1、多品種共線生產(chǎn)風險評估目錄1. 前言2. 風險評估目的3. 風險評估范圍4. 風險評估小組5. 評估流程6.風險等級評估方法（ FMEA ）說明7. 共線產(chǎn)品信息8. 共線的可行性9. 支持性文件10. 風險評估實施11. 風險評估結論1. 前言我公司凍干粉針劑生產(chǎn)車間，根據(jù)國家藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ 2010 版）及可生產(chǎn)品種特性、工藝流程及相應法律制度級別要求，對廠房、生 產(chǎn)設施和設備進行了合理設計造型和布局，設計多品種多規(guī)格共線生產(chǎn)， 依據(jù) 2010 版 GMP 第四十六條（為降低污染和交叉污染的風險，廠房、生 產(chǎn)設施和設備應當根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應潔凈度級別要 求合理設計

2、、布局和使用，并符合要求）規(guī)定，本著對生產(chǎn)安全和有效性 進行風險評估，以期對其生產(chǎn)安全風險能正確認識并采取降低安全風險意 見的控制措施，使生產(chǎn)質(zhì)量及風險降低到可以接受的水平。2. 風險評估目的2.1. 評估廠房、生產(chǎn)設施和設備多產(chǎn)品共用的可行性；2.2. 提出降低預防污染與交叉污染措施實施過程中可能發(fā)生質(zhì)量風險的措 施；2.3. 根據(jù)風險評估的結果確定的驗證活動范圍及深度。3. 風險評估范圍本次評估僅限于對凍干粉針劑車間多品種多規(guī)格（生物制品除外）共 線生產(chǎn)時可能存在的潛在風險的評估，其它與共線生產(chǎn)無關的質(zhì)量風險不 在此次評估范圍內(nèi)。4. 風險評估小組本次質(zhì)量風險評估項目為 “多品種共線生產(chǎn)

3、”，因此選擇的成員的資質(zhì)應對該項目有相適應的科學知識及經(jīng)驗，為此特確定以下人員為本次質(zhì)量風險評估小組成員：質(zhì)量風險評估小組成員姓名部門職務組內(nèi)職務簽名日期5. 評估流程5.1. 列出公司在共線生產(chǎn)采取的防止污染與交叉污染、防止混淆與差錯的措 施；52對各項措施進行風險等級評估：本次進行風險評估所用的方法遵循 FMEA技術（失效模式與影響分析）；53提出預防質(zhì)量風險發(fā)生的措施，以及根據(jù)風險評估的結果確定的驗證活 動范圍及深度。6風險等級評估方法（FMEA ）說明進行風險評估所用的方法遵循 FMEA技術（失效模式與影響分析）， 它包括以下幾點：6.1. 風險確認：可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、產(chǎn)量、工藝操作或

4、數(shù)據(jù)完整性的風險；6. 2.風險判定：包括評估先前確認風險的后果，其建立在嚴重程度、可能性及可檢測性上；6.3. 嚴重程度（S）:主要針對可能危害產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)完整性的影響。嚴重程度分為五個等級:嚴重程度（S）描述毀滅性（5）直接影響產(chǎn)品質(zhì)量，此風險導致產(chǎn)品不能使用，直接違反GMP 原則，危害人體健康。嚴重 （4）直接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性 或可跟蹤性。此風險可導致產(chǎn)品不能使用；直接影響 GMP原 貝幾危害產(chǎn)品生產(chǎn)活動。中等 （3）影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可 跟蹤性。此風險可導致產(chǎn)品召回或退回，不符合 GMP原則， 可能引起檢查或?qū)徲嬛挟a(chǎn)生偏差

5、。微小 （2）盡管不存在對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)的相關影響，但仍間接影響產(chǎn)品質(zhì) 量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、元整性或可跟蹤性。此 風險可能造成資源的極度浪費或?qū)ζ髽I(yè)形象產(chǎn)生較壞影響。可忽略（1）盡管此類風險不對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)產(chǎn)生最終影響，但對產(chǎn)品質(zhì)量 要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性仍產(chǎn)生 較小影響64可能性程度（P）:測定風險產(chǎn)生的可能性。工藝/操作復雜性知識或小組 提供的其他目標數(shù)據(jù)，可獲得可能性的數(shù)值。為建立統(tǒng)一基線，建立以下 等級：可能性（P）描述發(fā)生率咼（5）基本確定，每次均會發(fā)生。發(fā)生率較咼（4）必然的問題，幾乎每次都發(fā)生。發(fā)生率中度（3）反復出現(xiàn)的問題，通常會發(fā)生。發(fā)生率偏低（

6、2）偶爾出現(xiàn)的問題，有時會發(fā)生。發(fā)生率低（1）不太可能出現(xiàn)的問題，或很少發(fā)生。6.5.可檢測性（D）:在潛在風險造成危害前，檢測發(fā)現(xiàn)的可能性，定義如下:可檢測性（D）描述無法檢測（5）不可能檢測到難檢測（4）問題總是檢測不到，沒有可行的檢測手段，可認為是無法檢測到的能檢測（3）問題有時能被檢測到，但是更傾向于檢測不到。較易檢測 （2）出了問題有方法能檢測到，發(fā)生的時候很有可能檢測到。易檢測（1）只要出了問題就能被檢測到。6.6.RPN （風險優(yōu)先系數(shù)）計算：將各不同因素相乘；嚴重程度*可能性程度*可檢測性二可獲得風險系數(shù)（RPN = S*P*D ） 661. RPN 36或嚴重程度 二5高風險

7、水平：此為不可接受風險。必須盡快采用控制措施，通過提高 可檢測性及降低風險產(chǎn)生的可能性來降低最終風險水平。驗證應先集中于 確認已采用控制措施且持續(xù)執(zhí)行。嚴重程度為5時，導致的高風險水平，必須將其降低至RPN最大等于186.6.236 RPN 18中等風險水平：此風險要求采用控制措施，通過提高可檢測性及（或） 降低風險產(chǎn)生的可能性來降低最終風險水平。所采用的措施可以是規(guī)程或 技術措施，但均應經(jīng)過驗證。6.6.3RPN 17低風險水平：此風險水平為可接受，無需采用額外的控制措施。7共線產(chǎn)品信息序號藥品名稱齊U型規(guī)格備注1注射用鮭降鈣素凍干粉針劑50IU全年生產(chǎn)2注射用鮭降鈣素凍干粉針劑100 IU

8、全年生產(chǎn)3注射用胸腺五肽凍干粉針劑1mg/支全年生產(chǎn)4注射用亞葉酸鈣凍干粉針劑100mg/支全年生產(chǎn)5注射用泮托拉唑鈉凍干粉針劑40 mg/支全年生產(chǎn)6注射用生長抑素凍干粉針劑0.25mg支全年生產(chǎn)7注射用生長抑素凍干粉針劑3 mg/支全年生產(chǎn)8注射用苦參素凍干粉針劑200 mg支全年生產(chǎn)8共線的可行性8.1. 共線生產(chǎn)的全部8個品種規(guī)格均不是特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品 （如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品）或B-內(nèi)酰胺結構類藥品、性激素類避孕藥品，或某些激素類、細胞毒 性類、高活性化學藥品；8.2. 共線車間具備了防止污染和交叉污染的措施，包括：821 車間

9、各生產(chǎn)工序在生產(chǎn)結束、更換品種、規(guī)格或批號前，應徹底清理 及檢查生產(chǎn)場所，每次設備檢修或房間清場失效后也應清場，操作間內(nèi)無 前次產(chǎn)品的遺留物，設備無油垢。822頂面、地面、回風口、水池、地漏、操作臺、容器架，潔具架，消防 栓外表，中間控制所用儀器儀表外表等無積灰。823使用的工具、容器、衡器清潔無異物，無前次產(chǎn)品的遺留物。8.2.4包裝工序換品種、規(guī)格或批號前，多余的標簽、說明書及包裝材料等 應全部按規(guī)定處理。8.2.5室內(nèi)不得存放與生產(chǎn)無關的雜物，各工序的生產(chǎn)廢棄物按規(guī)定處理好， 并整理好生產(chǎn)記錄。8.2.6更換品種時應徹底清洗設備、工具、頂棚、墻壁、門窗及地面等。827凡清場合格的房間，門

10、應常閉，人員不得隨意進入。9.支持性文件序號文件名稱文件編號備注1潔凈區(qū)清潔SOP2質(zhì)量風險管理標準3清場管理標準4過濾器濾芯使用管理標準5車間除菌過濾系統(tǒng)完整性測試SOP6車間工作服管理標準7清潔工具清洗、保存及使用管理標準8GMP培訓管理標準9生產(chǎn)人員上崗培訓管理標準10設備相關清潔操作規(guī)程詳見具體設備的清潔類文件11物料相關管理文件詳見具體物料管理類文件12清場相關操作規(guī)程詳見具體清場的SOP類文件10.風險評估實施10.1.評估要點10.1.1文件及培訓的完整性。10.12設施設備清潔方法有效性及重現(xiàn)性。10.1.3設施設備的清潔。10.14清潔劑的使用。10.1.5清場的效果維護。1

11、0.1.6濾芯的管理。10.1.7物料的管理。10.1.8.清洗工具及容器具的管理。10.1.9潔凈服的管理10.2風險評估實施內(nèi)容：多品種共線生產(chǎn)風險分析采取措施前采取措施后編號子步驟風險影響S原因P控制措施DRPN風險水平采取的措施SPDRPN狀態(tài)是否引進新風險01文件培訓相關文件不完善無有效操作，產(chǎn)品質(zhì)量得不到保證4制訂相關文件不詳細4制訂詳細可操作的相關文件464高風險完善各類相關文件1111可接受否未做培訓操作人員未按規(guī)定要求操作4未對相關文件進行培訓3對相關操作人員培訓對培訓人員考核合格后上崗224中等風險生產(chǎn)人員上崗培訓管理標準1111可接受否02設施 設備 清潔 方法人員操作的

12、不規(guī)范。產(chǎn)品污染5人員變更、人員 培訓不到位或 未嚴格執(zhí)行清 潔程序。2人員必須經(jīng)培訓合格后方能上崗操作220高風險生產(chǎn)人員上崗培訓管理標準1122可接受否清潔方法無可操作性。無法清潔干凈，造成產(chǎn)品污染5清潔方法不利于操作。31、詳細的廠房清潔程序2、生產(chǎn)設備規(guī)定具體而完整 的清潔方法，對于需拆裝設備 規(guī)定了拆裝的順序和方法230高風險各設備清潔SOP1111可接受否清潔效果不可靠殘留超標，污染產(chǎn)品5每次執(zhí)行清潔的效果不一致51、按照廠房、設備等清潔規(guī)程進行日常清潔維護2、QA檢查，檢查確認合格230高風險各設備清潔SOP各工序清場SOP1111可接受否03清潔不徹底導致污殘留超標，污染產(chǎn)品5

13、未嚴格執(zhí)行清潔程序1QA檢查，檢查確認合格15高風險各設備清潔SOP生產(chǎn)人員上崗培訓管理1111可接受否共用設施設備染與交叉污染標準清潔驗證方案中對產(chǎn)品的清潔評估錯誤3在設備清潔驗證中做好產(chǎn)品清潔驗證的評估460高風險設備清潔驗證管理標準各設備清潔驗證1111可接受否使用前未確認設備狀況殘留超標，污染產(chǎn)品5沒有合適的清潔檢查方法3規(guī)定使用前檢查設備清潔狀況的方法460高風險各設備清潔SOP1111可接受否設備清潔后保存時間過長導致清場失效3規(guī)定已清潔設備最長的保存期 限460高風險設備清潔管理標準1111可接受否04清潔劑清潔劑失效無清潔效果，污染產(chǎn)品5濃度配制錯誤；2明確規(guī)定各清洗劑的配制2

14、20高風險車間消毒劑配制SOP1111可接受否使用不同種類的清潔劑1配制清潔劑時必須二人復核 操作。210高風險清潔劑、消毒劑管理標準1111可接受否清潔劑殘留超標殘留超標，污染產(chǎn)品4未嚴格執(zhí)行清潔程序2人員經(jīng)培訓合格后方能上崗 操作324中等風險潔凈區(qū)清潔SOP1111可接受否05清場效果的維護清潔后到 使用前的 維護錯誤 導致清場 失效微生物超標，污染產(chǎn)品4人員培訓不到位3人員經(jīng)培訓合格后方能上崗 操作336高風險各工序清場SOP1122可接受否已清潔設備存放、處置不合適3已清潔設備在清潔、干燥的條件下存放336高風險設備清潔管理標準各設備清潔SOP1122可接受否未遵守清場后的管理制度3

15、凡清場合格的工作室，門應常 閉，人員不得隨意進入。336高風險清場管理標準1111可接受否06濾芯管生產(chǎn)中使交叉污染5使用了其他品2需使用濾芯時，由崗位操作人220高風險過濾器濾芯使用管1111可接受否理用了錯誤的濾芯種的濾芯員憑生產(chǎn)指令向濾芯管理員領用相應的濾芯理標準使用時對 濾芯處置 不當導致 污染微生物超標，污染產(chǎn)品5使用濾芯前未進行清潔滅菌、完整性測試導致污染4使用濾芯前應對濾芯進行清潔滅菌、完整性測試240高風險過濾器濾芯使用管理標準車間除菌過濾系統(tǒng)完整性測試SOP1111可接受否07物料管理領用或使 用了不符 合生產(chǎn)要 求的物料交叉污染5領用了錯誤的物料2從倉庫核對并確認物料無誤

16、后領用。220高風險原輔料的米購、驗收、貯存、發(fā)放、退料及補發(fā)管理標準1111可接受否物料存放距離 過近導致交叉 污染或是拿錯 使用3不同物料及不同批次的物料 存放有適宜的間距，并有相應 的狀態(tài)標識。每件物料外應有物料卡。460高風險原料藥出入庫及貯藏管理標準1122可接受否使用過程中缺少物料的核對檢查2使用過程中在每一步生產(chǎn)期 間要有兩個人檢查、核對及簽 字。220高風險各產(chǎn)品半成品配制工序SOP1111可接受否08清洗工 具及容 器具清洗工具 或容器具 導致污染 發(fā)生產(chǎn)品污染5清潔工具或容 器具本身未清 潔徹底。3有每種清潔工具詳細的清潔 方法；明確絲光毛布的材質(zhì)、標色 （不同顏色的使用范圍）。345高風險容器具清潔SOP清潔工具清洗、清潔及管理SOP1111可接受否存放不當導致污染3清潔用工具經(jīng)清潔后，存放在各自區(qū)域的潔具存放間。345高風險車間容器具清潔SOP清潔工具清洗、保存 及使用管理標準1111可接受否11.風險評估結論經(jīng)質(zhì)量風險評估小組成員共同對以上所列 8 個項目進行風險評 估后， 可確認目前我公司采取的防止污染和交叉污染、 防止混淆與差 錯的措施適用于公司日常生產(chǎn)操作， 可以確定我公司