人感染H7N9禽流感診療方案（2014年）,人感染H7N9禽流感是由H7N9禽流感病毒引起的急性呼吸道傳染病，其中重癥肺炎病例常可合并急性呼吸窘迫綜合征、感染性休克，甚至多器官功能衰竭。早發現、早報告、早診斷、早治療，加強重癥病例救治，注意中西醫并重，是有效防控、提高治愈率、降低病死率的關鍵。,一、病原學禽流感病毒屬正粘病毒科甲型流感病毒屬。甲型流感病毒顆粒呈多形性，其中球形直徑80120nm，有囊膜。基因組為分節段單股負鏈RNA。依據其外膜血凝素（H）和神經氨酸酶（N）蛋白抗原性不同，目前可分為16個H亞型（H1H16）和9個N亞型（N1N9）,禽甲型流感病毒除感染禽外，還可感染人、豬、馬、水貂和海洋哺乳動物。可感染人的禽流感病毒亞型為H5N1、H9N2、H7N7、H7N2、H7N3等，此次為H7N9禽流感病毒。該病毒為新型重配病毒，編碼HA的基因來源于H7N3，編碼NA的基因來源于H7N9，其6個內部基因來自于H9N2禽流感病毒。,禽流感病毒普遍對熱敏感，對低溫抵抗力較強，65加熱30分鐘或煮沸（100）2分鐘以上可滅活。病毒在較低溫下可存活1周，在4水中或有甘油存在的情況下可保持活力1年以上。,二、流行病學,（一）傳染源。目前已經在禽類及其分泌物或排泄物以及活禽市場環境標本中檢測和分離到H7N9禽流感病毒，與人感染H7N9禽流感病毒高度同源。傳染源可能為攜帶H7N9禽流感病毒的禽類。目前，大部分為散發病例，有個別家庭聚集發病現象，但尚無持續人際間傳播的證據。,（二）傳播途徑。具體途徑可經呼吸道傳播或密切接觸感染禽類的分泌物或排泄物而獲得感染；或通過接觸病毒污染的環境傳播至人；不排除有限的非持續的人傳人。,（三）高危人群。在發病前1周內接觸過禽類或者到過活禽市場者，特別是老年人。,三、發病機制和病理,H7N9禽流感病毒可以同時結合唾液酸-2,3型受體（禽流感病毒受體）和唾液酸-2,6型受體（人流感病毒受體），較H5N1禽流感病毒更易與人上呼吸道上皮細胞（唾液酸-2,6型受體為主）結合，相對于季節性流感病毒更容易感染人的下呼吸道上皮細胞（唾液酸-2,3型受體為主）。 H7N9禽流感病毒感染人體后，可以誘發細胞因子風暴，導致全身炎癥反應，可出現ARDS、休克及多臟器功能衰竭。個別重癥病例下呼吸道病毒可持續陽性至病程的3周以上。,四、臨床表現,根據流感的潛伏期及現有人感染H7N9禽流感病例的調查結果，潛伏期一般為7天以內。,（一）癥狀、體征和臨床特點。患者一般表現為流感樣癥狀，如發熱、咳嗽、少痰，可伴有頭痛、肌肉酸痛、腹瀉等全身癥狀。重癥患者病情發展迅速，多在發病37天出現重癥肺炎，體溫大多持續在39以上，出現呼吸困難，可伴有咯血痰。常快速進展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥、感染性休克，甚至多器官功能障礙，部分患者可出現胸腔積液等表現。,（二）實驗室檢查。1.血常規。白細胞總數一般不高或降低。重癥患者多有白細胞總數及淋巴細胞減少，可有血小板降低。2.血生化檢查。多有肌酸激酶、乳酸脫氫酶、天門冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶升高，C反應蛋白升高，肌紅蛋白可升高。,3.病原學及相關檢測。抗病毒治療之前必須采集呼吸道標本送檢（如鼻咽分泌物、口腔含漱液、呼吸道分泌物、氣管吸出物），氣管深部咳痰或氣管吸出物檢測陽性率高于上呼吸道標本。有病原學檢測條件的醫療機構應盡快檢測，無病原學檢測條件的醫療機構應留取標本盡快送指定機構檢測。,（1）核酸檢測。對可疑患者呼吸道標本采用realtimePCR（或普通RT-PCR）檢測H7N9禽流感病毒核酸，在人感染H7N9禽流感病毒病例早期識別中宜首選核酸檢測。對重癥病例應定期行呼吸道分泌物核酸檢測，直至陰轉。有人工氣道者優先采集氣道內吸取物（ETA）。,（2）甲型流感病毒抗原檢測。呼吸道標本甲型流感病毒抗原快速檢測陽性。僅適用于沒有核酸檢測條件的醫療機構作為初篩實驗。（3）病毒分離。從患者呼吸道標本中分離H7N9禽流感病毒。,（4）動態檢測急性期和恢復期雙份血清H7N9禽流感病毒特異性抗體水平呈4倍或以上升高。,（三）胸部影像學檢查。發生肺炎的患者肺內出現片狀陰影。重癥患者病變進展迅速，常呈雙肺多發磨玻璃影及肺實變影像，可合并少量胸腔積液。發生ARDS時，病變分布廣泛。（四）預后。人感染H7N9禽流感重癥患者預后差。影響預后的因素可能包括患者年齡、基礎疾病、并發癥等。,五、診斷與鑒別診斷,（一）診斷。根據流行病學接觸史、臨床表現及實驗室檢查結果，可作出人感染H7N9禽流感的診斷。在流行病學史不詳的情況下，根據臨床表現、輔助檢查和實驗室檢測結果，特別是從患者呼吸道分泌物標本中分離出H7N9禽流感病毒，或H7N9禽流感病毒核酸檢測陽性，或動態檢測雙份血清H7N9禽流感病毒特異性抗體水平呈4倍或以上升高，可作出人感染H7N9禽流感的診斷。,1.流行病學史。發病前1周內接觸禽類及其分泌物、排泄物或者到過活禽市場，或者與人感染H7N9禽流感病例有流行病學聯系。,2.診斷標準。（1）疑似病例：符合上述臨床表現，甲型流感病毒抗原陽性，或有流行病學史（2）確診病例：符合上述臨床表現，或有流行病學接觸史，并且呼吸道分泌物標本中分離出H7N9禽流感病毒或H7N9禽流感病毒核酸檢測陽性或動態檢測雙份血清H7N9禽流感病毒特異性抗體水平呈4倍或以上升高。,（3）重癥病例：符合下列任一條標準，即診斷為重癥病例：1.X線胸片顯示為多葉病變或48小時內病灶進展50%；2.呼吸困難，呼吸頻率24次/分；,3.嚴重低氧血癥，吸氧流量在35升/分條件下，患者SpO292%；4.出現休克、ARDS或MODS（多器官功能障礙綜合征）。,易發展為重癥的危險因素包括：1.年齡60歲；2.合并嚴重基礎病或特殊臨床情況，如心臟或肺部基礎疾病、高血壓、糖尿病、肥胖、腫瘤，免疫抑制狀態、孕婦等；,3.發病后持續高熱（T39）3天及3天以上；4.淋巴細胞計數持續降低；5.CRP、LDH及CK持續增高；6.胸部影像學提示肺炎。出現以上任一條情況的患者，可能進展為重癥病例或出現死亡，應當高度重視。,（二）鑒別診斷。應注意與人感染高致病性H5N1禽流感等其他禽流感、季節性流感（含甲型H1N1流感）、細菌性肺炎、傳染性非典型肺炎（SARS）、中東呼吸綜合征（MERS）、腺病毒肺炎、衣原體肺炎、支原體肺炎等疾病進行鑒別診斷。鑒別診斷主要依靠病原學檢查。,六、治療,（一）隔離治療。對疑似病例和確診病例應盡早隔離治療。,（二）對癥治療。可吸氧，根據缺氧程度可采用鼻導管、開放面罩及儲氧面罩進行氧療。高熱者可進行物理降溫，或應用解熱藥物。咳嗽咳痰嚴重者可給予復方甘草片、鹽酸氨溴索、乙酰半胱氨酸、可待因等止咳祛痰藥物。（三）抗病毒治療。應盡早應用抗流感病毒藥物。,1.抗病毒藥物使用原則。（1）在使用抗病毒藥物之前應留取呼吸道標本。（2）抗病毒藥物應盡量在發病48小時內使用。,重點在以下人群中使用：人感染H7N9禽流感病例；甲型流感病毒抗原快速檢測陽性的流感樣病例；甲型流感病毒抗原快速檢測陰性或無條件檢測的流感樣病例，具有下列情形者，亦應使用抗病毒藥物：,A.與疑似或確診病例有密切接觸史者（包括醫護人員）出現流感樣癥狀；B.聚集性流感樣病例；C.1周內接觸過禽類的流感樣病例；D.有慢性心肺疾病、高齡、妊娠等情況的流感樣病例；,E.病情快速進展及臨床上認為需要使用抗病毒藥物的流感樣病例；F.其他不明原因肺炎病例。,（3）對于臨床認為需要使用抗病毒藥物的病例，即使發病超過48小時也應使用。,2.神經氨酸酶抑制劑：（1）奧司他韋（Oseltamivir）：成人劑量75mg每日2次，療程57天，重癥病例劑量可加倍，療程可延長一倍以上。1歲及以上年齡的兒童患者應根據體重給藥：體重不足15Kg者，予30mg每日2次；體重1523Kg者，予45mg每日2次；體重2340Kg者，予60mg每日2次；體重大于40Kg者，予75mg每日2次。對于吞咽膠囊有困難的兒童，可選用奧司他韋混懸液。,（2）帕拉米韋（Peramivir）：重癥病例或無法口服者可用帕拉米韋氯化鈉注射液，成人用量為300600mg，靜脈滴注，每日1次，15天，重癥病例療程可適當延長。目前臨床應用數據有限，應嚴密觀察不良反應。,（3）扎那米韋（Zanamivir）：成人及7歲以上青少年用法：每日2次，間隔12小時；每次10mg（分兩次吸入）。,3.離子通道M2阻滯劑：目前監測資料顯示所有H7N9禽流感病毒對金剛烷胺（Amantadine）和金剛乙胺（Rimantadine）耐藥，不建議使用。,（四）中醫藥辨證論治。,1.疫毒犯肺，肺失宣降證（疑似病例或確診病例病情輕者）。癥狀：發熱，咳嗽，少痰，頭痛，肌肉關節疼痛。舌紅苔薄，脈數滑。舌紅苔薄，脈滑數。,治法：清熱解毒，宣肺止咳。參考處方和劑量：銀翹散合白虎湯。金銀花30g、連翹15g、炒杏仁15g、生石膏30g知母10g、桑葉15g、蘆根30g、青蒿15g黃芩15g、生甘草6g,水煎服，每日12劑，每46小時口服一次。加減：咳嗽甚者加枇杷葉、浙貝母。中成藥：可選擇疏風解毒膠囊、連花清瘟膠囊、金蓮清熱泡騰片等具有清熱解毒，宣肺止咳功效的藥物。中藥注射液：痰熱清注射液、喜炎平注射液、熱毒寧注射液、血必凈注射液、參麥注射液。,2.疫毒壅肺，內閉外脫證（臨床表現高熱、急性呼吸窘迫綜合征、感染性休克等患者）。癥狀：高熱，咳嗽，痰少難咯，憋氣，喘促，咯血，或見咯吐粉紅色泡沫痰，伴四末不溫，四肢厥逆，躁擾不安，甚則神昏譫語。舌暗紅，脈沉細數或脈微欲絕。,治法：解毒瀉肺，益氣固脫。參考處方和劑量：宣白承氣湯合參萸湯。生大黃10g、全瓜蔞30g、炒杏仁10g、炒葶藶子30g生石膏30g、生梔子10g、虎杖15g、萊菔子15g山萸肉15g、西洋參15g,水煎服，每日12劑，每46小時口服或鼻飼一次。加減：高熱、神志恍惚、甚至神昏譫語者，上方送服安宮牛黃丸；肢冷、汗出淋漓者加炮附子、煅龍骨、煅牡蠣；中成藥：可選擇參麥注射液、參附注射液、痰熱清注射液、血必靜注射液、喜炎平注射液、熱毒寧注射液。,3.以上中藥湯劑、中成藥和中藥注射液不作為預防使用，應早期使用中西醫結合治療。,（五）加強支持治療和預防并發癥。注意休息、多飲水、增加營養，給予易消化的飲食，維持水電解質平衡。如出現明顯低鈉血癥，應積極補充氯化鈉。對于低鉀血癥，應給予氯化鉀、門冬氨酸鉀等補鉀治療。須密切觀察病情，監測并預防并發癥。抗菌藥物應在明確繼發細菌感染時或有充分證據提示繼發細菌感染時使用。,（六）重癥病例的治療。具體參照人感染H7N9禽流感醫療救治專家共識重癥病例的治療部分。,七、醫院感染防控,嚴格規范收治人感染H7N9禽流感患者醫療機構的醫院感染防控措施。遵照標準預防的原則，根據疾病傳播途徑采取防控措施。具體措施依據人感染H7N9禽流感醫院感染預防與控制技術指南（2013年版）的相關規定。,八、轉科或出院標準,（一）因基礎疾病或合并癥較重，需較長時間住院治療的患者，待人感染H7N9禽流感病毒核酸檢測連續2次陰性后，可轉出隔離病房進一步治療。（二）體溫正常，臨床癥狀基本消失，呼吸道標本人感染H7N9禽流感病毒核酸檢測連續2次陰性，可以出院。,附件：有疫情地區人感染H7N9禽流感早檢早治流程圖,注：對于血常規檢查白細胞不高或者降低的病例，應當行甲型流感或H7N9禽流感病原學檢測。1.具備PCR檢測條件的，應行H7N9或H7核酸檢測。2.不具備PCR檢測條件的，可先行甲型流感病毒抗原檢測。3.甲型流感或H7N9禽流感病原學檢測陽性，抗病毒治療；病原學檢測雖為陰性，但臨床高度懷疑的病例，仍應當行抗病毒治療。,人感染H7N9禽流感醫療救治專家共識,導讀：人感染H7N9禽流感醫療救治專家共識，國家人感染H7N9禽流感臨床專家組在總結前一階段醫療救治工作經驗，分析現有病例救治情況的基礎上，就人感染H7N9禽流感醫療救治相關工作形成以下共識：，有病原學檢測條件的醫療機構應盡快檢測，無病原學檢測條件的醫療機構應留取標本送指定機構檢測，（一）甲型流感病毒抗原篩查，適用于基層的流感篩查，現有甲型流感病毒抗原篩查法的缺點一是敏感性低，甲型流感病毒抗原篩查法,國家人感染H7N9禽流感臨床專家組在總結前一階段醫療救治工作經驗，分析現有病例救治情況的基礎上，就人感染H7N9禽流感醫療救治相關工作形成以下共識：,一、病原學及相關檢測,抗病毒治療之前必須采集呼吸道標本送檢（如鼻咽分泌物、口腔含漱液、氣管吸出物或呼吸道上皮細胞）。有病原學檢測條件的醫療機構應盡快檢測，無病原學檢測條件的醫療機構應留取標本送指定機構檢測。,（一）甲型流感病毒抗原篩查。優點是簡便易行，部分檢測試劑可用在診室或病床旁完成檢測，并可在15分鐘內獲得結果，適用于基層的流感篩查。現有甲型流感病毒抗原篩查法的缺點一是敏感性低，試劑間存在較大差異。既往研究表明，甲型流感病毒抗原篩查法對季節性流感篩查的敏感性為20-70%，目前缺乏此方法對人感染H7N9禽流感病毒篩查價值的臨床評價。二是本方法不能確定流感病毒的亞型，但不會影響抗病毒藥物的早期使用。,（二）H7N9核酸檢測。采用realtimeRT-PCR方法，對患者呼吸道標本H7N9禽流感病毒核酸進行檢測，診斷敏感性高、特異性強，推薦臨床首選使用。受條件和設各限制，本診斷方法尚無法在基層醫療機構普及。對于高度懷疑的病例或甲型流感病毒抗原檢測陽性的疑似病例應進行H7N9禽流感病毒核酸檢測，以明確診斷。,由于病毒復制過程中，血凝素抗原及神經氨酸酶抗原mRNA含量不同，在標本檢測中可能會出現H7檢測陽性而N9檢測陰性的情況。因此，在我國目前尚無其它H7亞型流感病毒感染人的情況下，建議可僅檢測敏感性較高的H7亞型來進行臨床診斷，以便早期發現病例。,（三）病毒分離。從患者呼吸道標本中分離H7N9禽流感病毒，為實驗室診斷的金標準，應當在符合P3級生物安全要求的實驗室開展。（四）特異性抗體檢測。動態檢測雙份血清H7N9禽流感病毒特異性抗體水平呈4倍或以上升高。,二、胸部影像學檢查,人感染H7N9禽流感病毒的病例發生肺炎時肺部出現不同范圍的片狀影像。影像學的病變嚴重程度與臨床表現基本一致。本病進展迅速，多數病例在初次影像檢查時即表現為重癥肺炎。對于有流行病學史，臨床懷疑肺炎的患者，應及時行胸部影像檢查。X線胸片不能明確診斷的病例，須行CT檢查。,（一）病變早期。在發病2天內肺部即可出現病變影像，早期多為小片狀影，呈單發或多發。病變以磨玻璃密度影為主，可合并肺實變影像。片狀影分布在雙側肺或主要位于一側肺。,（二）重癥肺炎。胸部影像學表現符合以下一項時，提示病變嚴重。1. 片狀影像范圍超過3個肺野。2. 病變進展迅速，12日內肺內病變增加50%以上。對于重癥肺炎患者，根據臨床要求每12天行胸片檢查。,（三）急性呼吸窘迫綜合征。當胸部影像檢查出現下列表現，提示發生急性呼吸窘迫綜合征（以下簡稱ARDS）。1. 重癥肺炎的患者可能發生ARDS。尤其病變范圍占整個肺野的60%以上，或肺內實變影所占比例增大的患者。,2. X線胸片表現為“白肺”，是ARDS的典型征象。3. 常規體位CT檢查顯示，位于肺部背側的病變主要為實變影，腹側為磨玻璃密度影。此為典型的ARDS表現。CT比胸片更清楚地顯示ARDS的影像學征象。,（四）其他影像表現。可具有少量胸腔積液和肺間質增厚，可出現繼發的縱隔氣腫、肺氣腫和肺炎等。,三、人感染H7N9禽流感病例的早期識別,早期識別H7N9禽流感病毒感染者并給予早期干預，是降低重癥病例發生率及病死率的關鍵。對已有人感染H7N9禽流感確診病例的地區，按照下圖流程進行診治：,（一）對于發熱病例，應當進行血常規檢查，必要時行胸部線平片和（或）肺部CT平掃檢查。（二）對于血常規檢查白細胞不高或者降低的病例，應當行甲型流感或H7N9禽流感病原學檢測。,1. 具各PCR檢測條件的，應行H7N9或H7核酸檢測。2. 不具各PCR檢測條件的，可先行甲型流感病毒抗原檢測。3. 甲型流感或H7N9禽流感病原學檢測陽性，抗病毒治療；病原學檢測雖為陰性，但臨床高度懷疑的病例，仍應當行抗病毒治療。,四、重癥病例的診斷,（一）誘發人感染H7N9禽流感重癥病例的危險因素。疾病易發展為重癥的危險因素包括：1. 年齡60歲；2. 合并嚴重基礎病或特殊臨床情況，如心臟或肺部基礎疾病、高血壓、糖尿病肥胖、腫瘤，免疫抑制狀態、孕婦等；,3. 發病后持續高熱（T39C）3天及3天以上；4. 淋巴細胞計數持續降低；5. CRP、LDH及CK持續增高；6. 胸部影像學提示肺炎。出現以上任一條情況的患者，可能進展為重癥病例或出現死亡，應當高度重視。,二）人感染H7N9禽流感重癥病例的診斷標準。人感染H7N9禽流感確診病例，符合下列任一條標準，即診斷為重癥病例：1. 線胸片顯示為多葉病變或48小時內病灶進展50%；,2. 呼吸困難，呼吸頻率24次/分；3. 嚴重低氧血癥，吸氧流量在3-5升/分條件下，患者Sp0292%；4. 出現休克、ARDS或MODS（多器官功能障礙綜合征）。,五、重癥病例的治療,對出現呼吸功能障礙者給予吸氧及其他相應呼吸支持，發生其它并發癥的患者應積極采取相應治療。（一）氧療 患者病情出現下列情況之一，應進行氧療：1. Sp0224bpm），呼吸困難或窘迫。,（二）呼吸功能支持。1. 機械通氣：患者經氧療（雙腔鼻管或面罩吸氧，氧流量5升/分鐘）2小時，Sp02仍=92%，或呼吸困難、呼吸窘迫改善不明顯時，應進行機械通氣治療。重癥患者病情進展迅速，可較快發展為ARDS。在需要機械通氣的重癥病例，可參照ARDS機械通氣的原則進行治療。ARDS治療中可發生縱隔氣腫、呼吸機相關肺炎等并發癥，應當引起注意。,（1）無創正壓通氣：出現呼吸窘迫和（或）低氧血癥、氧療效果不佳的患者，可早期嘗試使用無創通氣，推薦使用口鼻面罩。如果重癥病例經無創通氣治療效果欠佳，需及早考慮實施有創通氣。（2）有創正壓通氣。,給予患者規范無創通氣治療2小時后，出現下列情況之一，應及時改行有創正壓通氣： 氧合指數（0I）仍小于150；呼吸困難或窘迫改善不明顯；影像學檢查顯示，病變進展迅速。,建議對接受有創機械通氣患者都應進行充分的鎮痛、鎮靜治療，必要時考慮應用肌松劑。鑒于部分患者較易發生氣壓傷，應當采用ARDS保護性通氣策略，參照ARDS的治療流程（見圖2）。,肺保護性通氣策略為：小潮氣量：6-8mls/kg理想體重；合理選擇PEEP的水平（通常用10-20cmH20）。,在上述措施不能達到滿意的氧合水平（Sp02=92%）時，應盡快考慮應用挽救性治療措施： 肺復張：注意氣壓傷及對循環的影響。俯臥位通氣：注意通氣管道的管理及安全以及體位對循環的影響；高頻振蕩通氣：對已發生氣壓傷患者可考