1、溶出試驗開發,一般觀測,溶出試驗是性能試驗而不是絕對的 因此，沒有“正確的”答案，不想含量，pH等,實驗的目的,預期使用,質量控制,QC的溶出試驗方法和分析過程應該盡可能簡單 試驗對過程中的改變因素敏感 不需要模擬生物代謝,相關的發展,劑型篩選試驗應該是快速的模擬生物代謝的，但不需要適應其他用途 體內外相關性方法想要多復雜都可以,QC溶出試驗,溶出檢測性能 批間一致性 劑型均勻性 產品變更或劑型改變（文件變更）的影響,溶出表現體內活動,生理相關溶出試驗 所有的產品應該使用相同的設備和相同的溶出介質（在進食和空腹環境下胃和腸相一致），這就使與體內溶出度產生最可能的相關性 生理相關溶出試驗一度是提

2、供產品性能基線的試驗 任何豁免生物學研究都是依賴生理相關溶出試驗,我們要找的是什么,創新藥,模擬理解的藥物代謝動力學 預測純粹的生物利用度 監控評估劑型改變的機制 管理必要的文件 在臨床研究中出現劑型改變時可用的橋梁 確保變更文件的工具 QC管理規范,仿制藥,比較生物利用度（生物等效性）的預測器 監控評估劑型改變的機制 管理必要的文件 在臨床研究中出現劑型改變時可用的橋梁 確保變更文件的工具 QC管理規范,影響溶出的因素,原料藥的固有特性,溶解度 引濕性 粒徑 晶型 形態 表面積 密度,劑型,輔料 硬度 過程 穩定性,原料的溶出固有溶出度,固有溶出度,固有溶出度的溶出速率對新的化學藥物的發展期

3、間是重要的，尤其可以預測生物利用度潛在的問題 固有溶出度的溶出速率受固體飽和特性如晶型（包括多晶型和溶劑化物以及非結晶度的程度）的影響 雜質的存在也能顯著影響原料的溶出特性,兩個官方方法：旋轉盤和靜止盤 都使用常規的溶出池，都要求在檢測過程中準備物質壓縮盤,測定顯著的固有溶出度,不變的表面積溶出速率報道質量單位s-1，溶出流量被報道質量單位cm-2.s-1.溶出流量通過壓縮的表面積和溶出速率的分度來計算,固有溶出度,當像表面，攪拌，攪拌速度，pH，溶出介質的離子強度的一些條件是常數時，固有溶出速率就是純的原料藥的溶出速率,溶解度為S的物質A從每個平面表面積A溶出 溶解速率-dm/dt（m表示質

4、量，t表示時間） dm/dt=VdC/dt=-kA(S-C) K是固有溶出速率常數，C是在時間t時的濃度,粉末溶出度表面固有溶出度,然而，制成粉末的原料藥的固有溶出度是不可能檢測出的，因為在溶出過程中是不可能測定表面積的,粉末溶出度是指變成粉末的原料在指定溶出介質中的溶出度 這是取決于溶出方法的極其變化的數 與更多的與設計的溶出過程相關 它可以比較原料藥不同粒徑或晶型間的差異,儀器,這不是被接受測定粉末溶出度的標準方法。可能的事是： 流通池 往復筒 由原料藥（和填充物）裝滿+沉降裝置組成的漿,粒徑和晶型,監控微粉化,溶出度可以給出比激光更加實事求是的關于粒徑的性能檢測結果,設備的注意事項溶出試

5、驗性能測試和分析方法的綜合,溶出,儀器 攪拌 沉降裝置 溶出介質 觀測 取樣 過濾 簡單的劑型 快速釋放劑型 不可溶藥物 混合藥物,含量,含量開發 驗證 分析 接受標準 試驗方法的驗證 溶出試驗 分析過程,建立溶出方法,試驗方法學的選擇 儀器選擇 籃法 rpm 漿法 rpm 最高的儀器 沉降裝置 往復筒 流通池 其他 溶出介質的選擇 脫氣 轉換媒介 漏槽條件 適當的采樣 最后分析 紫外、液相等,在整個溶出期間和條件下藥物應該的足夠穩定 藥品在溶出介質中顯現適當的動態溶解性以便于不要過度的限制溶出試驗條件下的溶出速率 溶出試驗方法中提到的溶出介質，體積，若干的劑量單位必需提供充足的分析敏感性 提

6、到的試驗方法應該滿足產品期望的強度 提到的溶出度試驗在合理的攪拌/時間的條件下有合理的溶出速率,舊的溶出設備,流體力學和圓錐效應,圓錐效應,圓錐效應,重的顆粒,圓錐效應轉速的改變,槳設計改進,山頂型溶出杯,山頂型溶出杯可能會有好的溶解度結果，然而，它的結果一點也沒有重現性，因為片劑掉落方向可以在水槽中從簡單的隊列到像賽車場似地轉動 因此當輕微改變片劑的幾何學時，可以看到溶出結果具有顯著差異,攪拌,做籃法時，在低流速區域，自由對流對溶出速率的分析有重要的貢獻,制劑設計因素影響錐型形成,攪拌速度 50rpm-70rpm 100rpm一般不被接受 顆粒密度 崩解模式 侵蝕 崩解,制劑設計影響,顆粒密

7、度槳法 50rpm,微晶纖維素 密度：1.56g/ml 磷酸鈣 密度：2.80g/ml,顆粒密度漿法 75rpm,微晶纖維素 密度：1.56g/ml 磷酸鈣 密度：2.80g/ml,沉降裝置,漂浮片劑和膠囊 粘性的和重的片劑,使用沉降裝置的原因,漂浮的藥品 一些改善釋放速率的藥品 膠囊 輕的藥品傾向于隨著溶出介質跳躍或旋轉 粘在溶出杯一側的藥品 沉降裝置有時需要使藥品保持在溶出杯的中心（但有時一些沉降裝置會引起中心偏移,沉降裝置的變遷,沉降裝置的變化,最近兩種沉降裝置方法可選擇,溶出試驗中四邊形懸浮籃攪拌速度的影響,比較不同溶出系統,溶出介質的選擇,第一個選擇,水,好處,便宜 現成的 容易處理

8、 如果溶出速率顯示與pH無關，水是適用的，也就是中性分子和一些MR formulations,壞處,水的來源影響質量 每天pH都會變化 沒有緩沖能力，輔料會影響pH,昂丹司瓊水-漿法,0.1N或0.01N鹽酸,1999年，為了減少有害溶劑的破壞，USP提出改變專論中的0.1N為0.01N鹽酸 較少酸的浪費 生理學方面更好的代表了進食完胃的pH 大部分百分比世界人口是胃酸缺乏的，在這些國家普遍使用0.01N鹽酸能更精確的代表生物學方面的溶出介質（日本,一些專論作出了修改但絕大多數未做修改 0.01N鹽酸非常稀釋，pH會被藥物和/或輔料改變 磷酸鈣在0.01N鹽酸中不溶解，但在0.1N鹽酸中溶解

9、備注：最近USP中有方法使用了0.001N鹽酸,0.001N鹽酸是怎么回事,0.001N鹽酸是怎么回事,在任何USP專論中，對于售向美國的藥品來說，溶出試驗反映經FDA批準的溶出條件。首先，藥品被批準了，然后我們把溶出試驗增加到專論中。在USP專論中的非所非那定鹽酸片test 2溶出度是特定的，它是特殊藥品被批準售向美國,歐洲藥典的緩沖液,奎硫平案例研究緩沖液的影響,奎硫平的藥代動力學,口服后快速吸收 1.5小時達到最大血藥濃度 片劑100%生物利用度與溶解相關 奎硫平的生物利用度僅僅受食物的影響,FDA BE要求下面三方面研究 1.空腹時單劑量25mg 2.進食后單劑量25mg 3.對于精神

10、分裂癥病癥穩定的病人來說，300mg的穩定性研究,官方溶出度要求,FDA數據庫,富馬酸奎硫平片 漿法 轉速 50rpm 溶出介質 水 體積 900ml 取樣時間點（min）10，20，30和45,歐洲指南,三種溶出介質 0.1N鹽酸 醋酸緩沖液pH4.5 磷酸緩沖液pH6.8,300mg片劑漿法 50rpm,奎硫平25mg漿法 50rpm,問題,這個藥品生物等效嗎,1.Tmax是1.5h 2.100生物利用度 3.在鹽酸中比原研藥溶出度快 4.都在約20min內溶出完全 在低劑量時為什么會有溶解度的問題 ，而不是高劑量？ 僅有的明顯的濃度效應可能是富馬酸奎硫平與緩沖液濃度的比率,監管機構會怎么

11、做？也就是他們會允許豁免生物學研究嗎,300mg在20min內，在鹽酸中，仿制藥比原研藥溶出快，但溶出度超過了80% 25mg在磷酸緩沖液pH6.8中沒有通過f2因子驗證，原研藥也完全沒達到60%的溶出度,奎硫平25mg漿法 50rpm,溶出介質漏槽條件,漏槽條件,隨著濃度達到飽和，溶解速率將增加 在絕大多數藥物吸收中，藥物進入血液時被稀釋以便表現的就像水槽 這就意味著藥物一邊溶解一邊吸收,漏槽條件,漏槽條件被 認為是極其重要的已經很多年了 這是建立在胃腸壁兩側的藥物濃度達到快速平衡并表現的就像水槽（也就是藥物一邊溶解一邊吸收）的觀念的基礎上,常規觀念,大量的溶出介質應該至少達到三次飽和溶液

12、在這些漏槽條件下濃度梯度的影響是可用忽略的,大的溶出杯ICH Q4B,但是等一下 這是生理學上的而不是化學過程 如果我們想要模擬生物學，用這么大體積我們 怎么辦？ 胃的體積估計在250ml左右，因此 如果藥物完全溶解在胃里 或 在胃內吸收 與2L和4L體積的溶出杯有什么相關性,漏槽條件可能是謬論,藥物在溜走之前必須溶解 如果溶解速率（也就是對于極快速溶解的藥物）比吸收速率慢，那么溶解就不會發生在漏槽條件下 在這種情況下，任何滿足漏槽條件溶出試驗都不可能是模擬生物體的,漏槽條件,如果藥物不好溶解，那么溶解性就變成了限速部分 在這些情況下漏槽條件是沒有相關性的 開發方法，測定漏槽條件，這個方法可能

13、不具有生物模擬作用 胃的體積時250ml，用4L體積的溶出杯測定漏槽條件的相關性,漏槽條件,漏槽條件？如果溶解速率比吸收速率快,監管機構對漏槽條件的看法,監管機構的權威人士仍然會要求溶出度達到85%以上 USP建議溶出介質的體積應該足以承受住至少3次小于飽和濃度的最終濃度 與新的EMA指南相關的問和答部分，還有一線希望,在EGA會議中EMA的問和答,問題,漏槽條件不能在3中溶出介質中完成 這些試驗結果應該報道出來嗎？ 在這種情況下要求與參比制劑有相似性嗎？ 例如要求25和10mg間的相似性嗎,回答,在3種溶出介質中比較的溶出試驗的結果應該很好地體現在MAA中，不管漏槽條件是否達到 判斷試驗藥品

14、不同強度之間可能的不同是建立在參比制劑相應強度的表現的基礎上的，這樣可以確定藥物之間不同的相關性,布洛芬片漏槽條件和BCS豁免生物學研究非class 1藥物的案例研究,布洛芬未通過生物學研究 V 漏槽條件,這我們可以看到盡管通過了官方的溶出度試驗也有可能不通過布洛芬生物學研究 但我們可以進一步研究嗎,布洛芬數據總結,口服Cmax1h到2h 大約100%的完全的生物利用度 在酸性pH下低溶解性，但是高滲透性 因此布洛芬可以歸類為低溶解性/高滲透性的藥物 有人提議對中間溶出度應該有一個BCS補充分類 酸性藥物在pH1.2下有高溶解性 堿性藥物在pH6.8下有高的溶解性,治療風險與生物非等效性有關

15、布洛芬有廣的質量范圍（10-50mg/l）且中毒濃度超過100mg/l而且沒有威脅生命的跡象 因此使用體外方法學替代體內生物利用度研究沒有任何治療風險 采納一定的溶出度要求會減少風險,總結,對布洛芬這類固體口服制劑豁免生物學研究是經科學證明的，制劑在pH6.8的緩沖液中快速溶解（30min內溶出度達到80%） 試驗藥品表明與參比制劑在pH1.2，4.5，6.8下都具有溶出度相似性,對于那些水不好溶的藥物，混合組成藥品的溶出度方法,水不溶化合物,舊的方法，包括用于有機溶劑的藥典方法 卡馬西平 達那唑（異丙醇/0.1N，鹽酸：4/10） 氯噻酮 這些創造了極端的儀器而且沒有生物學意義 所有這些方法

16、都改為水介質加表面活性劑 但是現在酒精作為溶出介質用于證明劑量損失的存在,官方申明,FDA,含有表面活性劑的溶出介質比含有有機溶劑或其他非生理的物質的溶出介質能更好的模擬胃腸道環境，這使得溶出試驗條件對于評估藥品質量更加有用,USP,水溶液可以含有百分比的表面活性劑（例如，十二烷基硫酸鈉，聚山梨醇酯，或十二烷基二甲基氧化銨）。通過顯現在申報文件中不同濃度表面活性劑的溶出數據來確定需要使用表面活性劑及一定濃度,水不溶物使用表面活性劑（USP）選擇表面活性劑根本毫無邏輯就像是純粹的經驗之談,PWSDs的發展步驟,評估pH對溶出度的影響,0.1N鹽酸 pH4.5醋酸鹽緩沖液 pH6.8磷酸緩沖液,評

17、估不同的表面活性劑（性質上,陽離子 陰離子 非離子,用于PWSDS溶出的表面活性劑,聚山梨醇酯（吐溫TM） 十二烷基硫酸鈉（鈉的十二烷基硫酸鹽） 月桂基二甲基氧化胺 溴化十六烷基三甲胺（CTAB） 聚乙二醇類 聚氧乙烯山梨醇酐 辛苯聚醇（TritonX100） N,N-二甲基十二烷胺-N-氧化物 十六烷基三甲基溴化銨（HTAB,聚乙二醇 10 十二烷基醚 聚氧乙烯脂肪醇醚721 膽汁鹽（脫氧膽酸鈉，膽酸鈉） 聚乙二醇蓖麻油（氫化蓖麻油） 壬基苯酚乙氧基化物（Tergitol） 環糊精 卵磷脂 氯化甲基芐基乙氧銨（季銨鹽,十二烷基硫酸鈉的具體問題,僅能與磷酸鈉結合使用達到pH6.8，而不能與鉀鹽

18、。磷酸鹽在室溫下是沉淀物 在pH2.5以下存在穩定性問題 使用交聯技術的兩層溶出試驗中使用酶類會變性 由于過多的表面張力減少導致過度起效,地高辛溶出試驗,非諾貝特,非可電離組分（中性） 在水中幾乎不溶 有非可電離組分，非諾貝特溶解性不受溶出介質pH改變的影響 高劑量=160mg 水溶液是0.008mg/ml因此BCS分類屬于低溶解性藥物 BCS指南，在整個pH1-7.5范圍內，溶解度高于160/250=0.64mg/ml是可溶。溶解度建立在250ml體積基礎上,54mg非諾貝特片 75rpm時溶出度,非諾貝特在十二烷基硫酸鈉中溶解度,伐地考昔溶出度,酪洛芬溶出資料,記住幾點,表面活性劑的使用不

19、是直接的 原料藥不溶于它就會形成膠束 一些表面活性劑戲劇性地有較低的表面張力，它可能不是模擬生物學狀態（SLS） 增濕性可能會導致比GIT中獲得的更高的溶解度 知道離子表面活性劑的化學影響 磺酸鹽在絕大多數pH下是胺類離子對 季銨鹽在比pKa高2個pH單位時是羧酸類離子對,新的EMA指南,與藥物產品相關的調查應該確定快速釋放的特性并證明研究產品之間的相似性，也就是，鑒于生理學方面與實驗pH條件有相關性，試驗批次與參比批次體外溶出度應該有相似性。 然而，各自的結果在建立體內外相關性上不是一種可接受的方式。 pH條件至少應考慮pH1.2，pH4.5，pH6.8。需要追加調查藥品有最小溶解度下的pH

20、值。 任何表面活性劑的使用嚴厲勸阻的,溶出介質選擇的決斷樹,溶出介質的選擇,溶出方法開發檢查列表,1.考察1000ml，以防這個劑量在900ml里不溶但在1000ml里溶解 2. 在Henderson-Hasselbalch公式的基礎上使用excel計算表；對于已電離的藥品推薦：溶出介質的pH pKa時，酸；溶出介質的pH pKa時，堿。 3.考察下面的溶出介質：0.1N鹽酸（pH1），pH4.5醋酸鹽緩沖液，pH6.8磷酸緩沖液，水 加0.1%/0.5%/1%SDS（鉀鹽不形成緩沖液） 加0.1%/0.5%/1%CTAB 加0.1%/0.5%/1%吐溫20（或第二優先是吐溫80） 4.考察1

21、0倍劑量的溶解度是很難識別的，歐洲和美國首選的溶出介質是3到10倍的劑量的溶解度 5.如果漏槽條件不必滿足，特別是對于BCS Class4的產品，在溶出介質中，劑量是1.5倍的溶解度 6.在試驗過程中，pH可能會變化（可接受的變化是pH0.3個單位） 7.萬一在酸性溶出介質中是不穩定的，考察穩定性可以接受的最低pH值的溶出介質。 8.接近完全釋放：平均溶出度85%；允許規定60min后70%-80%的溶出度 9.攪拌速度是50rpm，假如由于形成錐形來調整攪拌速率，75rpm可能也是可選的 考慮到在項目的進一步研究中劑型可能發生改變，結論是圓錐現象不再影響劑量（50rpm不是優先選擇條件,固定

22、成分的產品,多樣原料藥，也就是混合組成,已近存在很長一段時間 單一的系統是令人滿意的 經費，轉速和易于申請 生理學相關性 物質有完全不同的溶解度是不可能的,FDA復制粘貼 公司對于藥物A和藥物B只是頻繁地簡單的采納已批準的溶出試驗方法，給整體申請兩種單獨的試驗 從法律上講，FDA和USP很難拒絕這種方法 邏輯上呢？ 這些試驗中的絕大多數案例來自單個組成的技術參數 幾乎承認沒有生物學意義，因為兩種不同的試驗系統不同模擬生物學相關性模式,混合藥品復制粘貼 /scripts/cder/dissolution,格列本脲片/二甲雙胍片 格列本脲片5

23、00ml，0.05M硼酸緩沖液 pH9.5 漿法 75rpm 二甲雙胍片 1000ml，磷酸緩沖液 pH6.8 漿法 50rpm 卡比多巴/恩他卡朋/左旋多巴 卡比多巴和恩他卡朋 750ml 0.1N鹽酸 籃法 50rpm 左旋多巴 900ml 磷酸緩沖液 pH5.5 籃法 125rpm,通過特別地自主研發地測試方法測定混合產品,二甲雙胍/吡格列酮 900ml 0.1N檸檬酸，用0.2M二鈉磷酸氫鹽調節pH至2.5 漿法 50rpm Glimperide/羅格列酮 900ml 0.5%十二烷基硫酸鈉的0.01N鹽酸溶液 漿法 75rpm 格列吡嗪/二甲雙胍 1000ml磷酸鹽緩沖液 pH6.8

24、 漿法 50rpm,兩種成分片劑的發展兩種成分（A和B）緩釋片,包含溶出度的藥物產品說明書是建立在4批產品檢驗結果上的 假設溶出度不受粒徑的影響 建立在這個假設的基礎上，兩種成分的分布粒徑分布由篩子分析決定，應該制定相對寬泛的說明書 商業批次產品中成分A的溶出度不合格,A）為了增加成分A的溶出度，改善研磨過程，使它成為更加精細的粒徑。 B）這個方法解決了溶出問題，但使得片劑脆弱，因此，需要增加產品硬度 C）成分B的溶出度又不合格,溶出方法的開發特定劑型,劑型,習慣是膠囊使用籃法進行測試，片劑使用漿法進行測試。 原因是膠囊會懸浮然而在藍中進行溶出試驗同樣會產生問題。 依據取樣時間和可能的pH梯度

25、，MR產品明顯需要反映產品設計。 備注：不要使用籃法檢測用油狀物填滿的明膠膠囊。明膠可能會阻塞籃孔，油狀物會包在籃壁上而留在籃中,膠囊劑,盡管一般是使用籃法進行測試，但籃法不是最好的系統 加沉降裝置的漿法產生的問題是重現性 在試驗期間，會有塞子裝置，滯留空氣和膠囊折疊的問題使得結果不可靠 對于膠囊劑，不要考察5min之內的結果 使用明膠的其他問題是交聯的形成,明膠膠囊工作組的報告,在1992年這個問題引起了FDA的關注，膠囊的溶出度不合格，但仍具有生物等效性 這就證明了，盡管形成薄膜，在體外是沒有溶出的，在體內有是溶出的 在合適的溶出介質中添加胃蛋白酶或胰液素就會溶出薄膜，在體外溶出也被修復

26、2011年4月，建立了新的座談小組 USP一般章節如果明膠膠囊的溶出度不合格，允許在溶出介質中添加胃蛋白酶或胰液素。座談小組將重估試驗過程，可能考察包括其他各種類型的酶，其他的濃度，最理想酶活力下的pH范圍等,工作組證明兩層試驗的理論 藥品在第一層溶出度不合格，在第二層合格，產品的性能被接受 在任何時候，兩層溶出試驗都適用于所有明膠膠囊和明膠包衣片產品，包括銷售批次的釋放,薄膜形成,所有的明膠膠囊都會發生這個現象（甚至是膠囊殼），這就是為什么它們要求下面規定 保質期 專用包裝和儲存條件,產生交聯的一般因素,乙醛存在于藥用活性成分，輔料，包裝材料，儲存過程中的降解 高濕度 玉米淀粉（環六亞甲基四

27、胺）中穩定劑的分解，這就形成了氨和甲醛，進一步產生交聯反應 包含醛式官能團組分的人造線圈 聚乙二醇自動氧化成醛類 紫外光，特別是在高熱和高濕條件下 加熱能催化醛類的形成,第二層測試,布洛芬/假麻黃堿鹽酸鹽膠囊 第一層：0.05M磷酸鹽緩沖液，pH7.2 第二層：0.05M磷酸鹽緩沖液，pH7.2，每升中加NMT 1750 USP蛋白酶 USP胰液素 齊拉西酮鹽酸鹽膠囊 第一層：0.05M磷酸鈉鹽緩沖液，pH7.2+2%SDS（W/W） 第二層：0.05M磷酸鈉鹽緩沖液，pH7.2（700ml）+胰液素。15min后，保溫，加含9%SDS的磷酸緩沖液 度他雄胺軟凝膠膠囊 第一層：溶出介質：在0.

28、1N鹽酸中加2% (w/v)的SDS 第二層：溶出介質：開始25min，在0.1N鹽酸中胃蛋白酶（1.6g/L，標記為1：3000）（450ml）；在接下來的溶出試驗中再加含SDS (4% w/v)的0.1N鹽酸（450ml）。 盡管the Ph. Eur. and the EMEAand ICH指南明確參考兩層試驗方法，在許多意見書中都明確的被批準了,片劑形狀對溶出度的影響,片劑，膠囊，栓劑或陰道栓大小的改變而沒有改變成分的質量和數量以及平均質量數 1A的改變 比較再闡述產品的溶出度文件和老的文件，釋放度和保質期結束時產品的技術參數沒有改變（除了規格） 對于IR片劑這是真的，這對于絕大多數M

29、R片劑（釋放速率和擴算表面相關）一般也是真的，絕大多數普通形狀在表面積上有微小差異,案例研究,片劑尺寸,片劑直徑的影響50mg微粉化的被壓縮成囊片形狀,確認為折線,任何推薦的溶出度試驗數據必須通過最少12片獨立分開的片劑產生,瞬間釋放的片劑 分開片劑部分的溶出度數據應該滿足最終產品的釋放度要求,用裂線改進快速釋放的片劑,MR固體口服制劑使用基質技術 溶出度應該顯示的是兩個極端硬度的數值 在整個對半分開的片劑部分，溶出度應該滿足相似因子（f2）的標準,MR固體口服制劑使用被壓縮的薄膜包衣成分 比較壓縮前的粒子和壓縮后的整體和劈開的片劑部分應該滿足相似因子（f2）的標準，在壓縮過程中確定粒子的完整

30、性,改進釋放度的劑型,口服控釋的制劑,劑型：片劑，膠囊，顆粒劑/微丸，微囊，凝膠劑 行動：保護性，緩釋的特定位點作用 技術：薄膜包衣，基質，鹽形式，離子交換,改進釋放的形式,腸溶包衣 緩釋 流體 壓縮微丸,理解修飾釋放聚合物的機制非常重要 明白不同pH下的釋放速率是由于藥物的溶解度或修飾釋放聚合物的性質引起的是重要的,改進釋放技術的地位,控釋,指明系統能夠提供一些真實得治療控制，不管是否有時間性或空間性，或兩者都沒有 腸溶包衣片通過瞬時釋放延遲釋放 結腸釋放通過瞬間釋放也能達到延遲釋放的目的,緩釋,在長時間里提供藥物治療的劑型 定時釋放 延長釋放 長期釋放 延遲釋放，緩慢釋放等,改進釋放的產品

31、,腸溶包衣,腸溶包衣的挑戰試驗 盡管一般專論允許達到10%，但在0.1N鹽酸中應該沒有釋放度,藥物釋放速率的溶出試驗 過渡方法 移動產品 移動溶出介質 改變溶出介質 開始使用低體積的鹽酸 增加緩沖液適應相應的體積和pH,腸溶試驗的例子,埃索美拉唑鎂膠囊（延緩釋放片劑）漿法 100rpm 酸階段：0.1N鹽酸；300ml；30/60/90min 堿階段：磷酸鈉緩沖液，pH6.8；1000ml；10/20/30/45/60min,奧美拉唑OTC片（延緩釋放） 酸階段：0.1N鹽酸不取樣 片劑先接觸300ml的0.1M鹽酸2h，然后加700ml 0.086M Na2HPO4到含有1000ml pH6

32、.8的溶出介質中 堿階段：磷酸鈉緩沖液，pH6.8；1000ml；10/20/30/45/60min,MR產品的體外溶出方法,實用的見解,脫氣 幾乎都不需要脫氣，因為脫氣的溶出介質在約45min內重新充氣，第一個時間點是1h 片劑松散 絕不要用“新鮮的片劑”做為申報文件里的溶出試驗批次 含有聚合物的一些基質片劑需要花幾天時間達到“穩定,錐形現象的影響會怎樣？ 首先可能會認為沒有錐形現象，因為在絕大多數情況下是沒有粉末的，然而，粘性化合物會產生更加粘性或濃稠的溶液，這就會導致濃度的改變 粘性片劑 許多MR產品粘住溶出杯的玻璃，會得到錯誤的結果 有時“新鮮的片劑”不會出現這種現象，但會發生在儲存一

33、段時間已經吸水的片劑上 使用沉降裝置可以防止聚合物黏在壁上,改進釋放機制的類型,通過許多不同的技術開發改進釋放片劑是可能的 明顯地，不同的物理釋放機制在不同的試驗體系中受不同的影響 例如，受過腐蝕膨脹的裂片和未經腐蝕的包衣片劑將得到不同的結果，盡管它們實際上是具有生物等效性的 推斷是因為未經腐蝕的緩釋片劑不受溶出攪拌水動力學的影響,普遍的MR產品的機制,溶出度控制釋放 滲透控制釋放 擴散控制釋放 化學方面控制釋放,釋放可能是： 瞬間的（延遲釋放） 零階過程（緩釋大部分是非口服產品） 第一階段過程（口服延緩釋放,改進釋放劑型的機制方面,溶出 裂痕 包裝 擴散 裂痕 容器 溶出和擴散的組合 滲透壓

34、控制系統 有許多裂痕系統在它們的釋放機制方面僅有微小差別,溶出方法對高溶解性的未經腐蝕的裂痕片的影響,pH的影響和MR產品,如果聚合物在不同pH下的表現不同，改進釋放的機制可能取決于pH 如果機制是取決于pH的，例如聚合體包衣片的擴散控制釋放，在不同pH下的溶出方面的文件可能是相同的,注意 pH決定溶出速率可能不是因為聚合物而只是簡單地因為藥物在特定pH下有限的溶解度,萬拉法新ER膠囊萬拉法新鹽酸鹽原料藥的溶解度是572mg/ml,確定pH的影響,pH-時間影響（Ph. Eu.,酸性pH：加NaCl改進的0.2M鹽酸 對于pH梯度，緩沖液可能是磷酸或醋酸。改進酸是用乙酸鈉和三羥基甲基（羥甲基）

35、氨基甲烷甲胺 獲得堿可以通過改變溶出介質或去除一半的溶出介質用現配的緩沖液代替來改變pH,格列吡嗪和pH影響,pH溶解度格列吡嗪,陰離子甲基丙烯酸聚合物使用丙烯酸樹脂的地爾硫卓的釋放度文件,親水膨脹裂痕片,粘性片劑可以選擇,ICHQ6A Decision tree #7setting dissolution specifications-extended release formulations,對于MR產品設置溶出的技術參數,對于MR產品設置溶出的技術參數,質量控制應該至少指明3個時間點 第一個時間點 大約20-30%（證明沒有“劑量傾瀉”） 定義+/- 10%的幅度 第二個時間點 大約50

36、%（描述溶出數據） 定義+/- 10%的幅度 第三個時間點 一般超過80%（證明完全藥物釋放） 定義較低的幅度 如果具有體內外相關性+/- 10%，如果是由非官方的生物學研究支持的+/- 20,對于MR產品Ph.Eu.的說明,USP方法3和4往復筒法流通池法,往復筒法藥典中的地位,USP中方法3和幾個官方專論使用了這個方法 這個方法被Ph. Eu.收錄為方法4（被歐洲申請程序接受） 不包括日本藥典，但MHLW認為如果在市面上授權的檔案中遞交了有效性研究，可以接受Ph. Eur. and USP中發行的往復筒法的溶出試驗方法 在加拿大，任何在附件中陳述的藥典文本都是可替換的。延遲釋放/腸溶包衣產

37、品的溶出試驗在the USP and in the Ph. Eur.中出版的是可以更換的,USP方法3,BioDiss system,USP/FDA 方法3,USP專論中方法3的使用,下面的USP專論使用了USP方法3 羥嗪鹽酸鹽片 碘塞羅寧鈉片 碳酸鋰緩釋片 奧昔布寧 緩釋片,根據FDA數據庫，下面的產品被批準使用USP方法3 馬來酸氯苯那敏緩釋片 鑭碳酸鹽咀嚼片 法莫替丁鈣碳酸鹽和氫氧化鎂咀嚼片,用方法3比較不同產品,對于一般簡略新藥申請的MR產品案例,不僅僅對于MR產品,自動化流通池系統,在開放和關閉裝置下的方法4,對于方法4，流通池范圍,在不同流速下的流動示意圖,劑量傾瀉和食物影響,食

38、物誘發劑量流失,假如食物誘發劑量流失，FDA指南清楚地承認（除非產品設計完美）食物影響的研究可能對研究項目造成威脅，和食物聯合用藥可能會導致劑量流失，因為完整劑量可能比刻意的對研究項目創造潛在的安全威脅更快的從劑型中釋放出來 進食和空腹研究的需要已經正常地簡單的解決了,食物影響和溶出介質,正確的模擬生物體的溶出試驗應該能夠顯示那些已知的通過進食和空腹時的生物學研究得到不同生物利用度的產品在溶出度上的不同,枸櫞酸他莫西芬片（Hexal,生理學碳酸氫鹽緩沖系：穩定性和用做改進釋放系統的溶出介質,重碳酸鹽緩沖液，pH7.4 119 mM NaCl 4.7 mM KCl 2.5 mM CaCl2 1.

39、2 mM MgSO4 1.2 mM KH2PO4 25 mM NaHCO3 通過下列方法保持pH7.4（37）： 用95% O2 和 5% CO2保持平衡（經典方法） 在溶出介質上涂一層液體石蠟 在內部設計一個特別的密封裝置組織CO2流失 碳酸氫鹽溶出介質是離子組成和腸腔流體緩沖能力的反映,最新期刊酒精誘發劑量流失,從改進釋放口服制劑中的體內藥物釋放伴有酒精消耗的潛在方面目前引起里興趣。發現的結果是大量酒精飲料的聯合作用可能導致潛在的嚴重的從控釋膠囊劑中流失鴉片類止痛藥物氫化嗎啡酮,體內提案,對于一個人在吃藥時攝取不同濃度酒精類飲料，模擬可能的體外方案,產品在0.1N下鹽酸加下列不同濃度酒精的

40、溶出介質中進行體外溶出試驗 0%酒精（不含酒精） 4%酒精（酒精飲料，例如啤酒） 20%酒精（混合雞尾酒） 40%酒精（整瓶的酒精飲料,拜耳,羥丙甲基纖維素和酒精,HPMC被廣泛用作制備可膨脹的親水裂痕片，延緩了藥物釋放并延長了治療效果 這種裂痕片的釋放通過聚合物的親水作用和藥物通過凝膠層的擴散作用的綜合結果進行調節，這就導致藥物由于水合作用，藥物溶出和聚合物的腐蝕，聚合物從透明狀態轉換到橡膠狀態,萬拉法新ER,多長時間,問題,盡管FDA已經出版了例如2h 40%的酒精的要求，已經指明它是完全沒有生理學意義的 酒精誘導胃液分泌，這就逐步稀釋了胃內的酒精濃度 經過2h，酒精濃度將比在體外試驗中的低很多 稀釋將發生在腸的流體體積中 酒精被快速的吸收,回答,有必要考慮最糟糕的情況 高濃度酒精的接觸時間決定了胃排空速率，這是在內部和主體間大的變量 其他因素像共存的藥物（例如，阿片類藥物，三環的抗抑郁藥），時間（夜晚管理）都可能延遲胃排空 一些病人期望1到2h的胃停留時間,怎么評估體外數據,編寫了兩份建議書 在整個溶出試驗過程中產品應該滿足規范 溶出