1、,乳腺癌的內分泌治療 (2)(實用課件),2020-12-24,2,內容簡介,一、乳腺癌內分泌治療的歷史、依據 二、內分泌治療的分類 三、內分泌治療方案的選擇,2020-12-24,3,一、乳腺癌內分泌治療的歷史,1896年Beatson報道2例絕經前轉移性乳腺癌，在接受雙側卵巢切除手術后病情緩解。 二十世紀中期，較多采用內分泌器官（卵巢、腎上腺、垂體）切除治療晚期乳腺癌。 內分泌治療的迅速發展是在激素受體被發現（19591966）之后，使乳腺癌的內分泌治療能有目的的選擇，并可預測療效。 1977年FDA批準三苯氧胺上市。,2020-12-24,4,乳腺癌內分泌治療依據,乳腺組織的生長依賴于雌

2、激素，雌激素與其受體結合后進入細胞內，促進細胞生長并表達出孕激素受體。雌孕激素受體在腫瘤中的存在可以預測腫瘤對激素治療的反應。 體內雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌細胞增長的主要因素，內分泌治療的目的就是降低體內循環和腫瘤內雌激素水平。 大約有2/3的絕經后乳癌病人雌激素和/或孕激素受體表達陽性，對激素治療敏感。有效的病人緩解時間較化療長，且不良反應輕。,2020-12-24,5,二、內分泌治療的分類,1、非藥物治療： （1）手術 切除卵巢、腎上腺、垂體 （2）放療 照射雙側卵巢 2、藥物治療： 雌激素受體拮抗劑 芳香化酶抑制劑 LH-RH類似物,2020-12-24,6,1、非藥物治療（1）

3、手術,手術方法有三種：雙側卵巢切除術、腎上腺切除術、腦垂體切除術。 腎上腺切除術及腦垂體切除術:絕經后和已切除卵巢的婦女。進一步降低雌激素的水平。目前已被芳香化酶抑制類藥物取代而極少使用。 雙側卵巢切除術:絕經前或絕經后1年以內的患者療效較好，對35歲以下年輕患者療效較差。,2020-12-24,7,卵巢切除,手術切除卵巢可迅速改變絕經前病人的內分泌狀態，減低內源性雌激素水平。 EBCTOG對年齡50歲的絕經前的早期乳腺癌病人行去勢治療的隨機對照研究表明： 15年生存率 無病生存率 試驗組 52.4% 46.1% 對照組 45.0% 39.0% p=0.001 受體陽性絕經前的早期乳腺癌病人無

4、論淋巴結陽性與否，卵巢去勢均可提高長期生存率,2020-12-24,8,放療去勢主要優勢在于可以使患者避免手術，但其療效不如 雙側卵巢切除術。放療去勢的效果與放射劑量以及患者的年 齡相關。患者情況相同的條件下，即使是相同標準放射劑量 和放療操作程序也不一定能達到相應的去勢效果。曾有報道 ，接受放療去勢的患者中約有13%的人會恢復月經，而在年 輕患者中比例更高達35%。另外與雙側卵巢切除術相比，放 射去勢后患者的雌激素水平下降速度比較緩慢。此外盆腔放 療后會產生長期的放射不良反應，這些都限制了放射去勢的 應用。,1、非藥物治療（2）放療去勢,2020-12-24,9,非藥物治療與藥物治療的比較,

5、手術和放射去勢并發癥較多，患者身心創傷比較大。 藥物去勢并發癥較少，且抑制卵巢的功能為可逆性的，不會給患者帶來很大的心理創傷。 另外，一些化療藥物可使大多數患者出現閉經，所以化療藥物能抑制卵巢功能，具有去勢作用。 目前，手術和放射去勢有逐漸被TAM及LHRH類藥物所代替的趨勢。,2020-12-24,10,2、藥物治療,20世紀70年代三苯氧胺（TAM）的問世成為乳腺癌內分泌藥物治療新的里程碑。 20世紀90年代第三代芳香化酶抑制劑(AI)的問世則使乳腺癌內分泌治療進入了一個新時代。,2020-12-24,11,根據作用機制可分為三類,（1）選擇性雌激素受體調變劑（SERMs）與雌激素競爭激素

6、受體 （2）芳香化酶抑制劑（AIs）；減少體內雌激素的濃度。 （3）卵巢去勢：促性腺激素釋放激素（LH-RH）類似物 減少體內雌激素的濃度。,2020-12-24,12,（1）選擇性雌激素受體調變劑SERMs,是目前應用最多的內分泌治療方法，廣泛應用于各期乳腺癌一線內分泌治療。它能與雌激素競爭激素受體，阻斷雌激素相關基因的表達，使癌細胞維持在 G1 期，從而減慢細胞的分裂和生長。 SERMs 分為三類：,（）雌激素衍生物，如三苯氧胺； （）其他非甾體復合物，如雷洛昔芬（ raloxifene ）、屈洛昔芬；因這幾種新藥療效均不優于三苯氧胺，故不常用。 （）甾體類復合物，具有極高的抗雌激素作用，

7、如氟維司群,2020-12-24,13,SERMs最常用的是TAM（三苯氧胺），該藥從70年代已作為絕經前、后乳腺癌的輔助治療而廣泛應用于臨床。 TAM還能調節細胞信號誘導腫瘤細胞的凋亡，如蛋白激酶 C 、鈣調節蛋白、轉化生長因子 、原癌基因 c-myc 、胱門蛋白酶、細胞分裂素等。 TAM不僅能與雌激素競爭激素受體，還具有類似雌激素作用。對ER陽性患者有效率可達60，對ER陰性患者有效率低于10。,2020-12-24,14,三苯氧胺的優點,TAM還有減少對側乳腺癌發生的作用。另外，TAM還有其他一些有益作用，因為其具有選擇性雌激素樣作用，從而能減少絕經后婦女骨質疏松及骨折的發生；還可調節血

8、脂，從而降低絕經后婦女心血管疾患的發生率。,2020-12-24,15,三苯氧胺的應用與副作用,TAM作為低毒性的內分泌一線用藥，一般不主張與其他內分泌治療合用。推薦劑量為10mg，每日2次。 TAM較常見的不良反應為潮熱和陰道分泌物增加，還有血栓栓塞（約3）和白內障等。TAM另一較為嚴重的不良反應是引起子宮內膜癌的發生（約0.5），建議長期服用TAM的患者，每年至少進行12次子宮B超或內膜活檢。,2020-12-24,16,TAM為絕經前乳腺癌患者標準的內分泌治療藥物。 雖然TAM作為絕經后患者標準的內分泌治療藥物的地位，受到第三代芳香化酶AI的挑戰，但是它仍是目前全球使用最廣泛的輔助內分泌

9、藥物。 根據目前的循證醫學證據，TAM輔助治療的標準時間仍為 5 年。,2020-12-24,17,枸櫞酸托瑞米芬（法樂通、TOR）,是TAM的氯化物，因它有一個氯原子側鏈，因此對子宮內膜及肝臟（脂肪肝）影響較小。 已接受TAM治療的乳腺癌患者再接受法樂通治療其有效率僅為5，表明兩藥有交叉耐藥性。 目前在乳腺癌的輔助內分泌治療方面，更偏向于使用TAM。 目前 托瑞米芬在乳腺癌的輔助治療研究主要集中在絕經后患者當中。兩藥在絕經后晚期乳腺癌的治療中有相等的療效和副作用發生率，法樂通并不優于TAM。 臨床應用劑量：60mg次日。,2020-12-24,18,氟維司群 （Fulvestrant）,用于

10、抗雌激素療法治療無效、雌激素受體呈陽性的絕經后晚期乳腺癌的治療。對芳香酶抑制劑和他莫昔芬耐藥的患者有效。 氟維司群阻斷雌激素與受體結合。氟維司群與ER有較高親和力，能與、外源性雌激素競爭結合雌激素受體，因為其較長的側鏈和甾體類的結構可以影響 ER 受體的二聚體化，從而抑制了 ER 和 DNA 的結合。同時它還能誘導氟維司群-ER復合物的降解，使細胞上的ER下調。,2020-12-24,19,氟維司群,在美國、巴西和歐洲，氟維司群已經被批準用于絕經后晚期乳腺癌的二線內分泌治療。 氟維司群至今還未在中國上市。將來，氟維司群有可能成為除三苯氧胺和 AIs 以外另一種絕經后乳腺癌患者的輔助內分泌治療藥

11、物。 用量用法： 阿斯利康，肌肉注射藥物，每月一次，250mg/5ml/支 /11000 元 不良反應：胃腸功能的紊亂。,2020-12-24,20,芳香化酶與乳腺癌,芳香化酶：是細胞色素P450酶的一種，是絕經后婦女體內出產生雌激素的關鍵酶。該酶廣泛存在于卵巢、肝、肌肉、脂肪和腫瘤組織中，催化雄烯二酮和睪丸酮等雄性激素轉化成雌二醇和雌酮。 絕經后婦女的雌激素70以上來自腎上腺產生的雄激素前體經芳香化酶作用而生成。 約70病人的腫瘤組織中芳香化酶的活性高于周圍組織，說明腫瘤內也有雌激素的合成。而且有研究顯示很多乳癌是在乳腺中那些芳香化酶高的區域發生的。,2020-12-24,21,（2）芳香化

12、酶抑制劑,絕經后婦女體內雌激素的來源主要來自腎上腺分泌的膽固醇轉化而成。此外，可以來自脂肪、肌肉組織，正常及腫瘤的乳腺組織所含有的雄烯二酮轉化成雌酮及雌二醇，而在此轉化過程中，芳香酶起著重要作用。,2020-12-24,22,芳香化酶抑制劑能阻斷9598的芳香化酶活性，從而降低體內雌激素水平。其降低水平與作腎上腺切除相同，因此，芳香化酶抑制劑又稱“ 藥物腎上腺切除”。,2020-12-24,23,芳香化酶抑制劑的分類,可逆的非甾體類： 氨魯米特（第一代） 來曲唑（弗隆）/阿那曲唑（瑞寧得）（第三代） 不可逆的甾體類： 福美司坦（蘭他隆）（第二代） 依西美坦（阿諾新）（第三代）,2020-12-

13、24,24,第一代的代表藥物氨魯米特(AG),AG主要應用于絕經后晚期乳腺癌，AG治療ER陽性乳腺癌有效率可達5060，ER陰性有效率可達14，AG對骨轉移較TAM好，軟組織療效不如TAM。對TAM治療失敗后用作二線治療者有效率達50。將AG和TAM合用于絕經后早期乳腺癌，并不能提高臨床療效。 推薦劑量250mg每日24次 AG的主要副作用是疲乏、煩躁、惡心、嘔吐。因其對芳香化酶抑制的選擇性不高，還有干擾腎上腺皮質激素的合成的缺點，因而臨床應用受限。,2020-12-24,25,第二代芳香化抑制劑福美司坦（FMT）,亦稱蘭他隆，對芳香化酶相對抑制強度為AG的60倍，對絕經后晚期乳腺癌有效率達2

14、339。一般作為二線治療藥物。 250mg，深部肌注，每2周1次， 不良反應輕，適用于絕經后長期治療。 缺點需經肌注給藥，部分患者在給藥部位有疼痛、紅腫、硬結、感染。,2020-12-24,26,包括來曲唑（弗隆）、阿那曲唑（瑞寧得），屬非甾體類芳香化酶抑制劑，其作用機制與AG相似。但其具有高選擇性的特點，尤其是不影響糖皮質激素、鹽皮質激素的功能，故應用時不需加腎上腺皮質激素。,可逆的非甾體類第三代芳香化酶抑制劑,2020-12-24,27,【適應癥】治療絕經后雌激素或孕激素受體陽性，或受體狀況不明的晚期乳腺癌患者，這些患者應為自然絕經或人工誘導絕經。 【用法用量】每日2.5mg,每日一次 【

15、不良反應】雌激素減少引起的藥理作用 【禁忌癥】對活性物質和/或任意輔料過敏，處于絕經前雌激素正常分泌狀態；妊娠期；哺乳期。 【注意事項】腎功能不全謹慎。 【肝功能不全】嚴重肝功能不全的患者，嚴密觀察。 【妊娠期和哺乳期用藥】禁用于妊娠期及哺乳期婦女。,來曲唑（弗隆， Letrozole ）,2020-12-24,28,來曲唑（弗隆）,將弗隆與他莫昔芬（TAM）分別作為治療絕經后晚期乳腺癌的一線藥物，通過隨機、雙盲研究比較了二者的療效。1年及2年生存率數據顯示，弗隆在提高生存率方面優于TAM，二者存在顯著性差異（p0.02）。5年資料顯示：首選服用弗隆患者的無進展生存人數幾乎是首選TAM患者的兩

16、倍。（p=0.011）。無論患者病變位置是位于軟組織、骨骼還是內臟，無論患者以前是否接受過抗雌激素治療，無論患者對雌激素和孕激素的受體狀況如何，弗隆較TAM治療有效率提高78%；而至病情進展的危險性小30%（p=0.0001）。弗隆能明顯延緩病情進展，使患者生存中位時間達到9.4個月，而TAM僅為6.0個月。(p=0.0001)。,2020-12-24,29,阿那曲唑（瑞寧得）,適應證：適用于絕經后激素受體陽性乳腺癌的治療。 用法用量：成年人(包括老年人)：每日一次，每次1片。腎功障礙：輕度至中度腎損害不用調整劑量；肝功障礙：輕度肝損害不用調整劑量。,2020-12-24,30,依西美坦（阿諾

17、新， Exemestane）,與其他的芳構化酶抑制劑相比，依西美坦具有以下特點；1）本品與來曲唑、阿那曲唑等可逆性芳構化酶抑制不同，它和芳構化酶的結合是不可逆的，2）對芳構化酶的選擇性高，抑制作用強，它競爭性且時間依賴性地抑制此酶的活性，且不抑制5-還原酶的活性，也不與性激素受體結合。 1999年通過FDA。2000年3月在美國、英國、加拿大及多個歐洲國家上市，已成為治療晚期乳腺癌的二線藥物。,2020-12-24,31,適應證：用于經治療后，其病情仍有進展的自然或人工絕經后婦女的晚期乳腺癌。 用法用量： 25mg，每日1次，飯后服用，輕度肝腎功能不全者不需要調節給藥劑量 不良反應：惡心、口干

18、、便秘、腹瀉、頭暈、嘔吐、腹痛、食欲增加、體重增加等。其次文獻報道還有高血壓、抑郁、焦慮、呼吸困難、咳嗽。其他還有淋巴細胞計數下降，肝功能指標（如丙氨酸轉移酶等）異常等。在臨床試驗中，只有3%的病人由于不良反應終止治療，主要在依西美坦治療的前10周內，由于不良反應后期終止治療者不常見（0.3%）。,依西美坦（阿諾新）,2020-12-24,32,（3）LH-RH類似物,此類藥物通過競爭性與垂體前葉的LH-RH受體結合，減少LH和FSH的分泌，從而使卵巢分泌雌激素下降。絕經前患者應用LH-RH類似物可使雌激素水平降低到絕經后水平，而此過程是可逆的，對骨質疏松和心血管系統等副作用比卵巢切除輕。所以

19、，LH-RH類似物目前已基本成為絕經前或圍絕經期激素依賴性患者不可逆性卵巢切除的替代療法。 戈舍瑞林（Zloadex、諾雷德），于 2002年被美國 FDA 批準用于絕經前晚期乳腺癌的內分泌治療。,2020-12-24,33,25屆ESMO大會報告：淋巴結陽性、受體陽性絕經 前的早期乳癌病人戈舍瑞林與CMF化療效果相似,2020-12-24,34,戈舍瑞林（Zloadex、諾雷德）,目前臨床應用較多LH-RH類似物的是戈舍瑞林（goserelin）商品名諾雷德（Zoladex）。該類藥物主要用于絕經前晚期乳腺癌，特別是ER和(或)PR陽性者。 用法：3.6mg,每28天皮下注射1次。 不良反應

20、：可逆性停經；停經綜合癥，如潮熱、陰道干澀、性欲減退等；較少發生：腦病突變、惡心、白細胞減少。,2020-12-24,35,LHRHa+芳香化酶抑制劑治療絕經期前婦女乳腺癌的新思路，其理由是： 1、 我國絕經前婦女乳腺癌較多。 2、 LHRHa等于卵巢切除術。 3、 LHRHa+TAM優于單用TAM。 4、 芳香化酶抑制劑優于TAM。 5、 研究證明對絕經前ER陽性患者卵巢切除+TAM的效果優于CMF化療。,2020-12-24,36,（）雌激素,生理劑量會刺激乳腺癌細胞生長，而治療劑量卻能抑制癌細胞增殖。雌激素對絕經期前婦女常無效，而對絕經后5年以上效果較好。 常用于治療絕經后5年以上患者。

21、ER(+)OR達55%-60%。 臨床應用的雌激素制劑為已烯雌酚：5mg,每日3次。目前極少應用。,2020-12-24,37,（）雄激素,生理性劑量的雄激素可通過雄激素受體的結合從而刺激細胞的生長，藥用劑量時可使雌激素受體由細胞質轉向細胞核內防止細胞內雌激素受體的再合成，從而抑制DNA的合成 對絕經后婦女比絕經前者好,雄激素對晚期乳腺癌有一定的療效，治療骨轉移較軟組織轉移效果好。,2020-12-24,38,常用雄激素,常用的雄激素制劑： 丙酸睪丸酮：50100mg肌肉注射，每周23次，總量一般小于6g； 二甲睪酮：5mg每，日4次。,2020-12-24,39,（）孕酮類藥物,抑制下丘腦促

22、性腺激素釋放素，從而抑制促卵泡激素和促黃體激素分泌，減少雌激素生成。 誘導肝 還原酶，加速體內雄激素降解，雌激素合成減少。 與PR結合后競爭性抑制雌二醇與雌激素受體的相互結合。 降低I L6水平，從而改善晚期病人的惡液質狀況。 臨床實驗表明它對ER、PR陽性者的有效率為50左右，對ER陰性也有2030的有效率，而且對TAM無效或TAM治療失敗者也有較好的反應率。,2020-12-24,40,孕酮與TAM、AIs的比較,孕酮對絕經后和雌激素受體陽性療效較好，一般絕經年限越長療效越好，閉經10年以上有效率達43，而絕經5年以下者有效率僅為20。TAM治療失敗者應用孕酮治療有效率達26，而孕酮治療失

23、敗后應用TAM有效率僅為0.5%。 所以，孕酮治療失敗后不能再用TAM治療。 對AIs無效的晚期病人孕激素類藥物仍然有效。,2020-12-24,41,孕酮類藥物,臨床上主要用于晚期和復發性乳腺癌的治療，較少用于術后輔助治療。對皮膚及軟組織轉移者療效較好，對骨和內臟轉移者療效稍差。對骨轉移患者其療效和止痛作用優于TAM，因此可作為首選。同時具有改善食欲，保護骨髓的作用，與化療藥物同用尚有助于減輕后者的不良反應。 副作用：食欲增強引起肥胖、體液潴留、高血糖、高血壓。 常用的藥物：甲孕酮、甲地孕酮,2020-12-24,42,期,期,乳腺癌,期,期,乳腺癌,新輔助治療,手術,輔助治療,化療,化療,

24、復發,一線解救 進展緩慢：內分泌； 進展迅速：化療,進展,二線解救,進展,三線解救,無病生存,內分泌治療,內分泌治療,三、內分泌治療方案的選擇,2020-12-24,43,內分泌治療的注意的幾個問題,不了解、不相信內分泌治療 無計劃、無目的的應用 不測ER或不根據ER的結果指導治療 不觀察、不評估治療的近期效果 不隨訪、不總結遠期效果 不能合理安排內分泌治療在綜合治療中的位置,2020-12-24,44,術后輔助內分泌治療,絕經前激素受體陽性： 先用三苯氧胺23年，如進入絕經后可以改用芳香化酶抑制劑 如果三苯氧胺23年后依然未絕經，可以繼續使用三苯氧胺至5年，如 5 年后進入絕經后，再用5年來

25、曲唑作為后續強化治療 對部分不適合用三苯氧胺治療，或有高危復發轉移因素的絕經前患者，可以考慮在卵巢去勢后使用芳香化酶抑制劑作為輔助治療。,2020-12-24,45,絕經后激素受體陽性： 術后5年阿那曲唑或來曲唑 三苯氧胺23年后，再序貫使用23年依西美坦或阿那曲唑 三苯氧胺5年后 , 后續強化使用來曲唑5年 各種原因不能承受芳香化酶抑制劑治療的患者，仍然可以用三苯氧胺 5 年,2020-12-24,46,轉移性乳腺癌的內分泌治療原則（1）,治療目的：在于緩解腫瘤引起的相關癥狀，在確保病人生存質量的前體下盡量延長其生命。 轉移的判定：任何懷疑有轉移的病人都要仔細檢查，確定癥狀及轉移的部位，以盡

26、量對病人進行個體化預后分析，選擇適當的治療方案（手術、放療、化療、內分泌治療等）,2020-12-24,47,轉移性乳腺癌的內分泌治療原則（2）,無病生存期：無病生存期越長，病人對內分泌治療的效果越好。這種相關關系可能是因為無病生存期長則腫瘤細胞生長更慢，細胞分化程度更高 首次治療：首次內分泌治療有效，復發和轉移后，用另一種內分泌治療往往也有效,2020-12-24,48,轉移性乳腺癌的內分泌治療原（3）,有效率：1/3未經選擇的轉移性乳腺癌病人用內分泌治療有效。ER者有效率5060，而ER PR 者可達到6575。二線內分泌治療的有效率通常較難估計，一般一線有效，二線也有效，若無效，則二線治療有效率30。但對于軟組織和骨轉移二線或三線內分泌治療往往會有價值，而內臟轉移則效果不佳。,2020-12-24,49,轉移性乳腺癌的內分泌治療原則（4）,50歲，ER，病灶局限，無生命危險的病人首選副作用小的內分泌治療。一線內分泌藥治療無效后改用二線藥物治療。大多數病人最終會對內分泌治療失敗，屆時就該改用化療。,20