糖尿病合并大血管疾病的診治進展,北京大學第一醫院 內分泌科楊建梅,內容介紹,糖尿病患者合并大血管疾病的流行及危害糖尿病患者合并大血管疾病的危險因素糖尿病患者合并大血管疾病的診斷糖尿病合并大血管疾病的治療策略,DiabeticRetinopathy,工作年齡人群 導致失明的首要原因1(30%),DiabeticNephropathy,終末期腎病的首要原因2(40%),CardiovascularDisease,Stroke,心血管死亡率和中風危險性增加2-4倍,DiabeticNeuropathy,非創傷性下肢截肢手術首要原因5,糖尿病患者中每10人有8人死于心血管事,糖尿病慢性并發癥,1UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:111. 2Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102. 3The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11:309317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94S98. 5Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676.6Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus. In Textbook of Diabetes 2nd Edition, 1997. Blackwell Sciences. 7Kings Fund. Counting the cost. The real impact of non-insulin dependent diabetes. London: British Diabetic Association, 1996. 8Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78S79.,糖尿病大血管并發癥,大血管病變：主要累及中等以上的動脈，常見主動脈、冠狀動脈、腦動脈、腎動脈和周圍血管等大血管病理基礎為動脈粥樣硬化,冠狀動脈 心絞痛、心肌梗死腦動脈 腦卒中、缺血性腦病下肢動脈 間歇性跛性，糖尿病足腎動脈 腎性高血壓、 尿毒癥,隨著生活方式的改善，西方冠心病患者數在下降，而糖尿病患者中合并冠心病者仍在增加,Data from England and Wales between 1981 and 2000 in men and women aged 3584 yearsThere were 68,230 fewer CHD deaths than expected from baseline mortality rates in 1981,-100,000,-80,000,-60,000,-40,000,-20,000,0,20,000,Deaths prevented or postponed in 2000,Factors CHD deaths include smoking, cholesterol, and BP and changes in treatments,Factors CHD deaths include diabetes and obesity,Unal B, et al. Circulation 2004; 109:11011107.,延遲或預防死亡,糖尿病及肥胖的CHD死亡增加,CHD死亡危險下降包括吸煙 總膽固醇 BP和治療的改進,中國糖尿病患者慢性并發癥患病情況,1991年至2000年中國住院糖尿病患者糖尿病并發腦血管病變122 、心血管病變159、下肢血管病變50、眼病變343 、腎臟病變336 、神經病變603 大血管病變患病率33.1%,美國國立糖尿病、消化系統和腎臟疾病研究所（NIDDK）估計，美國占總人口的7（約有2080萬人 ）患糖尿病。其中三分之一不知曉患病50% 新診斷2型糖尿病已有并發癥 糖尿病冠狀動脈硬化致心肌缺血常無癥狀病程,Adapted from Kendall DM, Bergenstal RM. Am J Manag Care 2001;7:S327-43,* 蛋白尿,神經病變, 視網膜病變,內容介紹,糖尿病患者合并大血管疾病的流行及危害糖尿病患者合并大血管疾病的危險因素糖尿病患者合并大血管疾病的診斷糖尿病合并大血管疾病的治療策略,糖尿病大血管病變的主要危險因素,高血糖高血壓血脂紊亂吸煙,冠心病危險增加的百分比(%) LDL-C 1 mmol/L 57 HDL-C 0.1 mmol/L 15 收縮壓 10 mmHg 15 HbA1c 水平 1% 11 吸煙也是冠心病的主要危險因素,UKPDS 研究中的冠心病危險預測因子,糖尿病與血脂紊亂,8-13年冠心病死亡的危險度（年齡和性別校正）上海 19721986,總膽固醇(mmol/L)N=9021; 冠心病死亡=43; Chi 2 for trend=8.35, p4.5mmol/L (400mg/dl)HDL-C，顆粒減小LDL-C或,LDL-C 水平“正常” 的糖尿病患者可能被忽略.小而密 的LDL-C 顆粒具有更強的致動脈粥樣硬化性,糖尿病,LDL 顆粒,LDL-C 水平正常, 但是:,LDL-C 水平正常,非糖尿病,LDL 顆粒,LDL 顆粒數目 apoB 濃度,低,冠心病危險,高,小而密的LDL結合更多的 apoB,Adapted from Austin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171; Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-1921; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582.,apoB LDL-C,包含糖尿病患者在內的血脂調節的一級預防實驗結果,* 有既往史 糖尿病前瞻性研究; 其余為亞群分析 平均 30 mg/天 1 or 2 型糖尿病,主要終點的事件發生率在各實驗中均有不同,糖尿病患者中冠心病二級預防的臨床試驗,糖尿病與高血壓,糖尿病與高血壓,高血壓患者 糖尿病患病率約為10 -20%糖尿病患者 高血壓患病率約為20- 40% 美國糖尿病合并高血壓的患病率約為30%加拿大糖尿病合并高血壓的患病率約為50%中國糖尿病合并高血壓的患病率約為50%,糖尿病高血壓患者與正常血壓非糖尿病患者相比的心血管事件相對危險性,Ret: Hypertension in Diabetes Study (HDS): II. Increased risk of cardiovascular complications in hypertensive type 2 diabetic patients. J Hypertens. 1993; 11:319-325,DM高血壓者(150/92mmHg) 血壓升高14mmHg。中風危險性增加200%，MI增加50%以上。,非糖尿病正常血壓患者危險性,糖尿病患者危險性增加2倍,糖尿病高血壓患者危險性增加為4倍,HDS,% REDUCTIONSTUDY BP fall strokemortalityUKPDS10/54418HOT4/43043ABCD6/851SHEP9/22226SYST-EUR8/38664,TRIALS IN DIABETICS,糖尿病大血管病變與高血糖,UKPDS HbA1c與心梗和微血管終點事件,20,40,60,80,每1000患者-年發生率,研究人群:UKPDS研究中的白人、亞裔印度人、和非洲-加勒比海人 (n = 4,585) 年齡、性別和民族均經過校正,5,6,7,8,9,1,0,1,1,心梗,微血管并發癥,校正后的平均 HbA1c (%),誤差柱 = 95% 可信限,Adapted from Stratton IM, et al. Br Med J 2000; 321:405412.,0,0,Aggregate Clinical Endpoints,UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405412.,UKPDS 35 平均HbA1c每降低1%帶來的收益 *,p0.0001,p=0.016,p0.0001,p0.0001,p0.0001,p0.0001,相對危險下降 ( %), At 7.5 to 12.5 years,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,任一糖尿病相關終點,微血管病變,心肌梗死,白內障摘除術,心衰,周圍血管病變,21%,37%,14%,19%,16%,43%,餐后血糖對心血管死亡危險的影響,DECODE Study Group, Lancet 1999,心血管死亡危險的增加(%),11.1mmol/L,2小時血糖,7.811mmol/L,7.8mmol/L,41,66,136,空腹血糖 7.8mmol/L (n=1,275),餐后高血糖,氧化應激,血栓形成,粘附分子表達,高血糖加重內皮功能失調 促進動脈粥樣硬化病變的發生和進展,Ceriello A. Diabetologia. 2003 Mar;46 Suppl 1:M9-16,甘油三酯升高,LDL氧化,a 因子活化,空腹高血糖,動脈粥樣硬化,餐后高血糖,內皮功能失調,提示預防和治療糖尿病大血管病變應綜合治療包括降糖、降壓及調脂治療,內容介紹,糖尿病患者合并大血管疾病的流行及危害糖尿病患者合并大血管疾病的危險因素糖尿病患者合并大血管疾病的診斷糖尿病合并大血管疾病的治療策略,糖尿病合并大血管病變的診斷,冠心病的診斷腦梗塞、腦動脈供血不足糖尿病足早期診斷,冠心病的診斷,心絞痛診斷：癥狀+心電圖改變+負荷試驗心肌梗塞診斷：癥狀+心電圖改變+心肌酶糖尿病患者合并冠心病特點：癥狀不典型靜息時的心電圖診斷價值不大，應作運動試驗一旦發生心肌梗塞，面積大，合并癥多治療常常需要冠脈搭橋術,腦血管疾病,TIA（短暫性腦缺血發作）診斷主要靠病史 腦卒中(蛛網膜下腔出血、腦出血、腦梗死）診斷主要靠病史和腦CT或MRI,糖尿病下肢血管病變,間歇性跛行糖尿病足,大血管病變的早期診斷,動脈內膜中層厚度( carotid intinal medial thickness ,IMT) 的測定可早期發現動脈粥樣硬化,研究表明IMT的進展程度與速度更能反映或預測心腦血管并發癥的發生大于1.0mm為增厚測定踝肱動脈指數(ABI) 可早期診斷下肢動脈病變(PAD)低于0. 90為異常,糖尿病應至少每年評估心血管疾病的危險因素,既往心血管疾病史年齡肥胖尤其是腹型肥胖血脂異常吸煙冠心病家族史腎臟損傷包括UAER增高房顫,內容介紹,糖尿病患者合并大血管疾病的流行及危害糖尿病患者合并大血管疾病的危險因素糖尿病患者合并大血管疾病的診斷糖尿病合并大血管疾病的治療策略,對糖尿病患者的所有危險因素都應該進行治療： 由Steno 2臨床試驗獲得的經驗,160例高危2型糖尿病和微量蛋白尿患者隨機分組:強化控制:血糖BP 血脂給予所有患者Aspirin或者常規的干預治療,N Engl J Med 2003; 348: 38393.,糖基化血紅蛋白 6.5%,患者平均7.8年達到強化治療目標 (%),膽固醇 175 mg/dl(4.5 mmol/l),甘油三酯 150 mg/dl(1.7 mmol/l),收縮壓 130 mmHg,舒張壓 80 mmHg,p = 0.06,p 0.001,p = 0.19,p = 0.001,p = 0.21,N Engl J Med 2003; 348: 38393.,Steno-2：控制危險因素,0,10,20,30,40,50,60,70,80,N Engl J Med 2003; 348: 38393.,*主要復合終點:心血管疾病致死, 非致死性MI, CABG, 經皮冠狀動脈介入治療,非致死性卒中,外周動脈粥樣硬化病變施行切斷術或其他外科手術,n常規組 807270635950444213強化組 807874716663615919,Steno-2：對大血管并發癥的治療效果,強化干預治療組相比常規治療組隨訪7.8年后的危險降低,Gaede P et al. N Engl J Med. 2003;348:383-393.,Steno-2研究：多個危險因素控制的意義,更強化的降壓治療降糖治療是否能降低主要復合終點的危險非致死性卒中、 非致死性心梗和心血管死亡等大血管事件;新發或惡化的腎病和視網膜病變等微血管事件,ADVANCE研究目的,HbA1c, 0.67% (95% CI 0.64 - 0.70); p0.001,平均 HbA1c (%),5.0,5.5,6.0,6.5,7.0,7.5,8.0,8.5,9.0,9.5,10.0,隨訪時間（月）,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,7.3 %,隨訪結束時平均 HbA1c,6.5%,標準治療組,主要研究終點主要大血管事件和微血管事件的復合終點,主要大血管事件,主要微血管事件,2型糖尿病抗血小板治療,應用阿司匹林可使糖尿病患者心肌梗塞降低約30%，卒中降低20%,阿司匹林阿司匹林75-162mg/日使用推薦,具有心血管疾病史者高危人群年齡大于40歲心血管家族史高血壓吸煙血脂異常蛋白尿嚴重或進展性心臟病阿司匹林與氯吡格雷合用阿司匹林過敏、有出血傾向、近期胃腸道出血、活動性肝病者慎用,糖 尿 病 降 糖 藥,胰島素促分泌藥物,胰島素增敏藥物,a-糖苷酶抑制劑,磺脲類,非磺脲類,雙胍類,噻唑烷二酮類,胰島素或胰島素類似物,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet. Lancet 1998;352:854-65.,UKPDS：超重病人中二甲雙胍的研究結果,UKPDS 34:二甲雙胍和終點事件,終點事件患者百分比,傳統治療(C),時間（年）,其它強化治療(I),二甲雙胍,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet. Lancet 1998;352:854-65.,-達標所有高血壓患者: BP 140/90 mmHg合并糖尿病或腎病的患者: BP 130/80 mmHg,控制血壓,控制血壓,每次門診均應測量血壓生活方式干預（運動、減輕體重、限鹽、限酒）初始血壓大于140/90mmHg，即應開始藥物治療,糖尿病降壓藥物選擇,ARB或ACEI鈣離子拮抗劑(CCB)-受體阻滯劑 -受體阻滯劑利尿劑,糖尿病患者的抗高血壓治療,所有有效和耐受性好的藥物都可使用，常需要聯合2個或更多的藥物以控制血壓達標已有的證據顯示，降低血壓對延緩腎臟損害進展有益。使用腎素-血管緊張素系統阻斷