支氣管哮喘 2015、06、03,定義,支氣管哮喘是由多種細胞(嗜酸性粒細胞，肥大細胞，T淋巴細胞，中性粒細胞，氣道上皮細胞等)和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。其發作與氣道高反應性相關，引起廣泛且可變的可逆性氣流受限，引起反復發作的喘息，胸悶，氣急，咳嗽等癥狀，多數可自行緩解或經治療緩解。,病因,環境因素過敏體質同時受遺傳因素和環境因素的雙重影響,發病機理 傳統的觀念認為哮喘是由于變態反應引起支氣管平滑肌痙攣導致氣道阻塞的結果。近代研究表明：哮喘的發病機制并非單純氣道平滑肌收縮，而是氣道粘膜非特異性炎癥造成的可逆性氣道阻塞和反應性增高。,（一）免疫炎癥機制體液免疫 通過抗原抗體反應使肥大細胞和嗜堿性粒細胞釋放活性介質細胞免疫 活化的Th(主要是Th2)細胞分泌的細胞因子激活肥大、嗜堿性粒細胞，在氣道聚集細胞因子及環境刺激因素作用于氣道上皮細胞，使氣道重塑氣道上皮細胞產生的粘附分子，介導白細胞粘附，加重氣道炎癥,（二）氣道高反應性氣道反應性是指氣道對各種化學、物理或藥物刺激的收縮反應。氣道高反應性（AHR）是指氣道對正常不引起或僅引起輕度應答反應的非抗原性刺激物出現過度的氣道收縮反應。氣道高反應性是哮喘的重要特征之一。氣道炎癥是導致氣道高反應性最重要的機制之一。AHR為支氣管哮喘患者的共同病理生理特征,（三）神經因素 支氣管的自主神經支配有膽堿能神經、腎上腺素能神經，非腎上腺素能非膽堿能（NANC）神經系統。支氣管哮喘與腎上腺素能受體功能低下和迷走神經張力亢進有關。NANC抑制神經系統是產生氣道平滑肌松弛的主要神經系統，當氣道上皮損傷暴露出C纖維傳入神經末梢，受炎癥介質刺激，通過神經傳導釋放感覺神經肽，引起支氣管平滑肌收縮、血管通透性增強、粘液分泌增多。NO是NANC的主要神經遞質，內源性NO一方面可以松弛氣道平滑肌；另一方面局部大量NO產生又可加重氣道組織損害而誘發AHR，調節氣道NO的生成可能有益于哮喘治療。,環境因素,氣道炎癥細胞、細胞因子 氣神經調節失調，平滑及炎癥介質相互作用 肌功能結構異常 氣道狹窄 氣道高反應性,遺傳因素,支氣管哮喘,平滑肌 功能異常,氣 道炎 癥,支氣管痙攣 炎癥細胞的滲出/活化 氣道高反應性 粘膜水腫 過度增生 細胞增生 炎癥介質釋放 上皮損傷 基地膜增厚 癥狀/哮喘惡化,臨床表現癥狀為發作性伴有哮鳴音的呼氣性呼吸困難或胸悶和咳嗽干咳或白色泡沫痰常在夜間或凌晨發作和加重常是哮喘的特征之一可在數分鐘或數小時發作，用支氣管舒張藥或自行緩解咳嗽變異型有時咳嗽可為唯一癥狀運動性哮喘運動時出現胸悶咳嗽,體征 ：發作時，胸部呈過度充氣狀態，廣泛的哮鳴音，呼氣相延長。但在輕度哮喘或者非常嚴重的哮喘發作時，哮鳴音可不出現，稱寂靜胸。嚴重者可出現心率增快，奇脈，胸腹反常運動和發紺等。,實驗室檢查,痰液檢查:嗜酸性細胞增多呼吸功能： 1:發作期通氣功能FEV1,FEV1/FVC下降，肺容量肺活量減少，殘氣量增加，功能殘氣量和肺總量增加。 2:呼氣峰流速及其變異率：發作時PEF下降，24小時內或晝夜PEF變異率20%,3:支氣管激發試驗：測定氣道反應性，吸入激發劑(乙酰甲膽堿，組胺，甘露糖醇等)或運動后，通氣功能下降，氣道阻力增加。陽性表現為FEV1下降20%。一般僅適用于FEV170%者。 4:支氣管舒張試驗：測定氣道可逆性，吸入支氣管舒張劑(沙丁胺醇，特布他林等)后，阻塞的氣道得到改善，肺功能指標好轉，陽性表現為FEV1較用藥前增加12%以上且絕對值增加200ml或者FEV1較用藥前增加20%以上且絕對值增加60ml。,血氣分析：輕度，為PaO2正常，PaCO2降低； 嚴重，為PaO2降低，PaCO2降低， 過度通氣引起呼堿 重癥，為PaO2降低，PaCO2升高， 引起呼酸，嚴重可合并代酸X片：因過度通氣透光度增加，伴感染時可見肺紋理增粗及炎性侵潤變應原檢測,診斷1.反復發作喘息、呼吸困難、胸悶或咳嗽，多與接觸 變應原、病毒感染、運動或某些刺激物有關。2.發作時雙肺可聞及散在或彌漫性、以呼氣期為主的 哮鳴音。3.上述癥狀可經治療緩解或自行緩解。4.對癥狀不典型者，應最少具備以下一項試驗陽性：支氣管激發試驗或運動試驗陽性。PEF變異率（用呼氣峰流速儀測定，清晨及入夜各測一次）20%。支氣管舒張試驗陽性。5.排除可引起喘息或呼吸困難的其它疾病。符合1-4條或者4、5條者可診斷。,支氣管哮喘病情的評價：1.非急性發作期病情的總評價：哮喘患者即使沒有急性發作，但在相當長的時間內總是不同頻度和（或）不同程度地出現癥狀（喘息、胸悶、咳嗽）。2.哮喘急性發作時嚴重程度的評價：是指氣促、咳嗽、胸悶等癥狀突然發生，常有呼吸困難，以呼氣流量降低為其特征。,附表1 非急性發作期哮喘病情的評價,鑒別診斷,心源性哮喘 多見于有心臟基礎疾病的患者 咳粉紅色泡沫痰，端坐呼吸 兩肺廣泛粗濕羅音和哮鳴音 左心界擴大、心率增快、奔馬律 胸 X 線示心界增大和肺淤血 喘息型慢性支氣管炎 多見于中老年人，病史與支氣管哮喘存有差異 往往先咳后喘，緩解期也有咳嗽、咳痰和喘息癥狀，急性期癥狀加重，多發生于呼吸道感染后 急性加重期單純支氣管擴張劑治療往往效果不佳，需積極控制呼吸道感染,支氣管肺癌 腫瘤壓迫導致支氣管狹窄時，可有喘鳴或哮喘樣呼吸困難 喘鳴癥狀發作常無明顯誘因，常伴有痰中帶血或腫瘤消耗表現 大氣道腫瘤肺部哮鳴音以吸氣相哮鳴為主，往往部位恒定 支氣管擴張劑和抗炎劑效果不佳 胸 X 線、胸 CT 、纖維支氣管鏡檢查可明確診斷 變態反應性肺浸潤 有變應原接觸史 癥狀較輕，伴有發熱 胸 X 線表現病灶多發，多變化，遷徙 肺活檢有助于鑒別,治療 目前尚無特效的治療方法。但哮喘癥狀能得到控制，減少復發乃至不發作。長期使用最少量或不用藥物能使患者活動不受限制，并能與正常人一樣生活、工作和學習。,（一）脫離過敏原應 避免或消除引起哮喘發作的變應原和其他非特異性刺激，去除各種誘發因素。包括去除變應原、空氣污染、呼吸道感染、天氣變化、二氧化硫、食物、添加劑及藥物（NSAID）、引起哮喘發作的因素（鼻炎、鼻竇炎、鼻息肉）,（二）藥物治療,2受體激動劑： 藥理作用： 通過對氣道平滑肌和肥大細胞膜表面的 2 受體的興奮，舒張氣道平滑肌、減少肥大細胞和嗜堿細胞脫顆粒和介質的釋放、降低微血管的通透性、增加氣道上皮纖毛的擺動等，緩解哮喘癥狀。是控制哮喘急性發作的首選藥物 副作用：骨骼肌震顫、低血鉀、心律紊亂等代表藥品：短效2受體激動劑（Rapid-Acting 2 -Agonists ）：510分鐘起效，維持 46小時。如沙丁胺醇（salbutamol）、特布他林（terbutaline）長效 2 受體激動劑（Long-Acting 2 -Agonists）：可維持12小時。如福莫特羅（furmoterol）、沙美特羅（ salmaterol）、班布特羅（bambuterol）,茶堿類：（ Theophylline ） 藥理作用：抑制磷酸二酯酶，提高平滑肌細胞內的 cAMP 濃度外；刺激腎上腺分泌腎上腺素，增加呼吸肌的收縮；增強氣道纖毛清除功能和抗炎作用。副作用：胃腸道反應、心律失常、血壓下降、焦慮、驚厥、猝死等。代表藥品：氨茶堿、舒弗美,抗膽堿能藥物（ Anticholinergics ）： 藥理作用：降低迷走神經的張力，解除支氣管痙攣副作用：口干、視物模糊、排尿困難代表藥品：溴化異丙托品（ ipratropium bromide,糖皮質激素（ Glucocorticosteroids ）：藥理作用：阻止炎癥細胞，特別是嗜酸性粒細胞的趨化和激活 抑制細胞因子的生成，干擾碳四烯酸代謝，抑制白三烯和前列腺素類介質的合成和釋放 。吸入治療時目前推薦長期抗炎治療最常用方法降低氣道高反應性，減輕微血管的滲漏，減輕氣道水腫 促進氣道損傷上皮的修復，增強氣道平滑肌 2 受體的反應性 對速發相哮喘反應和遲發相哮喘反應的雙相抑制 副作用：吸入激素副作用小，主要有口腔念珠菌感染、聲音嘶啞或呼吸道不適代表藥品：全身用藥制劑：甲基強的松龍、地塞米松、氫化可的松、潑尼松、強的松吸入制劑：倍氯米松（BDP）、布地奈德、氟替卡松,色苷酸鈉（ Sodium Cromoglycate ）： 藥理作用： 對肥大細胞和其他炎癥細胞有膜穩定作用，抑制炎癥介質的釋放 可預防變應原引起的遲發或速發反應，以及運動引起的支氣管痙攣 可減少激素的用量 副作用小,抗組胺藥 (Antihistamines) ： 藥理作用：抗組胺等炎性介質作用、肥大細胞膜保護效應、增強氣道 2 受體的反應性。臨床上主要用于變異性哮喘。 代表藥品：酮替酚（ ketotifen,白三烯調節劑（ Leukotriene Modifier ）： 藥理作用： 通過對氣道平滑肌和其他細胞表面白三烯受體的拮抗，抑制肥大細胞和嗜酸性粒細胞釋放出的半胱氨酰白三烯的致喘和致炎作用，產生輕度支氣管舒張和減輕支氣管痙攣等作用，并具有一定程度的抗炎作用。 代表藥品：扎魯司特（安可來）、孟魯司特（順爾寧,給藥方法：強調吸入治療 易于在氣道形成有效濃度 較小部分的藥物入血后迅速被肝臟滅活 全身副作用小 吸入糖皮質激素是控制哮喘發作最有效的治療： 針對氣道炎癥（基本病變）的治療 減輕癥狀、 減少發作 減輕全身用藥的副作用 減少按需使用的支氣管舒張劑 改善肺功能,治療目標 有效控制急性發作癥狀并維持最輕的癥狀，甚至無任何癥狀。 防止哮喘的加重。 盡可能使肺功能維持在接近正常水平。 保持正常活動（包括運動）的能力。 避免哮喘藥物的不良反應。 防止發生不可逆的氣流受限。 防止哮喘死亡，降低哮喘死亡率。,重度哮喘的處理 病情危重、病情復雜，必須及時合理搶救。（1）補液 每日用量2500-3000ml，糾正失水，使痰液稀薄。（2）糖皮質激素 用琥珀酸氫可的松靜脈滴注，每日用量300-600mg，個別可用1000mg。（3）氨茶堿 氨茶堿0.25g，生理鹽水40ml靜脈緩注，15min以上注射完畢。1-2h后仍不緩解，可按每小時0.75mg/kg的氨茶堿作靜脈滴注。（4）2受體興奮劑或用抗膽堿藥霧化吸入,（5）抗生素 患者多伴有呼吸道感染，應選用抗生素。（6）糾正酸中毒 因缺氧、進液量少等原因可并發代謝性酸中毒。可用5碳酸氫鈉靜脈滴注或靜脈注射。（7）氧療 一般給予鼻導管吸氧，如果嚴重缺氧，而PaO235mmHg則應面罩或鼻罩給氧，使PaO260mmHg。如果仍不能改善嚴重缺氧可用壓力支持機械通氣。（8）注意糾正電解質紊亂 （9）機械通氣,（三）緩解期治療 鞏固療效，防止或減少復發，改善呼吸功能。1、脫敏療法 針對過敏原作脫敏治療可以減輕或減少哮喘發作，一般用1:5000、11000、1100等幾種濃度，劑量從低濃度0.05-0.1ml開始皮內注射，每周12次，每周增加0.1ml至0.5ml后，增加一個濃度注射，15周為一療程。2、色甘酸二鈉、必可酮霧化劑吸入、酮替酚口服，有較強的抗過敏作用，對外源性哮喘有較好的預防作用。3、增強體質，參加體育鍛煉，提高預防本病的衛生知識，穩定情緒等。,（四）分級治療,哮喘的管理 管理的目標是達到哮喘控制 最少的慢性癥狀，包括夜間癥狀。 最少（罕有）發作 無急診情況 最低限度按需使用2激動動劑 活動不受限 接近正常的肺功能 最少（或沒有）藥物副作用,（一）教育病人在哮喘管理中與醫生建立伙伴關系（二）通過癥狀和肺功能測量評價和監測哮喘嚴重程度 1、