1,第一章 藥品質量研究的內容 與藥典概況,2,藥品質量研究的目的和主要內容藥品質量標準的分類中國藥典的內容與進展主要外國藥典簡介藥品質檢驗工作的機構和基本程序,主要內容,3,藥品（質量）標準：根據藥物自身的理化與生物學特性，按照批準的來源、處方、生產工藝、貯藏運輸條件等所制定的，用以檢測藥品質量是否達到用藥要求并衡量其質量是否穩定均一的技術規定。是藥品生產、供應、使用、檢驗和藥政管理部門共同遵循的法定依據。中華人民共和國藥典收載國家藥品質量標準,4,維生素B6,5,6,7,8,9,10,11,12,13,合格的藥品應有肯定的療效，盡量小的毒性及副作用,藥物分析,檢測性狀,鑒別組成,檢查雜質,含量測定,有效性,安全性,質量可控性,藥物質量,評價藥品質量,真偽鑒別,純度檢查品質要求,藥物療效,毒副作用,藥理學,第一節 藥品質量研究的目的,14,一、藥品質量標準制定的基礎,第二節 藥品質量研究的主要內容,為保證藥品質量，保障藥品使用的安全、有效和合理，需要對藥物的結構、理化性質、雜質與純度及其內在的穩定性特性進行系統的研究和分析，需要對影響藥品質量的生產工藝過程、貯藏運輸條件等進行全面的研究和考察，同時還需要充分了解藥物的生物學特性（藥理、毒理和藥代動力學），從而制定出有關藥品的質量、安全性和有效性的合理指標與限度。藥品質量標準制定的基礎是對藥物的研制、開發和生產的全面分析的結果。,15,二、藥品質量標準術語,藥品標準也是對藥品的質量(限度)、規格及檢驗方法所做的技術規定。一般包括藥品的性狀、鑒別、檢查和含量測定等內容，用以檢測藥品質量是否達到用藥要求，并衡量藥品質量是否穩定均一。中華人民共和國藥典簡稱中國藥典，收載國家藥品標準。,16,現行中國藥典為2010版藥典。除特別注明版本外， 中國藥典均指現行版本。其由一部、二部、三部及其增補本組成，內容分別包括凡例、正文和附錄。凡例：general notices，是為正確使用中國藥典進行藥品質量檢定的基本原則，是對中國藥典正文、附錄及質量檢定有關的共性問題的統一規定。這些原則與規定也就是藥品質量標準研究中必須遵循的要求，常稱之為藥品質量標準的術語，主要有：,17,（一）正文：monographs，藥典收載的正文就是藥品標準。藥品標準的內容根據品種和劑型不同，按順序可分別列有： 品名（包括中文名，漢語拼音名與英文名） 有機藥物的結構式；分子式與分子量；來源或有機藥物的化學名稱；含量或效價規定； 處方；制法；性狀；鑒別；檢查；含量或效價測定；類別；規格；貯藏；制劑 等等,18,（二）藥典附錄：appendices，主要收載：,制劑通則,通用檢測方法,指導原則,指正文品種進行相同檢查項目的檢測時所采用的統一的設備、程序、方法及限度等,指為執行藥典、考察藥品質量、起草與復核藥品標準等所制定的指導性規定,指按照藥物的劑型分類，針對劑型特點所規定的技術要求,19,2010版藥典附錄的問題： 一部有附錄112條，二部149條，三部149條。這些附錄條目中，附錄標題相同內容也相同的有51項，其中一、二、三部都相同的有17項，另外部分有一二相同者、也有二三相同者或一三相同者。還有29條是標題相同但內容不同的，比如制劑通則、薄層色譜法、無菌檢查法、試液、緩沖液等,20,變化： 中藥、化學藥、生物制品三部分別收載的附錄（凡例、制劑通則、分析方法指導原則、藥用輔料等）三合一，獨立成卷作為第四部，制定了統一的技術要求。 2015年版藥典通則（草案）增訂了電感耦合等離子體質譜法，新增拉曼光譜法、超臨界流體色譜法、臨界點色譜法等儀器測試方法；同時還增訂了農藥殘留量測定法、黃曲霉毒素測定法，新增抑菌效力檢查法、組胺類物質檢查法、中藥材DNA條形碼分子鑒定法、元素形態及其價態測定法等方法，擴大收載了一些與質量相關的新檢測項目,21,（三）藥品名稱列入國家藥品標準的藥品名稱為藥品的通用名稱。藥品中文名稱須按照中國藥品通用名稱收載的名稱及其命名原則命名。中國藥典收載的藥品中文名稱均為法定名稱。藥品英文名稱除另有規定外，均采用國際非專利藥名(INN)。有機藥物的化學名稱需根據中國化學會編撰的有機化學命名原則命名。,22,（四）制法是對藥品生產制備的重要工藝和質量管理的要求。所有的藥品生產工藝都必須經過驗證，并經過國家藥品監督管理部門批準，生產過程均應符合藥品生產質量管理規范的要求。相應的藥品都應符合相應的規定。,23,（五）性狀 性狀是對藥品的外觀、臭、味、溶解度及物理常數的規定。 物理常數是藥物的物質常數，包括相對密度、餾程、熔點、凝點、比旋度、折光率、黏度、吸收系數、碘值、皂化值和酸值等。測定結果不僅對藥品具有鑒別的意義，也反映藥品的純雜程度，是評價藥品質量的主要指標之一。,24,例如：溶解度是藥物的重要物理性質，可在一定程度上反映藥物的純度。藥典凡例中對藥物的溶解性用術語來表示，有“極易溶解”、“易溶”、“溶解”、“略溶”、“微溶”、“極微溶解”、“幾乎不溶或不溶”等，中國藥典凡例對以上術語有明確的規定。,25,極易溶解系指溶質1g（ml）能在溶劑不到1ml中溶解。易溶系指溶質1g（ml）能在溶劑1不到10ml中溶解。溶解系指溶質1g（ml）能在溶劑10不到30ml中溶解。略溶系指溶質1g（ml）能在溶劑30不到100ml中溶解。微溶系指溶質1g（ml）能在溶劑100不到1000ml中溶解。極微溶解系指溶質1g（ml）能在溶劑1000不到10000ml中溶解。幾乎不溶或不溶系指溶質1g（ml）在溶劑10000ml中不能完全溶解。,26,（六）鑒別是根據藥物的某些物理、化學或生物學特性所進行的試驗，以判斷藥物的真偽。包括區分藥物類別的一般鑒別試驗和證實具體藥物的專屬鑒別試驗。不完全代表對藥品化學結構的確證。,物理性質,藥物真偽,生物學特性,化學性質,27,（七）檢查 是對藥物的安全性、有效性、均一性和純度四個方面的狀態所進行的試驗分析。,安全性,有效性,純 度,均一性,試驗方法與限度,制備工藝,藥物,28,（八）含量測定采用規定的試驗方法對藥品（原料及制劑）中有效成分的含量進行測定，一般有化學、儀器、或者生物測定法。,29,（九）類別按藥品的主要作用與主要用途或學科的歸屬劃分，不排除臨床實踐基礎上作其它類別藥物使用。,30,（十）制劑的規格規定每一支、每一片、或其它單位制劑中含有的主藥的重量（或效價）或含量（%）或裝量，即制劑的標示量。如注射液項下：1ml：10mg系指1ml中含有主藥10mg。,31,（十一）貯藏：條件、環境影響遮光系指用不透光的容器包裝，例如棕色容器或黑紙包裹的無色透明、半透明容器；密閉系指將容器密閉，以防止塵土及異物進入；密封系指將容器密封以防止風化、吸潮、揮發或異物進入；熔封或嚴封系指將容器熔封或用適宜的材料嚴封，以防止空氣與水分的侵入并防止污染；陰涼處系指不超過20；涼暗處系指避光并不超過20；冷處系指210；常溫系指1030。,32,（十二）檢測方法和限度檢驗方法和限度藥品均應按其標準規定的方法進行檢驗；如果采用其它方法，應將該方法與規定的方法做比較驗證，根據試驗結果掌握使用，但在仲裁時仍以現行版規定的方法為準。,33,（十三）標準物質藥品標準物質是指供藥品標準中物理和化學測試及生物方法試驗用，具有確定特性量值，用于校準設備、評價測量方法或者給供試藥品賦值的物質。包括標準品、對照品、對照藥材、參考品。由國家藥品監督管理部門指定的單位制備、標定和供應。,34,標準品系指用于生物檢定、抗生素或生化藥品中含量或效價測定的標準物質，按效價單位（或g）計，以國際標準品進行標定。對照品為化學藥品標準物質，除另有規定外，均按干燥品（或無水物）進行計算后使用。對照藥材、對照提取物主要為中藥檢驗中使用的標準物質。參考品主要為生物制品檢驗中使用的標準物質。,35,（十四）計量1.法定計量單位名稱和單位符號長度米（m）、分米（dm）、厘米（cm）、 毫米（mm）、微米（m）、納米（nm）；體積升（L）、毫升(mL)、微升(L)；質量千克(kg)、克(g)、毫克(mg)、微克(g)、納克(ng)；密度千克每立方米（kg/m3）、克每立方厘米（g/cm3）； 壓力兆帕（MPa）、千帕（KPa）、帕（Pa）。動力黏度 運動粘度 波數 放射性活度,36,2.滴定液和試液的濃度 滴定液：XXX滴定液（YYYmol/L） 試液：YYYmol/L XXX試液,37,藥典凡例中規定溫度以攝氏度（）表示，有關溫度的名詞表示含義有：水浴溫度 系指98100（另有規定除外）熱水 系指7080；微溫或溫水 系指4050；室溫（常溫） 系指1030；冷水 系指210；冰浴 系指0；放冷 系指放冷至室溫。,3.溫度,38,4.常用比例符號百分比用“%”符號表示，系指質量的比例；但溶液的百分比，除另有規定外，系指100ml溶液中含有溶質若干克；乙醇的百分比，系指在20時容量的比例。此外，根據需要可采用下列符號：%（g/g）表示100g溶液中含有溶質若干克；%（ml/ml）表示100ml溶液中含有溶質若干毫升；%（ml/g） 表示100g溶液含有溶質若干毫升；%（g/ml） 表示100ml溶液含有溶質若干克.,39,溶液后標示的“（110）”等符號，系指固體溶質1.0g或液體溶質1.0ml加溶劑使成10ml的溶液；未指明用何種溶劑時，均系指水溶液；兩種或兩種以上液體的混合物，名稱間用半字線“-”隔開，其后括號內所示的“”符號，系指各液體混合時的體積（重量）比例。,40,5.液體的滴，系在20時，以1.0ml水為20滴進行換算。,41,6.藥篩選用國家標準的R40/3系列，分等如右表。粉末分等情況如下頁表。目是指每平方英吋篩網上的空眼數目,42,43,（十五）精確度1. 稱重與量取：均以阿拉伯數碼表示，其精確度可根據數值的有效數位來確定。 稱取“0.1g”稱取重量可為0.060.14g稱取“2g”稱取重量可為1.52.5g稱取“2.0g”稱取重量可為1.952.05g稱取“2.00g”稱取重量可為1.9952.005g 遵循“4舍6入5留雙”的原則。,44,“精密稱定”稱取重量應準確至所取重量的千分之一（4位有效數字如：0.1382g、1.235g、10.15g）“稱定”稱取重量應準確至所取重量的百分之一 （3位有效數字如：1.23g、0.235g）“精密量取”使用移液管、滴定管。“量取”量筒、量杯 取用量“約”若干時稱取重量不得超過規定10%,如：取雙氯芬酸納約0.5g，精密稱定 稱樣范圍：0.45000.5500g,45,2.恒重 除另有規定外，系指供試品連續兩次干燥或熾灼后稱量的差異在0.3mg以下的質量；干燥至恒重的第二次及以后各次稱重均應在規定條件下繼續干燥1h后進行；熾灼至恒重的第二次稱重應在繼續熾灼30min后進行。,46,3.試驗中規定“按干燥品（或無水物，或無溶劑）計算”時，除另有規定外，應取未經干燥（或未去水或未去溶劑）的供試品進行試驗，并將計算中的取用量按檢查項下測得的干燥失重（或水分或溶劑）扣除。,47,4.空白試驗:系指在不加供試品或以等量溶劑替代 供試液的情況下，按同法操作所得的結果；含量測定中的“并將滴定的結果用空白試驗校正”：系指按供試品所耗滴定液的量（ml）與空白試驗中所耗滴定液的量（ml）之差進行計算。,48,5.試驗溫度 未注明者，系指在室溫下進行；溫度高低對試驗結果有顯著影響者，除另有規定外，應以252為準,49,（十六）試藥、試液、指示劑試驗用的試藥：除另有規定外，均應根據現行藥典附錄試藥項下的規定，選用不同等級并符合國家標準或國家有關部門規定標準的試劑，試液、緩沖液、指示劑與指示液、滴定液等，均應符合現行藥典附錄的規定或按照現行藥典附錄的規定制備。試驗用水，除另有規定外，均系指純化水。酸堿度檢查所用的水，均系指新沸并放冷至室溫的水。酸堿性試驗時，如未指明用何種指示劑，均系指石蕊試紙,50,（十七）動物實驗 p19（十八）說明書、包裝、標簽 p19-20,51,三、藥品標準制定的原則1.科學性： 科學的檢測項目、可靠的檢測方法、合理的判斷標準或限度2.先進性： 國際化原則，注重新技術和新方法的使用3.規范性：統一規范4. 權威性： 國家藥品標準具有法律效力。,52,四、藥品質量研究的內容原料藥：在確證化學結構或組分的基礎上進行，更注重于自身的理化與生物學特性、穩定性、雜質與純度控制。制劑：在原料藥研究的基礎上進行，結合制劑處方工藝，則更注重其安全性、有效性、均一性和穩定性。,53,藥品質量研究的內容(一) 原料藥的結構確證(二) 命名原則(三) 藥物的性狀(四) 藥物的鑒別(五) 藥物的檢查(六) 藥物的含量(效價)測定(七) 貯藏,54,(一) 原料藥的結構確證1. 樣品要求：純度應大于99.0 %、雜質含量應小于0.5 %。2. 方案制定：(1) 一般項目：有機光譜分析法，包括元素分析、UV-Vis、IR、NMR、MS、XRPD等。,55,2. 方案制訂：(1) 一般項目：不含金屬元素的有機鹽類或復合物，可提供成鹽前后的兩套的波譜和試驗數據；金屬鹽類和絡合物：金屬元素的種類、存在形式和含量；多肽藥物：氨基酸分析、質譜測定、序列分析、肽圖測繪等；多糖類：單糖組成、分子量、糖苷鍵連接方法和連接位置。,56,(2) 手性藥物：確證單一對映體的絕對構型，比旋度測定、手性柱色譜、單晶X-衍射、旋光色散、圓二色譜等。(3) 藥物晶型：對存在不同晶型的藥品，應明確規定藥物的有效晶型，并列入質量標準中，以保證其臨床意義。 藥物晶型測定方法：粉末X-衍射、IR、熔點、熱分析、偏光顯微鏡法等。,57,例如：棕櫚氯霉素有A、B和C的3種晶型。A晶型：穩定型，生物活性低，無效型；B晶型：亞穩定型，易吸收，療效好；C晶型：不穩定型，可轉化為A晶型。A晶型和B晶型的IR光譜不一致。,A限度控制(10 %),58,(4) 結晶溶劑：確證藥物中是否存在結晶水/溶劑，或吸附水/溶劑。,59,3. 測定研究：(1) 元素組成：元素分析法，獲得組成藥物的元素種類及含量。 高分辨質譜法(2) 紫外吸收光譜(UV):共軛結構信息(3) 紅外吸收光譜(IR): 化學鍵、官能團及其連接方式、構型、晶型、立體構象。,60,(4) 核磁共振(NMR)：H-NMR和C-NMR，原子數目、相互連接方式、周圍化學環境、空間排列等信息。(5) 質譜(MS): 分子式和分子量的測定、同位素分析、定性或定量的分析。(6) X-衍射：晶型確定、絕對構型(7) 熱分析：結晶水/溶劑，吸附水/溶劑,61,4. 參考文獻和對照品：5. 綜合解析,62,(二) 命名原則正文品種收載的中文藥品名稱系按照中國藥品通用名稱推薦的名稱及其命名原則命名。藥典收載的中文藥品名稱均為法定名稱；1. 藥物命名的主要原則（1）藥品名稱應科學、明確、簡短（一般以24個字為宜）同類藥物應盡量用已確定的詞干命名，使之體現系統性。,63,（2）避免采用可能給患者以暗示的有關藥理學、治療學或病理學的藥品名稱 。（3）英文名除另有規定外，均采用世界衛生組織編訂國際非專利藥名(International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances,簡稱INN) 。 沒有INN名稱的藥物，可根據INN命名原則進行英文名命名。,64,2. 化學原料藥的命名細則 P27-P293.化學藥物制劑的命名細則(1)原料藥名稱列前，劑型名稱列后。(2)藥品制劑名稱中，說明用途或特點等的形容詞，列于藥品名稱之前，如：緩釋布洛芬膠囊。(3) 復方制劑根據處方組成的不同情況具體命名。,65,4. 中藥通用名稱命名細則 p295. 生物制品通用名稱的命名細則 p30,66,(三) 藥物的性狀 藥品的性狀是藥品質量的重要表征之一。性狀項下記載藥品的外觀、臭、味、溶解度以及物理常數等。,67,1. 外觀與臭味外觀性狀是對藥品的色澤和外表感觀的規定。臭應是指藥品本身所固有的，不應包括混有殘留溶劑或異臭雜質所帶入的異臭。凡藥品具有引濕性、風化、遇光變色等于貯藏條件有關的性質，應重點闡述。遇有對藥品的晶型、細度或溶液的顏色需作嚴格控制時，應在檢查項下另作具體規定。,68,2. 溶解度 溶解度是藥品的一種物理性質。 常用溶劑：水、乙醇、乙醚、三氯甲烷、無機酸和堿溶液。,69,3. 物理常數包括相對密度、餾程、熔點、凝點、比旋度、折光率、黏度、吸收系數、碘值、皂化值和酸值等；測定結果不僅對藥品具有鑒別意義，也反映藥品的純度，是評價藥品質量的主要指標之一。理化常數應該嚴格按照規定的方法、要求、注意事項進行測定。質量標準中采用哪些常數控制質量，則根據不同藥品的具體情況選定。,70,3. 物理常數(1)熔點：多數固體有機藥物的重要物理常數，鑒別方法和純度檢查手段。 藥品的熔點須按照藥典附錄規定的測定法進行。易粉碎固體藥品的測定法(第一法)不易粉碎固體藥品的測定法(第二法)熔點測定用溫度計應“經熔點測定用對照品校正”。藥品標準中規定的熔點范圍一般約為4 。,71,(2)比旋度：其大小與手性光學活性化合物的分子立體結構特征相關。 手性藥物的含量測定、區分鑒別或純雜程度的檢查。(3)吸收系數：物理常數。定性和定量分析。 百分吸光系數( )：當溶液濃度c為1%(g/ml)、液層厚度(l)為1cm時的吸光度(A)。可用于考察原料藥的質量，作為知己溶出度和含量測定中選用 的依據。,72,4. 制劑的性狀 外形、顏色和內部（內容物）特征。主要與生產工藝相關。,阿司匹林片：本品為白色片。阿司匹林腸溶片：本品為腸溶包衣片，除去包衣后顯白色。阿司匹林腸溶膠囊：本品內容物為白色顆粒或腸溶衣小丸，除去包衣后顯白色。阿司匹林泡騰片：本品為白色或談黃色片，片面有散在的小黃點。,73,(四) 藥物的鑒別是根據藥物的某些物理、化學或生物學特性所進行的試驗，以判斷藥物的真偽。包括區分藥物類別的一般鑒別試驗和證實具體藥物的專屬鑒別試驗。“藥物的鑒別試驗”詳細內容見本書第二章。,74,(五) 藥物的檢查 是對藥物的安全性、有效性、均一性和純度四個方面的狀態所進行的試驗分析。1）安全性檢查 藥品的安全性(safety)：指合格的藥品，在正常的用法和用量下，不引起與用藥目的無關和意外的嚴重不良反應。,75,1）安全性檢查主要指標包括：異常毒性、熱原、細菌內毒素、升壓物質、降壓物質、無菌、微生物、過敏性等。大都采用生物檢定法檢查，對于注射給藥的藥品尤其重要。眼用制劑、燒傷或嚴重創傷治療用的外用制劑也必須進行無菌檢查。,76,重金屬、殘留溶劑、有關物質、有害元素和黃曲霉素等生產工藝相關雜質，抑菌劑、防腐劑和抗氧劑等制劑處方添加物質，均會影響藥品使用的安全性，都應照有關的規定進行檢查和控制。,77,2）有效性檢查藥品內在的有效性藥品質量控制的有效性藥品的有效性大都通過各種形式的藥物制劑來實現。制劑必須符合中國藥典附錄I制劑通則的要求。制劑的有效性還可中國藥典二部附錄X中有關檢查項目進行控制，如崩解時限、融變時限、溶出度、釋放度、含量均勻度等。,78,3）均一性檢查藥品的均一性(uniformity)：指藥物及其制劑按照批準的來源、處方、生產工藝、貯藏運輸條件等所生產的每一批次的產品，都符合其質量標準的規定，滿足用藥的安全性和有效性的要求。原料藥物的均一性：產品的純雜組成不變、程度可控，質量穩定。制劑的均一性則體現為各單位劑量間的均勻程度。,79,4）純度檢查藥品的純度(purity)檢查：指對藥品中所含的雜質進行檢查和控制，以使藥品達到一定的純凈程度而滿足用藥的要求。“藥物的雜質檢查”詳細內容見本書第三章。,80,(六) 藥物的含量(效價)測定藥品的含量測定：是指采用規定的試驗方法對藥品（原料藥及制劑）中有效成分的含量進行的測定。含量測定必須在鑒別無誤、雜質檢查合格的基礎上進行。凡采用理化方法對藥品中特定成分的絕對質量進行的測定稱為含量測定。凡以生物學方法或酶化學方法對藥品中特定成分以標準品為對照、采用量反應平行線測定法等進行的生物活性（效力）測稱為效價測定。,81,(六) 藥物的含量(效價)測定 主要包括：容量分析法、光譜分析法、色譜分析法和生物檢定法等。1）含量測定方法選擇的基本原則化學原料藥容量分析法藥物制劑色譜法2）含量測定方法的驗證對實驗室的要求分析方法的驗證,82,3）含量限度的制定藥品的含量限度：是指按規定的測定方法測得藥品應含“有效物質”的含量范圍。制定的原則：應基于對藥品有效性和安全性的考慮；考慮生產工藝的實際，并兼顧流通和使用過程的影響；分析方法的誤差,83,3）含量限度的制定（1）原料藥的含量限度：除另有規定外，均按所含有效物質（以分子式表示）重量百分數表示(%)。限度應規定有上、下限，其數值一般精確至0.1%含量上限為101.0%時，可以不標明化學原料藥的含量限度范圍，大多數規定為不得少于98.5%,84,（2）制劑的含量限度：含量限度的描述，一般均按標示量計算；大多數均規定為處方量的95.0105.0%。,阿司匹林片：本品含阿司匹林(C9H8O4)應為標示量的95.0%105.0%。阿司匹林腸溶片：93.0%107.0。阿司匹林腸溶膠囊：93.0%107.0。阿司匹林泡騰片：90.0%110%。,85,(七) 貯藏藥品標準中的貯藏要求，系為保障藥品在生產后至臨床使用前的質量穩定，而對藥品的貯存與保管所作出的基本要求。藥品的貯藏要求及有效期的設置，主要通過其質量和穩定性試驗研究確定。,86,五、藥品穩定性試驗原則和內容,藥品穩定性試驗的目的是考察藥物在溫度、濕度、光線等因素的影響下隨時間變化的規律，為藥品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據，同時通過試驗建立藥品的有效期，以保障用藥的安全有效。,87,五、藥品穩定性試驗原則和內容,（一）穩定性試驗的分類與供試品的要求,影響因素試驗,加速試驗,長期試驗,穩定性試驗,88,（一）穩定性試驗的分類與供試品的要求1) 影響因素試驗用1批供試品進行（原料藥或制劑）。 加速試驗與長期試驗要求用3批供試品進行。2）原料藥供試品的應是一定規模生產的，合成工藝路線、方法、步驟應與大生產一致。3）藥物制劑的供試品應是放大試驗的產品，其處方工藝與大生產一致。4）供試品的質量標準應與臨床前研究及臨床試驗和規模生產所使用的供試品質量標準一致。,89,5) 加速試驗與長期試驗所用供試品的包裝應與上市產品一致。6）研究藥物穩定性，要采用專屬性強、準確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關物質的檢查方法，并對方法進行驗證。7）最初通過生產驗證的3批規模生產的產品仍需進行加速與長期穩定性試驗。,90,（二）穩定性試驗的內容 原料藥與主要劑型的穩定性重點考察項目見表1-1.1. 穩定性試驗結果的界定原料藥的“顯著變化”是指其質量指標不能滿足藥品標準的要求，應包括：性狀如顏色、熔點、溶解度、比旋度超出標準規定，及晶型、水分等超出標準規定。含量測定超出標準規定。有關物質如降解產物、異構體等超出標準規定。結晶水發生變化。,91,（二）穩定性試驗的內容 原料藥與主要劑型的穩定性重點考察項目見表1-1.1. 穩定性試驗結果的界定一般來說，藥物制劑的“顯著變化”包括：含量測定中發生5%的變化（特殊情況應加以說明）；或者不能達到生物學或者免疫學的效價指標。任何一個降解產物超出標準規定。,92,性狀、物理性質以及特殊制劑的功能性試驗（如顏色、相分離、再混懸能力、結塊、硬度、每撳給藥劑量等）超出標準規定。 pH值超出標準規定；12個劑量單位的溶出度或釋放度不符合標準規定。,93,穩定性研究中如樣品發生了顯著變化，則應改變條件再進行試驗。穩定性試驗結果，為藥品的生產、包裝、貯存、運輸條件和有效期的確立提供科學依據。,94,2. 原料藥穩定性試驗的內容（1）影響因素試驗：在比加速試驗更為劇烈條件下進行的穩定性考察，目的是了解影響穩定性的因素及可能的降解途徑和降解產物，為制劑工藝篩選、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定等提供依據。同時為加速試驗和長期試驗應采用的溫度和濕度等條件提供依據，還可為分析方法的選擇提供依據。,95,一般將原料藥供試品置適宜的容器中（如稱量瓶或培養皿），攤成5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成10mm厚的薄層進行試驗。,96,（二）穩定性試驗的內容2. 原料藥穩定性試驗的內容（1）影響因素試驗：,高溫試驗,高濕度試驗,強光照射試驗,破壞試驗,97,高溫試驗,供試品置密封潔凈容器中，在60條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測有關指標。如供試品發生顯著變化，則在40下同法進行試驗。如60無顯著變化，則不必進行40試驗。,98,高濕度試驗,供試品置恒濕密閉容器中，于25、RH905條件下放置10天，在第5天和第10天取樣檢測。檢測項目應包括吸濕增重項。若吸濕增重5%以上，則應在25、RH755下同法進行試驗；若吸濕增重5%以下，且其他考察項目符合要求，則不再進行此項試驗。液體制劑可不進行此項試驗。,99,高濕度試驗,恒濕條件可采用恒溫恒濕箱或通過在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來實現。根據不同的濕度要求，選擇NaCl飽和溶液（15.5-60，RH 751）或KNO3飽和溶液（25，RH 92.5）。,100,強光照射試驗,供試品置光照箱或其它適宜的光照容器內，于照度4500Lx500Lx條件下放置10天，在第5天和第10天取樣檢測。,101,破壞試驗,根據藥品的性質必要時可以設計破壞試驗，如考察pH值、氧、低溫、凍融等因素對藥品穩定性的影響。,102,（2）加速試驗：是在超常(模擬極端氣候)條件下進行的穩定性考察，目的是通過加快市售包裝中藥品的化學或物理變化速度來考察藥品穩定性，對藥品在運輸、保存過程中可能會遇到的短暫的超常條件下的穩定性進行模擬考察，并初步預測樣品在規定的貯存條件下的長期穩定性。,103,加速試驗一般取擬上市包裝的三批樣品進行，建議在比長期試驗放置溫度至少高15的條件下進行。一般可選擇402、RH755條件下進行6個月試驗。在試驗期間第0、1、2、3、6個月末取樣檢測考察指標。如在6個月內供試品經檢測不符合質量標準要求或發生顯著變化，則應在中間條件302、RH655同法進行6個月試驗。對溫度敏感藥物（需在冰箱中4-8冷藏保存）的加速試驗可在252、RH605條件下同法進行。需要冷凍保存的藥品可不進行加速試驗。,104,（3）長期試驗：是在上市藥品規定的貯存條件下進行，目的是考察藥品在運輸、保存、使用過程中的穩定性，能直接地反映藥品穩定性特征，是確定有效期和貯存條件的最終依據。 取三批樣品在252、RH6010條件進行試驗，取樣時間點在第一年一般為每3個月末一次，第二年每6個月末一次，以后每年末一次。,105,3. 藥物制劑穩定性試驗的內容應以原料藥的性質和穩定性試驗的結果為基礎。（1）影響因素試驗：考察制劑處方、生產工藝和包裝條件的合理性。高溫試驗、高濕度試驗與強度照射試驗。特殊制劑需要進行低溫/凍融穩定性試驗研究考察。,106,（2）加速試驗：考察藥物制劑的穩定性。在對采用不可透過性包裝的含有水性介質的制劑，如溶液劑、混懸劑、乳劑、注射液等的穩定性研究中可不要求相對濕度。對采用半通透性的容器包裝的藥物制劑，如塑料軟袋裝注射液、塑料瓶裝滴眼液、滴鼻液等，加速試驗應在402、RH205的條件下進行。乳劑、混懸劑、軟膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒等制劑宜直接采用302、RH655的條件進行試驗。對溫度敏感藥物（需在冰箱中4-8冷藏保存）的加速試驗可在252、RH605條件下同法進行。需要冷凍保存的藥品可不進行加速試驗。,107,（3）長期試驗：考察藥物制劑的穩定性。 與原料藥的長期試驗相同。（4）配伍穩定性試驗：對于需要溶解或者稀釋后使用的藥品，如注射用無菌粉末、溶液片劑等，還應考察臨床使用條件下的穩定性。,108,（三）穩定性試驗的分析方法與要求適用于藥物穩定性試驗樣品質量檢測的分析方法稱為穩定性指示分析法。評價指標所采用的分析方法應經過充分的驗證，能滿足研究的要求，具有一定的專屬性、準確度、精密度等。,109,（1）試驗樣品的制備試驗樣品包括：起始原料、中間體、粗品原料、藥物成品以及破壞樣品。破壞性試驗與條件見表1-3.（2）分析條件的建立：常用的穩定性指示分析方法均為色譜方法。（3）試驗方法的驗證：專屬性、線性和范圍、精密度、準確度、靈敏度和耐用性等進行必要的驗證。,110,六、藥品標準的制定與起草,藥品標準主要由檢測項目、分析方法和限度三方面的內容組成。（一）質量標準項目確定的一般原則（1）化學原料藥質量標準中的項目：（2）化學藥物制劑質量標準中的項目：（3）其它藥物質量標準中的項目：,111,（二）質量標準限度確定的一般原則（1）藥品安全性和有效性：（2）生產工藝的實際情況，兼顧流通和使用過程的影響：（3）分析方法的誤差：,應本著既能保證藥品質量、又能實現經濟生產的原則，合理地確定,112,（三）質量標準的格式和用語應按現行版中國藥典的格式和用語進行規范。,（四）質量標準的起草說明是對質量標準的注釋。依照藥品標準中擬定的項目，循序編寫。,113,起草說明的內容 原料藥質量標準的起草說明應包括下列內容 藥品名稱：概況：制法或生產工藝：用化學反應式表明合成的路線，或用簡明的工藝流程表示；要說明成品的精制方法及可能引入成品中的雜質。如國內生產采用有不同的工藝路線或精制方法，應分別列出，并盡可能注明生產廠家。,114,起草說明的內容 原料藥質量標準的起草說明應包括下列內容 標準制定的意見或理由：按標準內容依次說明（包括產品質量的具體數據或生產廠檢驗結果的統計）。對鑒別、檢查和含量測定方法，除已載入藥典附錄以外，要根據現有資料（引用文獻）說明其原理，特別是操作中的注意事項應加以說明。與已有標準進行對比，并對本標準的水平進行評價其他內容：應列出起草和復核單位，并列出主要的參考文獻,115,七、藥品質量標準制定的工作的長期性,116,國家藥品標準,企業藥品標準,第三節 藥品質量標準的分類,藥品標準是用于檢測藥品質量是否達到用藥要求并衡量其質量是否穩定均一的技術規定制定過程：研究起草、復核、注冊,117,國務院藥品監督管理部門頒布的中華人民共和國藥典、藥品注冊標準和其它藥品標準為國家藥品標準。內容：質量指標、檢驗方法、生產工藝等技術要求,國家藥品標準,中華人民共和國藥品管理法1984年9月20日通過。由中華人民共和國第九屆全國人民代表大會常務委員會第二十次會議于2001年2月28日修訂通過，2001年12月1日起施行 。第三十二條規定：藥品必須符合國家藥品標準；,118,是國家監督管理藥品質量的法定技術標準；藥典收載的品種具有療效確切、生產成熟、產品穩定的特點；,中華人民共和國藥典 中國藥典,119,是指國家食品藥品監督管理局批準給申請人特定藥品的標準，生產該藥品的藥品生產企業必須執行該注冊標準。,藥品注冊標準,藥品注冊標準不得低于中國藥典的標準。,120,臨床試驗用藥品標準,研制的新藥，為保證臨床用藥的安全和使臨床的結論可靠，必須制訂臨時性的質量標準,并經國家藥品監督管理部門（SFDA）藥品審評中心批準,該標準僅在臨床試驗期間有效，并且僅供研制單位與臨床試驗單位使用,121,監測期藥品標準,國家食品藥品監督管理局根據保護公眾健康的要求，對批準的新藥品種設立監測期，自新藥批準生產之日起計算，最長不超過5年。監測期內的新藥，食藥監局不批準其他企業生產、改變劑型和進口。,122,企業藥品標準,由藥品生產企業自己制訂的藥品質量標準，屬于非法定標準，它僅在本企業的藥品生產質量管理上發揮作用企業標準各指標不得低于(大都高于)法定標準的要求，主要是增加了檢驗項目或提高了限度標準。企業標準，在提高產品質量、增加產品競爭力、優質產品自身保護、以及嚴防假冒等方面均起到了重要作用國內外較大的企業均有企業標準，且技術保密。,123,依照中華人民共和國藥品管理法，藥品必須按照國家藥品標準和國務院藥品監督管理部門批準的生產工藝進行生產，生產記錄必須完整準確。嚴禁生產或配制、銷售和使用假冒偽劣藥品。,嚴禁生產和銷售假冒偽劣藥品,124,有下列情形之一者，為假藥：藥品所含成分與國家藥品標準規定的成分不符的；以非藥品冒充藥品或者以他種藥品冒充此種藥品的。,125,有下列情形之一者，按假藥論處：國務院藥品監督管理部門規定禁止使用的；依照本法必須批準而未經批準生產、進口，或者依照本法必須檢驗而未經檢驗即銷售的；變質的；被污染的；使用依照本法必須取得批準文號而未取得批準文號的原料藥生產的；所標明的適應癥或功能主治超出規定范圍的。,126,有下列情形之一者，按劣藥論處：未標明有效期或更改有效期的；不注明或者更改生產批號的；超過有效期的；直接接觸藥品的包裝材料和容器未