰島素抵抗、胰島胰島素抵抗、胰島B細(xì)胞發(fā)育障礙、細(xì)胞發(fā)育障礙、II型糖尿病型糖尿

17、病 正常正常 正常正常 肝、肌肉胰島素抵抗肝、肌肉胰島素抵抗 心肌肥大、心功衰竭、糖耐量正常心肌肥大、心功衰竭、糖耐量正常 胰島素敏感性增強(qiáng)、低血糖胰島素敏感性增強(qiáng)、低血糖 胰島素敏感性增強(qiáng)、不發(fā)生食物誘發(fā)肥胖胰島素敏感性增強(qiáng)、不發(fā)生食物誘發(fā)肥胖 胰島素敏感性增強(qiáng)胰島素敏感性增強(qiáng) 組織特異性基因剔除小鼠表型變化組織特異性基因剔除小鼠表型變化 基因表達(dá)產(chǎn)物基因表達(dá)產(chǎn)物基因剔除組織基因剔除組織基因剔除后表型變化基因剔除后表型變化 胰島素受體胰島素受體骨骼肌骨骼肌 肝肝 胰島胰島B細(xì)胞細(xì)胞 腦腦 葡萄糖耐量正常、脂肪量增加、血中甘油二酯和葡萄糖耐量正常、脂肪量增加、血中甘油二酯和 脂肪酸含量升高脂肪

18、酸含量升高 葡萄糖耐量下降、高胰島素血癥、胰島素清除能葡萄糖耐量下降、高胰島素血癥、胰島素清除能 力下降、肝功能下降力下降、肝功能下降 失去葡萄糖誘導(dǎo)胰島素分泌、進(jìn)行性葡萄糖耐量失去葡萄糖誘導(dǎo)胰島素分泌、進(jìn)行性葡萄糖耐量 下降、下降、B細(xì)胞數(shù)量減少細(xì)胞數(shù)量減少 食欲增加、脂肪、食欲增加、脂肪、leptin增加、胰島素抵抗、下增加、胰島素抵抗、下 丘腦性性腺功能不足丘腦性性腺功能不足 Glut 4骨骼肌骨骼肌 組織組織 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)功能下降、嚴(yán)重胰島素抵抗、無(wú)葡萄葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)功能下降、嚴(yán)重胰島素抵抗、無(wú)葡萄 糖耐受能力糖耐受能力 葡萄糖耐量下降、高胰島素血癥、肌肉、肝繼發(fā)葡萄糖耐量下降、高胰島素血癥、肌肉、肝繼發(fā) 性胰島素抵抗性胰島素抵抗 葡萄糖激酶葡萄糖激酶B-細(xì)胞細(xì)胞 肝肝 出生后出生后2-3天死于嚴(yán)重糖尿病天死于嚴(yán)重糖尿病 中度高血糖、廣泛葡萄糖代謝障礙中度高血糖、廣泛葡萄糖代謝障礙 內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)的分內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)的分 子生物學(xué)特點(diǎn)子生物學(xué)特點(diǎn) 內(nèi)分泌系統(tǒng)的進(jìn)化內(nèi)分泌系統(tǒng)的進(jìn)化 內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)育的分子調(diào)控內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)育的分子調(diào)控 遺傳基因和微環(huán)境中的細(xì)胞因子等信遺傳基因和微環(huán)境中的細(xì)胞因子等信 號(hào)通過(guò)影響細(xì)胞特異轉(zhuǎn)錄因子決定內(nèi)號(hào)通過(guò)影響細(xì)胞特異轉(zhuǎn)錄因子決定內(nèi) 分泌細(xì)胞的分化分泌細(xì)胞的分化 肽類(lèi)激素合成與分泌的分子調(diào)控特點(diǎn)肽類(lèi)激素