1、1,無菌藥品GMP論證檢查要點 無菌制劑生產的發展 無菌操作注意事項,2,無菌藥品GMP論證檢查要點,3,無菌藥品的概念及分類,無菌藥品是要求沒有活體微生物存在的藥品，也就是法定藥品標準中有無菌檢查項目的藥品。 為了達到產品中沒有活體微生物，在生產過程中，需要采取各種方法來去除制品中原有的微生物和防止制品受到微生物的污染,4,無菌藥品的概念及分類,無菌藥品的分類 最終滅菌的無菌藥品：耐熱的產品，能通過熱處理的方式來去除制品中可能存在的微生物，通常采用濕熱滅菌法。如，大容量注射劑、小容量注射 非最終滅菌的無菌藥品：在工藝過程的最后內包完畢后沒有一個單獨的滅菌過程，其無菌性主要依賴整個過程中保持對

2、各個工序的無菌控制，避免生產過程中的微生物污染。如，粉針劑、凍干粉針、部分小容量注射劑、滴眼劑、無菌原料藥等,5,無菌藥品的概念及分類,無菌藥品的生產方法的選擇 根據藥品的品種及工藝的開發，無菌藥品首選的辦法是最終滅菌，保證產品的無菌特性： 當滅菌可能會造成副產物等問題時，盡可能從工藝上創造條件，使滅菌成為可行； 由于熱不穩定性，應決定使用一種替代方法：除菌過濾和無菌生產。非最終滅菌無菌藥品的基本特征是：低安全+高成本,6,從“欣弗”事件談無菌生產工藝選擇,克林霉素磷酯是國外20世紀70年代的專利產品，一直采用小容量注射劑。我國在1994年首先批準了華藥原料藥和小容量注射的仿制。該產品主要用于

3、革蘭氏陽性菌和厭氧菌的感染，臨床療效好，注射不疼痛，不用做皮試。在本世紀初因便于臨床推廣，受到很多廠家重視，紛紛通過改變劑型、取得新藥證書，大量推向市場,7,從“欣弗”事件談無菌生產工藝選擇,欣弗事件的發生 2006年7月 安徽華源 克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液 不良事件報告81例，涉及10個省份,8,克林霉素磷酸酯注射劑產品的調查,克林霉素磷酸酯注射劑（100ml:0.6g) 采用半無菌工藝生產 滅菌條件 100，7分鐘 貯存條件 陰涼 有效期 1年 有些企業的處方中含有苯甲醇 穩定性考察 有一批留樣的有關物質為7.9 有關物質 總雜不得過8.0 單雜不得過5.0,9,克林霉素磷酸酯注射劑產品

4、的調查,克林霉素磷酸酯注射液（2ml:0.3g) 滅菌條件 100 310分鐘 貯存條件 遮光、密閉保存 有效期 2年 處方中含有苯甲醇 有關物質 總雜不得過6.0 (2004年底改為8.0 ) 單雜不得過4.0,10,克林霉素磷酸酯注射劑產品的調查,注射用克林霉素磷酸酯(0.3g或0.6g) 凍干粉針 貯存條件 遮光、密閉、在陰涼處保存 有效期 2年 有的處方中含有苯甲醇 有關物質 總雜不得過4.0 單雜不得過2.5,11,克林霉素磷酸酯水溶液熱穩定性研究,江蘇省的一家藥廠經試驗發現，克林霉素磷酸酯水溶液加熱到60，含量下降86 因無法采用滅菌工藝生產，該企業最終申報了克林霉素磷酸酯的凍干粉

5、針劑,12,從上述調查看國內滅菌注射劑生產的缺陷,對滅菌的認識不正確 產品研發未考慮滅菌工藝的可行性 忽視工藝的可行性，盲目跟風報批 注射劑用原料藥的雜質控制不嚴 忽視產品的安全性,13,無菌藥品生產中的污染來源,人員 人是無菌藥品生產中的主要污染源，在管理比較到位，生產設備自動化程度較好，操作人員素質較高的企業，人員操作所致的污染率超過70 水源性微生物 絕大多數為革蘭氏陰性菌，不會形成芽孢，不耐熱。其代謝產物及細胞的尸體及碎片均屬細胞內毒素的污染源。 空氣中的微生物 基本為革蘭氏陽性菌，有可能會形成芽孢使其耐熱性增大,14,無菌藥品生產的殊要求,關鍵區域和關鍵表面：關鍵區域指無菌產品或容器

6、密封件所爆露的環境區域；關鍵表面是與無菌產品或容器密封件相接觸的表面。 生產環境：通常應在100級潔凈區或萬級背景下的局部100級潔凈區。 操作人員：根據工藝規定的環境要求，穿著潔凈工作服或無菌工作服,15,無菌藥品生產的特殊要求,原料及風包裝材料：進入無菌區前，應根據材料的性質對其采取除菌、滅菌和去熱原處理。 惰性氣體、壓縮空氣等介質：直接接觸藥品的均應經除菌過濾達到無菌狀態。 生產設備與工器具：應能有效地進行在線或離線的清洗和滅菌,16,無菌藥品生產的特殊要求,清潔工具：無菌藥品生產環境中的各種表面清潔中使用的器具工具，應能夠根據工藝要求有效地清潔滅菌或消毒處理。 消毒劑：應有相應的除菌或

7、其他處理措施。 如：無菌室內使用的75酒精應經除菌過濾后使用,17,無菌藥品生產線廠房檢查的基本內容,無菌藥品生產廠房與設施是實施藥品GMP、保證無菌藥品質量的先決條件，其布局、設計和建造應有利于避免交叉污染、便于清潔及日常維護 結合具體生產工藝，分清無菌操作區域與潔凈區域的聯系與區別 不同潔凈級別區應設相應的潔具間，清潔用具不得跨區使用,18,廠房設計、建造的原則,無菌生產設計就是為了減少在生產中對暴露的物料的潛在污染 人、物流一定要合理，以減少不必要的活動對暴露產品、容器、包裝材料和環境所造成的潛在污染。設備的設計安裝安排應合理，使用操作簡單易行。 無菌室的人員數量應最少，人流的設計應能夠減少人員在無菌室的穿越。 設備的設計應盡量減少人員數量以及人員操作時的活動量對環境的污染,19,廠房設計、建造的原則,產品應在合理的潔凈區條件下進行運輸 無菌生產中各個相互聯系的房間要維護好各個房間的獨立性，減少動態條件下的相互干擾 不應該存放不必要的物料和設備 工藝設備和系統要裝配有清潔用配件和閥門 在無菌生產區域內設置地漏被認為是不合適的,20,關鍵區域與關鍵表面的要求,潔凈區的建筑材料應易于清洗和消毒，房間內表面應無裂縫，墻與地面的連接處應采用圓弧角。地面、墻壁、頂棚材質堅硬、光