侵襲性肺真菌病診斷和治療,中南大學湘雅三醫院呼吸內科劉純,真菌定義,單細胞或多細胞構成的一種真核細胞型微生物；組成：細胞壁、細胞膜、細胞核、核膜、核仁、 染色體。 靠寄生或腐生生存； 有性或無性繁殖；,真菌分類,真菌,霉菌,雙相真菌,皮膚癬菌,酵母菌,隱球菌毛孢子菌念珠菌,組織胞漿菌芽生菌孢子絲菌球孢子菌,鐮刀菌結合菌曲霉,發癬菌小孢子菌表皮癬菌,白念珠菌熱帶念珠菌平滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌,黃曲霉黑曲霉構槽曲霉土曲霉,真 菌 病,易混淆的概念,肺真菌病：真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支氣管真菌性炎癥或其他相關病變（寄生、過敏或毒素中毒），也可累及胸膜或縱隔。真菌性肺炎（或支氣管炎）：指真菌感染而引起肺（或支氣管）以炎癥為主的疾病。,易混淆的概念,侵襲性肺真菌病：真菌直接侵犯（非寄生、過敏或毒素中毒）肺或支氣管引起的急、慢性組織病理損害所導致的臨床疾病。播散性肺真菌病：指侵襲性肺真菌病擴散和累及肺外器官，或發生真菌血癥。,侵襲性肺真菌感染（IPFI）,IPFI是不包括真菌寄生和過敏性所致的支氣管肺部真菌感染引起IPFI常見真菌主要是念珠菌屬、曲霉屬、隱球菌屬、接合菌（主要是毛霉）和肺孢子菌等。,中華醫學雜志 2003；83（5）,病例來源：北京協和醫院感染科病房真菌感染總例數149人，其中134例SFI,我國真菌感染發病情況變化趨勢,各種念珠菌感染所占的比例,念珠菌感染為主白念珠菌為主，呈下降趨勢 非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升曲霉感染的比例逐年上升，死亡率增加隱球菌感染比例上升同一個體內可能發生兩種或兩種以上的真菌感染產生對氟康唑、二性霉素B的耐藥菌株，并有增加的趨勢。,真菌致病菌種的變遷特點,IPFI診 斷,臨床表現不典型，為基礎疾病或藥物治療掩蓋或混淆合格標本獲取不易繼發性感染常呈雙重或復合菌感染，難以定主次實驗室檢查手段有限結果的評判困難，難以確定病原性,診 斷 困 難,侵襲性肺部真菌感染的診斷,診斷IPFI要充分結合宿主因素，除外其他病原體所致的肺部感染和類似臨床表現的肺部疾病；分為確診、臨床診斷及擬診三個級別,+,+,宿主因素,外周血中性粒細胞減少：中性粒細胞計數0.5109/L,且持續 10 d；體溫38或36，并伴有以下情況之一：之前60d內出現過持續的中性粒細胞減少（10d）；之前30d內曾接受或正在接受免疫抑制劑治療；有侵襲性真菌感染病史；患有艾滋病；存在移植物抗宿主病的癥狀和體征；持續應用全身類固醇激素3周以上；有慢性基礎疾病，或外傷、手術后長期住ICU，長期使用機械通氣，體內留置導管，全胃腸外營養和長期使用廣譜抗生素治療等。,臨床特征,主要特征：侵襲性肺曲霉感染的胸部X線和CT影像學特征：早期出現胸膜下密度增高的結節實變影，數天后病灶周圍可出現暈輪征，約1015d后肺實變區液化、壞死，出現空腔陰影或新月征；肺孢子菌肺炎的胸部CT影像學特征：兩肺出現毛玻璃樣肺間質病變征象，伴有低氧血癥。次要特征：肺部感染的癥狀和體征；(2)影像學出現新的肺部浸潤影；(3)持續發熱96 h，經積極的抗菌治療無效。,胸部CT表現的演變,Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9,侵入性肺曲霉病（IPA）的特征,暈輪征,實變,新月征,D 10 - 20,D 5 - 10,D 0 - 5,侵襲型肺曲菌病演變,早期胸膜下結節，伴有暈征，數天后壞死出現空氣半月征,侵襲型肺曲菌病,M，40歲，AIDS病史，細支氣管受累：樹芽征，治療前后對比,PCP典型病例,三個月前,八月3日,八月6日,八月20日， 用磺胺10天及17、25天,女性，31歲，因面部紅斑6年，反復雙下肢水腫10月，咳嗽、氣促5天，發熱1天入院,密度高、界限相對清、支氣管充氣征陽性、以胸膜為基底,肺念珠菌病,Candida albicans infection in a 28-year-old man with acute myeloid leukemia and hematopoietic stem cell transplant.,Franquet T et al. Radiology 2005;236:332-337,肺隱球菌感染,M，18歲，體檢發現肺部病變，既往體健。WBC、ESR、CRP、HIV、血管炎三項、G試驗陰性。肺穿活檢證實。,肺毛霉病：實變伴中心壞死或空洞形成,Rev Iberoam Micol 2002; 19: 52-56,European Journal of Radiology 51 (2004) 130138,毛霉菌肺膿腫治療后復查,F，40歲，咳嗽、發熱1月，有多種自免疾病，服用激素，WBC、ESR、CRP升高，兩性霉素B治療后好轉。,符合以下條件之一，可考慮為微生物學診斷依據氣管吸引物或合格痰鏡檢見菌絲，且培養2次同樣真菌BALF鏡檢見菌絲，培養出同樣真菌。BALF或合格痰鏡檢發現新生隱球菌。血、胸水等無菌體液鏡檢、細胞學和培養檢出真菌,微生物學檢查（1）,符合以下條件之一，可考慮為微生物學診斷依據乳膠凝集法隱球菌莢膜多糖抗原陽性血清1,3-D葡聚糖抗原檢測（G試驗）陽性血清半乳甘露聚糖抗原檢測（GM試驗）連續2次陽性。,微生物學檢查（2）,霉菌：肺組織標本用組織化學或細胞化學法檢出菌絲或球形體，并發現伴有相應的肺組織損害。肺組織標本、胸液或血液霉菌培養陽性。酵母菌：肺組織標本用組織化學或細胞化學法檢出酵母菌和（或）假菌絲。肺組織標本、胸液或血液酵母菌培養陽性，或經鏡檢發現隱球菌。肺組織標本、痰液或支氣管肺泡灌洗液中發現肺孢子菌包囊、滋養體或囊內小體。,組織病理學（確診）,診斷IPFI的三個級別,確 診,至少符合1項宿主因素，1項主要或2項次要臨床特征和下列1項組織病理學或微生物學依據1. 霉菌：肺組織標本用組織化學或細胞化學法檢出菌絲或球形體，并發現伴有相應的肺 組織損害。肺組織標本、胸液或血液霉菌培養陽性。2. 酵母菌：肺組織標本用組織化學或細胞化學法檢出酵母菌和（或）假菌絲。肺組織 標本、胸液或血液酵母菌培養陽性，或經鏡檢發現隱球菌。3. 肺組織標本、痰液或支氣管肺泡灌洗液中發現肺孢子菌包囊、滋養體或囊內小體。,臨 床 診 斷,至少符合1項宿主因素，1項主要或2項次要臨床特征 和1項微生物學檢查依據（無組織學依據）,擬 診,至少符合1項宿主因素，1項主要或2項次要臨床特征,注：原發性者可無宿主因素，肺組織、胸液、血液真菌培養陽性（除外肺孢子菌）,診斷IPFI的三個級別,侵襲性真菌感染(IFI)的治療藥物,抗真菌藥作用機制,兩性霉素B,抗菌譜廣：念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌、酵母菌、皮炎 芽生菌、球孢子菌屬等有效； 部分土曲霉天然耐藥； 皮膚和毛發癬菌通常耐藥。 作用強， 耐藥相對較低，是侵襲性真菌感染的標準治療藥物,藥代動力學特點,幾乎不被腸道吸收，肌內注射吸收不規則，靜脈給藥較為理想。藥物分布：藥物組織濃度最高者為腎，其余依次遞減為肝、脾、腎上腺、肺、甲狀腺、心、骨骼肌、胰腺、腦和骨在胸水、腹水和滑膜液中藥物濃度為同期血藥濃度的1/2。,38,兩性霉素B-不良反應腎臟 低鉀血癥惡性高熱、寒戰頭痛等胃腸道肝臟血液系統心血管系統神經系統過敏性休克、皮疹等變態反應偶有發生注射部位可發生血栓性靜脈炎，外用可有局部刺激,39,兩性霉素B用藥須知當血尿素氮和肌酐值升高具有臨床意義時，要考慮停藥或減少劑量。當一個療程的總劑量大于5g時可引起永久性的腎功能損害。,肝腎功能不全患者,肝功能不全患者慎用，嚴重肝病患者禁用腎功能不全時的劑量調整：,兩性霉素B用藥須知,5%GS溶解，避光輸注，輸注時間6-8h避免與其他腎毒性藥物合用與洋地黃類藥物合用時警惕洋地黃毒性反應,用藥前給予小劑量（2至5mg）腎上腺皮質激素以減輕反應靜脈滴注時可在液體加入肝素或間隔1至2日給藥一次，以減少局部血栓性靜脈炎的發生；同時應避免藥液外漏導致局部刺激。,兩性霉素B劑型改進,兩性霉素B脂質體L-AmB兩性霉素B脂質復合物ABLC兩性霉素B膠體分散體ABCD適應癥：（1）IFI的經驗及確診治療。（2）無法耐受兩性霉素的患者。（3）腎功能嚴重損害不能使用兩性霉素B常規制劑的患者。,三唑類藥物,伊曲康唑,對接合菌有效,三唑類藥物抗菌活性比較,三唑類藥物藥代動力學比較,棘白菌素類,2001年FDA批準,2005年FDA批準,2006年FDA批準,棘白菌素類指南推薦,棘白菌素類抗菌譜,對念珠菌、曲霉菌表現出良好抗菌活性，對新型隱球菌無效，對接合菌無效。,棘白菌素類藥物不良反應,相對安全，不良反應較輕微1、靜脈炎 最常見不良反應（10%）2、中樞神經系統 可見頭暈、頭痛（10%）3、代謝/內分泌 可見低鉀、低鈣、低鎂4、呼吸系統 有罕見肺水腫、肺栓塞的報道5、胃腸道6、肝臟7、皮疹等,棘白菌素類用藥須知,腦脊液和尿液中沒有藥物卡泊芬凈與環孢素合用時，卡泊芬凈藥物濃度升高，曲線下面積增加約35%卡泊芬凈與他克莫司合用時，卡泊芬凈血藥濃度下降26%與卡馬西平、地塞米松、奈非那韋、苯妥英、利福平合用時，增加卡泊芬凈維持劑量至70mg/d,5-氟胞嘧啶,抗菌譜 對念珠菌、球擬酵母菌、隱球菌及地絲菌具有較高的抗菌活性，對部分曲菌、著色真菌、芽生菌、分枝芽孢菌等也有一定抗菌活性。對其它真菌和細菌作用較差。阻斷核酸合成，低濃度抑菌，高濃度殺菌。單用易耐藥，通常與其他藥物聯合使用。與兩性霉素B具有協同作用。,5-氟胞嘧啶不良反應,骨髓抑制 白細胞或血小板減少肝損害 AST、ALT升高腎損害胃腸道反應 惡心、嘔吐等中樞神經系統 可見一過性神經、精神異常,聯合用藥,優點：1、機制和靶位不同藥物，可能有協同相加效應。2、抗真菌譜不同藥物聯合，產生更廣的抗菌譜。3、減少產生繼發耐藥的機制。4、減少毒性較大藥物劑量，降低藥物不良反應發 生率。,臨床處理程序與策略,IPFI的臨床處理程序,原發性IPFI:多見于社區獲得性感染，宿主可以沒有真菌感染的危險因素，臨床過程相對緩和，兇險程度較低，臨床處理要求盡可能確診后選擇治療（確診治療）。繼發性IPFI:多為醫院獲得性感染，宿主存在比較明確的真菌感染高危因素，臨床過程急驟和兇險，需綜合分析和判斷，及時行擬診治療（經驗治療）或臨床診斷治療。根據危險因素、病情嚴重程度與緩急推薦處理程序見圖1。,IPFI的臨床處理程序,臨床診斷治療,擬診治療,靶向預防,一般預防,確診治療,IPFI防治策略,常見的IPFI,支氣管-肺念珠菌病侵襲性肺曲霉病肺隱球菌病肺毛霉病肺孢子菌肺炎,支氣管-肺念珠菌病,非白念增多，在免疫低下者中尤明顯。非白念珠菌對氟康唑的耐藥率有上升趨勢。各種念珠菌感染的推薦治療用藥參見表2。療程視治療反應而定，要求肺部病灶基本吸收方能停藥。重癥聯合用藥：氟康唑+兩性霉素B，卡泊芬凈+氟康唑 ，兩性霉素B+5-氟胞嘧啶。,常見念珠菌體外敏感性評估,S=敏感 S-DD=劑量依賴敏感 I=中介 R=耐藥,念珠菌高危因素相應臨床表現痰培養白念血培養白念,可以確診念珠菌肺炎并念珠菌血癥,使用廣譜抗生素 使用中心靜脈導管,疑診,血流感染表現,不典型的臨床表現往往是念珠菌感染的典型表現,2008美國感染性疾病學會： 侵襲性肺曲霉病的治療建議,熱病桑福德抗微生物治療指南（38版）,隱球菌病-免疫健全者,無癥狀，僅有呼吸道定植：不需治療（AII）存在肺部隱球菌病，同時存在播散的風險、神經系統癥狀或血清隱球菌抗原陽性：腰穿檢查！（AI）僅有肺部隱球菌病：初始氟康唑400mg/d，臨床改善后減量至200mg/d，總療程6月（AII）；或伊曲康唑400mg/d*6月（BII）肺部大塊型病變或對藥物治療耐藥：手術切除（CIII）,隱球菌病-免疫缺陷/健全者播散性或CNS病變,兩性霉素B 0.7-1.0mg/(kgd)聯合氟胞嘧啶100mg/(kgd)治療2周，其后予氟康唑或伊曲康唑（400mg/d）治療8-10周（A），維持治療612月顱內壓增高患者，若CT或磁共振成像（MRI）未發現明確的腦實質占位，建議行腦脊液引流（A），亦可行反復腰椎穿刺、腰椎引流、腦室腹腔分流、臨時性側腦室造瘺及甘露醇治療（A）,肺毛霉菌病,推薦兩性霉素B脂質體3-4mg/kg/d靜