第十章 淋巴瘤（Lymphoma）濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院孫忠定 義 淋巴瘤是一組起源于淋巴結(jié)或其他淋巴組織的惡性腫瘤，組織學(xué)可見淋巴細(xì)胞和（或）組織細(xì)胞的腫瘤性增生。臨床表現(xiàn)為無痛性進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大，常伴肝脾腫大，晚期有惡病質(zhì)、發(fā)熱及貧血。 組織病理學(xué)分類： 霍奇金病（Hodgkin lymphoma, HL） 非霍奇金淋巴瘤（non Hodgkin lymphoma, NHL）,發(fā)病率： 我國(guó) 男性1.39/10萬，女性0.84/10萬 NHL占90% 美國(guó) 男性3.6/10萬， 女性2.6/10萬 HL 占25% 死亡率： 我國(guó)1.5/10萬，占惡性腫瘤11-13位 美國(guó)2.5/10萬，占惡性腫瘤7位 發(fā)病年齡 可發(fā)生于各個(gè)年齡階段，年齡最小3月，以2040歲多見，占50%左右。,病因和發(fā)病機(jī)制,1病毒感染： 60年代DNA皰疹病毒 Burkitt淋巴瘤 EBV HL 20 R-S細(xì)胞中可找到EBV 70年代 C 型逆轉(zhuǎn)錄RNA病毒 成人T細(xì)胞白血病淋巴瘤病毒HTLV T細(xì)胞皮膚淋巴瘤蕈樣肉芽腫 HTLV 2免疫因素： 遺傳性免疫缺陷： 無或低丙球蛋白血癥、共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血 管擴(kuò)張癥 獲得性免疫缺陷： 紅斑狼瘡、類風(fēng)濕、愛滋病、干燥綜合征 醫(yī)源性免疫抑制： 器官移植,3遺傳因素： 患病危險(xiǎn)性： 同胞增加7倍 第一代直系增加3倍 非隨機(jī)性染色體易位： *發(fā)生率（NHL） Burkitt 100% non-Burkitt 90%,*淋巴瘤常見類型染色體易位及融合基因 染色體易位 累及基因 功能 Burkitt淋巴瘤 t(8;14)(q24;q32) MYC/IgH基因 轉(zhuǎn)錄因子 t(2;8)(p12;q24) MYC/IgL基因 轉(zhuǎn)錄因子 t(8;22)(q24;q11) MYC/IgL基因 彌漫性BC淋巴瘤 t(11;14)(q13;q32) CCND1/IgH G1-S (CLL, MM) 濾泡型淋巴瘤 t(14;18)(q32;q21) bcl-2/IgH 凋亡抑制T細(xì)胞淋巴瘤 t(8;14)(q24;q11) MYC/TCR 轉(zhuǎn)錄因子 染色體易位導(dǎo)致癌基因異常表達(dá)，抑癌基因失活，調(diào)控紊亂，細(xì)胞增殖失控，分化受阻，凋亡抑制。,病理和分類,DLBCL的發(fā)生,干細(xì)胞,前B細(xì)胞,B1細(xì)胞,活化的淋巴樣母細(xì)胞,免疫母細(xì)胞,漿細(xì)胞,邊緣帶細(xì)胞,生發(fā)中心,淋巴結(jié),抗原刺激,濾泡母細(xì)胞,中心母細(xì)胞,中心細(xì)胞,生發(fā)中心DLBCL,非生發(fā)中心DLBCL,病理特征,1. 正常濾泡性結(jié)構(gòu)為異常淋巴細(xì)胞或 組織細(xì)胞破壞。 2. 被膜周圍組織有上述細(xì)胞浸潤(rùn)。 3. 被膜及被膜下竇也被破環(huán)。,一、HL 以在多形性、炎癥浸潤(rùn)性背景上找到里斯（Reed-sternberg,R-S）細(xì)胞為特征， 伴毛細(xì)血管增生 和不同程度的纖維化。,HD 組織分型（Rye會(huì)議 1965） R-S 臨床特點(diǎn) 病情 預(yù)后 淋巴細(xì)胞為主型 少 病變局限 輕 較好 結(jié)節(jié)硬化 多 年輕、早期 混合細(xì)胞 大量 播散傾向 淋巴細(xì)胞耗竭 不等 老年、晚期 重 極差 我國(guó)混合細(xì)胞型多見，結(jié)節(jié)硬化型次之，各型可以向其他型轉(zhuǎn)化。,霍奇金淋巴瘤（R-S細(xì)胞）,B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤分類B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤2008年WHO分類：前驅(qū)淋巴性腫瘤1、B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，非特殊類型2、B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴t(9:22) (q34;q11.2); BCR/ABLB淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴t(v;11q23); MLL rearrangedB淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴t(v;11q23); MLL rearranged(ETV6-RUNX1)，B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴超二倍體B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴低二倍體B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴t(5;14)(q31;q32)(IL3-IGH)B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴t(1;19)(q23；p13.3); E2A-PBX1;TCF3/PBX1)成熟B細(xì)胞腫瘤1、慢性淋巴細(xì)胞性白血病/小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤2、B-前淋巴細(xì)胞性白血病3、脾邊緣帶淋巴瘤4、毛細(xì)胞白血病5、脾淋巴瘤/白血病，不能分類6、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤7、重鏈病8、漿細(xì)胞骨髓瘤/漿細(xì)胞瘤9、結(jié)外粘膜相關(guān)淋巴組織邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤）10、原發(fā)皮膚濾泡中心淋巴瘤11、濾泡性淋巴瘤胃腸道濾泡性淋巴瘤兒童濾泡性淋巴瘤“原位”濾泡性淋巴瘤12、結(jié)內(nèi)邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤13、套細(xì)胞淋巴瘤14、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，非特殊類型T細(xì)胞/組織細(xì)胞豐富的大B細(xì)胞淋巴瘤老年人EBV陽性的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤慢性炎癥相關(guān)的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤膿胸相關(guān)淋巴瘤慢性骨髓炎相關(guān)淋巴瘤植入物相關(guān)淋巴瘤原發(fā)中樞神經(jīng)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤淋巴瘤樣肉芽腫原發(fā)縱膈（胸腺）大B細(xì)胞淋巴瘤血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤原發(fā)皮膚大B細(xì)胞淋巴瘤，腿型漿母細(xì)胞性淋巴瘤原發(fā)滲漏性淋巴瘤ALK陽性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤起源于HHV8陽性的多中心Castleman病的大B細(xì)胞淋巴瘤15、伯基特淋巴瘤16、介于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之間的不能分類的B細(xì)胞淋巴瘤17、介于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤和經(jīng)典霍奇金淋巴瘤之間的不能分類的B細(xì)胞淋巴瘤以下為常見的5種B細(xì)胞NHL，占非霍奇金淋巴瘤的3/4：1. 彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤2. 濾泡性淋巴瘤3. 黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤（MALT）4. 小淋巴細(xì)胞淋巴瘤/慢性淋巴細(xì)胞白血病5. 套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）1-2,二、NHL瘤組織成份單一,*分類： 1Rappaport 1966年 結(jié)節(jié)型 彌漫型 2Working Formulation 1982年 低、中、高度惡 性和雜類 3成都工作分類 1985年 低、中、高度惡性、無雜類 4淋巴組織腫瘤歐美修改分類 1994年 （REAL）,NHL的分類:國(guó)際工作分類法,分類 病人% 中位生存期(年)低度惡性 A.小淋巴細(xì)胞型 3.6 5.8 B.濾泡型，小裂細(xì)胞為主型 22.5% 7.2 C.濾泡性，大小細(xì)胞混合 7.7% 5.1中度惡性 D.濾泡型，大細(xì)胞為主型 3.8% 3.0 E.彌漫型，小裂細(xì)胞型 6.9% 3.4 F.彌漫型，大小細(xì)胞混合型 6.7% 2.7 G.彌漫型，大細(xì)胞 19.7% 1.5高度惡性 H.大細(xì)胞，免疫母細(xì)胞 7.9% 1.3 I.淋巴母細(xì)胞 4.2% 2.0 J.小無裂細(xì)胞 （Burkitts lymphoma ) 5.0% 0.7其 它 毛細(xì)胞型、皮膚T細(xì)胞型、組織細(xì)胞型、髓外漿細(xì)胞瘤、 不能分型及其他,Burkitts 淋巴瘤：防水布狀增殖的淋巴細(xì)胞之間可見明顯的被分離狀的巨噬細(xì)胞，如夜空中的星星在閃閃發(fā)光，故被稱為“星空”（stary sky)像。,國(guó)際工作分類未列入的淋巴瘤類型：,（1）邊緣帶淋巴瘤（marginal zone lymphoma）： 邊緣帶系指淋巴濾泡外套（mantle）之間的地帶，從此部位發(fā)生的邊緣帶淋巴瘤系B細(xì)胞來源，CD5，表達(dá)bcl-2。臨床經(jīng)過較緩慢，屬于“惰性淋巴瘤”。 單核細(xì)胞樣B細(xì)胞淋巴瘤（monocytoid B-cell lymphoma） 粘膜相關(guān)性淋巴組織淋巴瘤（MALT lymphoma）,（2）皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（cutaneous T-cell lymphoma）： 常見者為蕈樣肉芽腫病（mycosis fungoides），侵及末梢血液者稱為Sezary綜合征，臨床經(jīng)過緩慢，屬惰性淋巴瘤類型。增生的細(xì)胞為成熟的輔助性T細(xì)胞，呈D3、CD4、CD8。,蕈樣霉菌病腫瘤性T細(xì)胞增生侵潤(rùn)表皮形成Pautrier微膿腫,（3）外套細(xì)胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma）: 曾被稱為外套帶淋巴瘤（mantle zone lymphom）或中介淋巴細(xì)胞淋巴瘤（intermediate cell lymphocytic lymphoma）。系來自濾泡外套的B細(xì)胞（CD5細(xì)胞），常有t(11;4)。臨床上，本型發(fā)展稍迅速，中位存活期23年，應(yīng)屬于侵襲性淋巴瘤范疇，化療完全緩解率較低。,（4）周圍性T細(xì)胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma）： 所謂“周圍性”指T細(xì)胞已向輔助T或抑制T分化，故或表現(xiàn)為CD4，或表現(xiàn)為CD8。本型為侵襲性淋巴瘤的一種，化療效果可能比B細(xì)胞型大細(xì)胞淋巴瘤較差。,（5）血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴（angio-immunoblastic T-cell lymphoma）： 過去曾被認(rèn)為系一種非惡性免疫性疾病，稱作“血管免疫母細(xì)胞淋巴結(jié)病”（angio-im-munoblastic lymphadenopathy, AILD），近年來的研究確定為侵襲性T細(xì)胞淋巴瘤的一種，為中高度惡性，應(yīng)使用含阿霉毒的化療方案治療。,（6）血管中心性淋巴瘤（angiocentric lymphoma）： 此型較少見。（7）小腸T細(xì)胞性淋巴瘤： 為周圍性T細(xì)胞淋巴瘤的一種特殊類型，臨床可表現(xiàn)為腹痛及空腸穿孔。主張手術(shù)治療。,（8）間變性大細(xì)胞性淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma）： 亦稱Ki-l淋巴瘤。細(xì)胞形態(tài)特殊，類似R-S細(xì)胞，有時(shí)可與霍奇金病混淆。細(xì)胞呈CD30，亦即Ki-l(+)，常有t(2;5)染色體異常，臨床常有皮膚侵犯，伴或不伴淋巴結(jié)及其他結(jié)外部位病變。免疫表型可為T細(xì)胞型或N細(xì)胞型。臨床發(fā)展迅速，治療同大細(xì)胞型淋巴瘤。,間變性大細(xì)胞性淋巴瘤瘤細(xì)胞大小不等，胞漿嗜堿，大細(xì)胞與小細(xì)胞形態(tài)有過渡現(xiàn)象，瘤巨細(xì)胞核固縮變性,（9）成人T細(xì)胞白血病淋巴瘤： 這是周圍性T細(xì)胞淋巴瘤的一個(gè)特殊類型，已知與HTLV-I病毒感染有關(guān)，具有地區(qū)流行性、肺及中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，伴血鈣升高，通常伴有免疫缺陷。預(yù)后惡劣，本型在我國(guó)很少見。,成人T細(xì)胞白血病末梢血出現(xiàn)大量的核折入，核分葉的異常細(xì)胞，如花瓣?duì)?、腦回狀核。,T and B cell differentiation pathways,*根據(jù)病理分型、對(duì)淋巴瘤惡性程度判斷的共同規(guī)律： 彌漫性結(jié)節(jié)、濾泡性，大細(xì)胞小細(xì)胞、無裂細(xì)胞有裂細(xì)胞、分化不良分化良好、原免疫母細(xì)胞、扭曲核T細(xì)胞、組織細(xì)胞性預(yù)后最差。,臨床表現(xiàn),一、HL,多見于青年 多以頸部或鎖骨上無痛性淋巴結(jié)腫大起?。?0-80%） 向鄰近淋巴結(jié)發(fā)展 可有壓迫癥狀： 縱隔淋巴結(jié)腫大、腹膜后淋巴結(jié)腫大、硬膜外腫塊 肝脾腫大少（10%）。 可侵犯各系統(tǒng)或器官（肺、骨髓、胸、腰椎等） 全身癥狀： 持續(xù)或周期性發(fā)熱、盜汗、消瘦、皮膚搔癢多 （30-50%）， 并發(fā)帶狀皰診5-16%,二、NHL,隨年齡增長(zhǎng)而發(fā)病增多 大多以無痛性頸部和鎖骨上淋巴結(jié)腫大為首發(fā)表現(xiàn)，但少于HD 結(jié)外起病較多： 咽淋巴環(huán)（10-15%）、胃腸道、骨髓（3366）、中樞神 經(jīng)系統(tǒng)、肺門、縱隔、肺（50）、心包及心臟（30）、 骨骼、皮膚、腎臟（33.5%）肝、脾受累多（25-50%） 易侵犯系統(tǒng)或器官，易發(fā)生遠(yuǎn)處擴(kuò)散 全身癥狀少，晚期發(fā)生 （24%）,HD與HNL臨床表現(xiàn)的不同點(diǎn) HD NHL1發(fā)病年齡： 年青人多 50歲以上多2起病部位： 頸、鎖骨上淋巴結(jié) 結(jié)外病變3全身癥狀： 多見 少、多為晚期4播散方式： 單中心起源 離心、多中心 沿淋巴管向鄰近 跳越,實(shí)驗(yàn)室檢查,1血象： HD：貧血、WBC輕度增高（中性粒、嗜酸粒 增高）晚期LC減少，全血細(xì)胞減少。 NHL：淋巴細(xì)胞增多，晚期易并發(fā)淋巴瘤細(xì) 胞白血病。,2骨髓： HD：找到R-S細(xì)胞有診斷價(jià)值，該細(xì)胞多較 大，形態(tài)不規(guī)則，核呈“鏡影”，可多核 或單核，核仁大，胞漿嗜雙色。 NHL：并發(fā)白血病或溶血性貧血可有相應(yīng)改變,3免疫學(xué)： HD：T細(xì)胞功能低下： 淋轉(zhuǎn)，Ea形成，TB菌素 NHL：體液免疫異常： 單克隆，多克隆IgCoombs(+),4其它： 血沉塊，球蛋白，結(jié)合珠蛋白，血清銅， LDH進(jìn)展。 AKP，Ca+累及骨骼。 染色體異位t(14;18)和t(8;14)是NHL最常見的染色體標(biāo)志。還可應(yīng)用PCR技術(shù)檢測(cè)bcl-2或T細(xì)胞受體的基因重排。,診斷和鑒別診斷,對(duì)慢性、進(jìn)行性、無痛性淋巴結(jié)腫大要考慮本病的可能性，診斷靠影像學(xué)和病理學(xué)檢查，確診靠病理。,深部病變： 1X線胸片，骨骼片 2B超、CT和MRI 3骨髓活檢、涂片 4淋巴管造影、放射性核素掃描 5剖腹檢查,鑒診： 1長(zhǎng)期不明原因發(fā)熱： 風(fēng)濕、結(jié)核、敗血癥、結(jié)締組織病，惡組 2淺表淋巴結(jié)腫大： 炎癥、結(jié)核、白血病、鼻咽癌，轉(zhuǎn)移癌 3深部縱隔、結(jié)外病變 肺癌、胃癌、腸癌,臨床分期和分組,Ann Arbor 臨床分期法 1970,期： 一個(gè)LN區(qū)（I）或單一器官（IE） 期： 橫膈同側(cè)兩個(gè)或更多LN（）、 器官（ E） 期：膈上下（）、伴脾（ S）、 器官（E）、脾器官（ S E） 期：一個(gè)或多個(gè)器官組織彌漫性受累、 播散性受累,分組： A組：無全身癥狀 B組：發(fā)熱（38以上3天） 體重減輕（6個(gè)月內(nèi)下降1/10以上） 盜汗,治療,一、霍奇金病,霍奇金病治療方法的選擇臨床分型 主要療法1 A A 擴(kuò)大照射：膈上用斗篷式，膈下用倒“Y”字式 劑 量： 30-40GY 3-4W2 B B A 聯(lián)合化療局部照射 B MOPP：氮芥、長(zhǎng)春新堿、丙卡巴肼、潑尼松 ABVD：阿霉素、博來霉素、長(zhǎng)春堿、甲氮咪胺,A 斗篷式 B 倒“Y”字式 C 全淋巴照射,二、非霍杰金淋巴