1,常用臨床科研設計方案,大連醫科大學流行病學教研室,2,常用臨床科研設計方案,在開展臨床科研活動中，能否合理抉擇科學正確的設計方案是影響臨床科研成敗的關鍵所在。因此，我們必須學習、掌握和應用臨床流行病學的方法，抉擇合理的研究設計方案，了解掌握臨床常用的各種科研設計方案的原理、特點、優缺點及適用范圍，對于確保能夠高質量地完成臨床科研工作具有重要意義。,3, 按條件控制的程度分類 觀察性研究（observational study）：不能人為控制 條件，分組自然形成，論證強度較低 試驗性研究（clinical trial）：可人為控制條件，隨機 分組，論證強度高 按時間順序分類 回顧性研究（retrospective study）：調查以前發生 的情況，論證強度低 前瞻性研究（prospective study）：隨訪今后一段時 間發生的情況，論證強度高,臨床研究設計方案分類,4, 描述性研究 (descriptive study) 病例報告 (case report) 病例分析 (case series) 橫斷面研究 (cross-sectional study) 病例對照研究 (case control study) 回顧性隊列研究 (retrospective cohort study) 前瞻性隊列研究 (prospective cohort study),觀察性研究的設計方案,5, 隨機對照試驗（randomized controlled trial） 交叉對照試驗（cross-over design） 前后對照試驗（before-after study) 非隨機同期對照試驗（non-randomizedconcurrent control study） 歷史性對照試驗（historical control study) 序貫試驗（sequential trial）,試驗性研究的設計方案,6,常用的臨床科研設計方案有以下幾種,隨機對照試驗(RCT) 前瞻性研究: 交叉對照試驗 前-后對照研究 隊列研究 回顧性研究： 病例對照研究 描述性研究： 橫斷面研究,一級設計方案,二級設計方案,三級設計方案,敘述性研究：,病例分析 個案報告 專家評述,四級設計方案,7,隨機對照試驗,（一）概述 隨機對照試驗(randomized control trial，RCT)是將符合要求的研究對象按隨機化的方法分為實驗組與對照組，然后實驗組給予欲評價的措施，對照組不給予欲評價的措施，在相同的實驗條件下，同步地進行研究和觀察試驗效應，并應用客觀的效應指標，對試驗結果進行測量和評價的一種試驗設計。隨機對照試驗既是一種臨床研究的最佳方法，也是評判一項臨床研究質量好壞的金標準，同時也是近幾十年來臨床研究的重要進展之一。,8,隨機對照試驗,在臨床科研方法的發展過程中，采用過各種有對照性的研究，例如歷史對照、非隨機化對照等等。但由于研究對象的病情、診治條件和標準、分配、分析和衡量的方法等等都不能做到一致，因而就不可避免地受到多種偏倚因素的干擾，易導致錯誤的結論。而RCT的精髓就在于盡可能地避免和消除一些人為的、已知的或未知的各類偏差因素的影響，使研究的結果更加符合客觀實際，獲得的研究結論具有良好的真實性，使有益、可信的防治措施引用于臨床實踐，能真正為病人帶來好處，而不致對患者造成危害。,9,隨機對照試驗,（二） 試驗設計 1、設計模式 按事先規定的診斷標準(入選標準、排除標準)，選擇合格的研究對象，將研究對象按照隨機化的方法分為試驗組(又稱干預組)和對照組，然后分別給予兩組不同的處理措施，在一致的條件和環境下，同步觀察試驗效應，并用客觀的標準，對試驗結果進行科學的衡量和評價，并比較兩組療效的差異。,10,隨機對照試驗,隨機對照試驗設計模式,11,隨機對照試驗,2.統計分析方法,（1）資料的收集和整理 按研究設計規定的項目如實地完成而不能有任何遺漏，更不能任意取舍。真實的資料是統計學分析的物質基礎，更決定著研究結果的真實性。,（2）計數資料 是指將觀察對象按兩種屬性分類，如生存、死亡，治愈、未治愈，有效、無效等，最后清點的是研究對象的個數，且結局只有兩種情況。RCT試驗中，有關計數資料的比較分析，通常轉化為率。如果是兩組間率的比較，則將資料整理成四格表形式，采用四格表2檢驗或四格表2檢驗的校正公式；如果是多組間率的比較，則要采用行列表資料2檢驗，但行列表資料2檢驗只能得出總的結論。如果得出的結論是有差異的，只能說明多個組中至少有兩個組彼此之間有差別。若要進一步分析每組間的差別，還要把行列表進行分割，使之成為非獨立的四格表，再進行兩兩比較的2檢驗。在RCT試驗中，進行多個率的比較時，常不只滿足于總體有差異的結論，往往需要知道兩兩之間到底有無差異。,（3）計量資料 是指對某一個研究對象用定量的方法測定某項指標所得到的資料，一般均有計量單位。RCT試驗中，兩組間計量資料的比較，常用兩組間均數比較的t檢驗；多組間均數比較常用方差分析及q檢驗。當然，如果資料不呈正態分布或方差不齊時，也可用秩和檢驗等非參數檢驗法。,（4）等級資料 是指研究對象按多種屬性(至少三種)分類，彼此之間互相排斥，如血型(A型、AB型、B型、O型)，或彼此間有一定的等級關系，如療效觀察可分為：治愈、顯效、好轉、無效等，某些臨床檢驗的結果分為-、+、+、+、+等。在RCT試驗中，等級資料的分析可采用Ridit分析及秩和檢驗。,（5）生存資料 生存資料可選擇生存率及時序檢驗等。（6）如果療效的發生與某種因素有關，如療效與藥物的劑量、療效與療程的長短，療效與患者年齡的大小等有關，對這情況作分析時，可采用線性相關分析。（7）如果療效與多種因素有關，如患者的病情、病程、藥物的劑量、療程、有無合并癥等，可作多因素分析。,16,隨機對照試驗,3、RCT設計的主要內容和步驟 （1）研究目的的確立 （2）研究對象的選擇 臨床試驗選擇的研究對象根據不同的研究目的而不同： 某種藥物或療法的療效評價：研究對象應是患有某種疾病的病人； 疫苗的效果評價：研究對象應是易感的健康人群； 驗證病因：研究對象應是動物（施加病因因素）或高危人群（去除高危因素）。,17,隨機對照試驗,（3）樣本含量的確定 （4）隨機化分組 它可使每一個研究對象均有完全均等的機會分配到試驗組或對照組，可使除研究因素以外的其他非研究因素在兩組間均衡，增強兩組的可比性，以避免各種偏倚的產生。 （5）盲法設計(blind design) 盲法設計的目的是為了避免來自受試者及研究者任何一方產生的觀察偏倚。 （6）觀察內容 干預措施：試驗的干預措施要設計清楚。例如，試驗藥物的劑型、用量、用法、療程等等；在盲法試驗時，對照組使用的藥物或安慰劑，應與試驗藥物在劑型、外觀、劑量、用法與療程上保持一致。在試驗中如果出現了藥物不良反應，應規定是否減低劑量或停藥的明確指證。,18,隨機對照試驗,觀測指標：應盡量選用計量指標，與終點指標一致，要明確無誤（如痊愈、死亡、病殘、有效、無效等）。為避免測量性偏倚，兩組在診斷標準方面要一致，對兩組的訪視應同樣重視，在詢問癥狀、體征檢查及實驗室檢查方面要同等對待明確指證。 觀察期限：可以根據試驗干預措施的效能和被研究疾病的性質，以及試驗治療可預測的效果，規定試驗的觀察期限。通常不宜過長、過短，過長可能會造成人力與物力的浪費，而且受非研究因素干擾的概率有增大的風險；過短對有價值的試驗治療，可能得到假陰性的結論。但是，也不能忽視對于某些慢性病的遠期療效的觀察與評價。總之，要依具體的病種和具體的治療試驗情況而定。,19,隨機對照試驗,（7）依從性(compliance) 每一受試者遵從治療方案而接受干預的程度，稱為受試者的依從性。為保證獲得良好的試驗效果及達到研究的目的，試驗設計中要采取措施，確保研究的參與人員和被研究對象具有對試驗措施的良好依從性。,20,隨機對照試驗,（三）適用范圍 1. 應用RCT最多的還是臨床治療性或預防性的研究，有以下幾種情況： 探討某一新藥或新的治療措施是否優于傳統的治療措施，是否能提高對疾病治療和預防的效果，從而為正確的選擇治療決策提供科學依據。應用的前提是目前不能肯定新療法比舊療法好，進入治療組的患者接受新療法治療，對照組接受傳統療法治療。,21,隨機對照試驗適用范圍,探討某一新藥或新的治療措施與安慰劑對照的比較： 用于暫時不予治療不影響預后的疾病。 大樣本隨機臨床試驗： 根據目前的信息，雖然現有的小樣本RCT研究提示某種療法對某種疾病可能有益，但還不能肯定這種療法確實有效，以及對患者的預后影響如何。這就需要進行大樣本的RCT。,22,隨機對照試驗適用范圍,不適于RCT的臨床研究 創傷較大的外科手術不適于進行RCT試驗； 有些療法雖未經RCT證實，但長期的臨床實踐經驗已肯定了其療效，無需再進行RCT試驗驗證其療效，如闌尾炎手術治療；青霉素治療細菌性感染等； 某些少見病也無法進行RCT，因為病例來源有限，不能積累足夠數量的患者； 不少致死性急性疾病也不宜作RCT。,23,隨機對照試驗,2.RCT還可應用于疾病的預防和群體干預性研究中從方法學角度來看，RCT是前瞻性研究的一個特例，是群體研究方法中的一種科學性很強的試驗性研究。 3.在特定的條件下，隨機對照試驗也可以用于病因學因果關系的研究。應用的前提是：擬研究的可能致病因素，對人體尚無確切的危險性證據，但它又不能排除與疾病的發生有關。如果從實驗中證明了某一因素對人體有害的話，就不能允許將該因素做人體致病效應的隨機對照試驗。,24,隨機對照試驗,主要優缺點 1、優點 (1)由于采用了隨機分組和同期對照，可以避免與時間變化有關的許多偏倚，可以消除、控制或平衡許多已知或未知的偏倚。 (2)在有一定樣本量的基礎上，隨機分配樣本，特別是在某些情況下，將樣本分層之后再隨機分配，就能作到兩組（或多組間）重要研究基線狀況的相對一致性，保證了試驗組與對照組的可比性，從而使研究結果有一定的真實性。,25,隨機對照試驗,(3) 研究設計中應用盲法觀察和分析方法，有利于臨床和統計學分析，試驗結果的比較能夠客觀和真實。特別是設計嚴格完善的大型多中心隨機對照試驗，其結論的真實性包括內在真實性(internal validity)及外在真實性(external validity)，都將是有保障和可靠的。 (4) RCT一般均有嚴格的診斷標準，對研究對象的納入和排除都有嚴格的規定。,26,隨機對照試驗,2、缺點 (1) 病例的選擇有時會有一定局限性，不能代表某些疾病的全體。因此，對于整個疾病的規律而言，其代表性及外在的真實性有局限性。 (2) 安慰劑使用不當，或研究某種有害致病危險因子若主動暴露于人體，則會違背醫德的原則。 (3) 隨訪時間較長，研究對象容易流失，就會影響結果的真實性。復雜，耗費人力、物力。,27,隨機對照試驗,但總的來說，RCT的優點是主要的，遠遠超過它的某些缺陷，也正是如此，才被譽為臨床試驗的標準金方案。其對提高臨床醫學治療水平和科研水平的作用是無法估量的。,28,研究實例,試驗名稱 以降低高血壓發病率與死亡率為目標的治療方案的比較 研究病種 伴心血管危險因素的高血壓 研究目標 比較拜新同及雙氫克尿噻吡嗪對高血壓高危患者心血管事件發生率和死亡率的影響,29,研究實例,試驗設計 1. 設計方法 前瞻、隨機、雙盲的大型臨床試驗 2. 患者例數 共入選6321名合格病例 3. 入選條件 年齡在50-80歲，血壓150/95mmHg, 或平均收縮壓160 mmHg; 至少有1項心血管危險因素(高膽固醇血癥、吸煙、糖尿病和左室肥厚等); 患者排除標準:惡性高血壓、臨床表現充血性心力衰竭、不穩定性胰島素依賴型糖尿病和最近1年內有心腦血管事件病史。,30,研究實例,4. 試驗時間: 19962000年。 5. 試驗方法 兩組患者分別給予拜新同30mg/d(N=3157)和復方嘧啶嗪（含雙氫克尿噻25mg及咪吡嗪2.5mg），每天1次； 若降壓幅度小于20/10mmHg或血壓高于140/90mmHg則增加藥物或劑量。分4步調整藥物劑量； 若經上述措施后病人血壓仍在160/90mmHg以上，則退出治療； 主要終點包括：心梗、心力衰竭、中風和心腦血管事件導致的死亡。 分別在服藥后1、6、個月和以后每6個月1次隨訪。 （臨床事件、依從性、不良反應、主次要終點事等）,31,研究實例,試驗結論 拜新同治療伴有各種心血管危險因素的高血壓患者，均可長期嚴格控制血壓；單藥降壓有效率高達73.3%，有更好的藥物經濟學利益；可使高血壓患者心腦血管事件的發生率降低50%；減少高血壓患者糖尿病的發生；阻止頸動脈內膜中膜增厚；延緩冠狀動脈鈣化；不影響血糖和學脂的代謝；保護腎功能。,目的：急性心肌梗塞病人在家治療和在醫院特護治療的比較。分組：選擇438例合格病例先按年齡進行分層，然后再將各層隨機地分為兩組。方法：隨機分配在家組在家治療，分配住院者特護治療。評估指標：病死率,RCT舉例,心肌梗塞病人在家和在醫院治療的比較,結果： 表2 300天內不同年齡組心肌梗塞病人在家或住院治療的病死率 60歲 60歲 合 計隨機分配 死亡 % 尚存話 % 死亡 % 尚存話 % 死亡 % 尚存話 % 未明 在 家 20 （17） 97 （83） 24 （23） 79 （77） 44 （20） 176 （80） 6在 院 19 （18） 87 （82） 39 （35） 73 （65） 58 （27） 160 （73） 6合 計 39 （17）184 （83） 63 （29）152 （71）102 （23） 336 （77）122 df=1 0.03；NS* 3.44；NS* 2.67；NS* 28天病死率：在家治療組12%、住院組14%。 300天內病死率：在家治療組20%、住院組27%，住院療效在家療效。 考慮醫療條件無差異時，在家的優勢是：習慣、環境更安靜、恐懼感差、安全感強、飲食調節方便等。結論：1住院治療的療效與在家治療的療效相比兩者無差異。 260歲患者在家治療療效更好：,34,注意事項,1、試驗組與對照組執行觀察的同步性 2、試驗觀察指標與判斷標準的同一性 3、試驗期限的一致性 4、試驗期間的確定要合適,返回,35,二、交叉試驗,（一）概述 臨床試驗常用的RCT試驗是選用兩組病例，使用兩種不同的處理措施，然后在兩組病例之間進行療效的比較，每一個病例只接受一種處理措施，這屬于患者間的比較(between patients comparison)。但是，在某些情況下，為了更確切地進行處理措施的比較，而又不增加樣本數量，可對同一患者分別使用兩種或兩種以上的處理措施，除了有患者間的比較外，還讓患者作自身比較，這就是交叉對照(intersection control)的基本出發點。,36,二、交叉試驗,交叉試驗(cross-over design，COD)，是RCT的一種特殊類型，是將合格的研究對象分成兩組（如A、B組），使用兩種不同的處理措施，如第一階段A組為試驗組，B組為對照組，第二階段兩組交替，B組為試驗組，A組為對照組，兩個階段之間要間隔一個洗脫期，最后將結果進行對比分析。,37,二、交叉試驗,交叉試驗因為是在同一個體內進行兩種藥物的效果比較，所以容易保持一致性，消除個體差異，而且一個受試者被用兩次，病例數量也不需過多，即“一人頂倆”。可是同RCT試驗比較，交叉試驗的試驗期至少延長一倍，各個體偶發事件產生干擾的危險性增高或導致依從性下降，甚至失訪，均可能發生。,38,二、交叉試驗,(二) 試驗設計 1、交叉試驗的設計模式 交叉試驗設計根據決定受試者進入試驗組或對照組的先后順序的方法，分為兩種類型，一種是采用隨機的方法對受試者入組的先后順序進行安排，稱為隨機交叉試驗；另一種由研究者安排（非隨機），稱為非隨機交叉試驗。前者可減少人為的偏倚以及藥物的順序效應。但是，不論分組方法如何，每組病例都必須接受兩種不同的治療措施，甲組先執行方案A，乙組先執行方案B，兩組同期進行，然后交換進行觀察各個時期的效果。研究中即保證了有組間對照，同時又有自身對照。,交叉對照（cross-over designs）,40,B療法,間歇期,A療法,第一階段,第二階段,A療法,間歇期,B療法,第一階段,第二階段,甲組,乙組,交叉對照（cross-over designs）,二、交叉試驗,41,二、交叉試驗,2、交叉試驗的主要內容和注意事項 RCT試驗的內容和步驟都適用于交叉試驗，即制訂嚴格的診斷、納入和排除標準，選擇合格的研究對象，盲法的應用等等。以下僅列出與RCT不同之處。 (1)樣本含量 仍然可用上述的計算公式計算，因為樣本節約了一半，計算所得的n應減半，即n/2。 (2)兩階段處理措施的實施方式、時間、觀察指標與判斷標準和觀察期限均應完全相同，以保證兩階段試驗結果的可比性，使結果真實可靠。,42,二、交叉試驗,（3） 交叉試驗在兩個試驗階段之間有一個洗脫期(wash out period)，使第一階段的處理措施的效應完全消失，然后再進行第二階段的處理，否則第一階段的處理措施的效應必然會對第二階段初期的效應發生影響，另一方面也可避免患者的心理效應。洗脫期的長短可根據不同的處理措施而定，要廣泛查閱文獻或進行預試驗后確定。,43,二、交叉試驗,(三) 適用范圍 1.交叉試驗設計適用臨床治療性研究，尤其適用于慢性疾病的治療效果的觀察，特別適合癥狀或體征在病程中反復出現的慢性病，如潰瘍病、支氣管哮喘或抗高血壓藥物的篩選等。臨床上主要用于對癥治療藥物效果的研究，也可用于預防藥物的效果觀察。 2.并非所有疾病都能進行交叉試驗研究，某些疾病可能一生只發生一次，如敗血癥、大葉肺炎等，病人患病后，要想在同一病例身上使用兩治療方法的對比，顯然是不可能的。因而也限制了交叉試驗的應用范圍。,44,二、交叉試驗,(四)統計分析方法1.定性資料分析：因為一個受試者要先后接受兩種治療藥物或方法，所以雖然是一個受試者，卻可得到兩種結果，自身就是一個“對子”，故在統計處理時采用配對卡方檢驗。2.定量資料分析：交叉試驗所取得的數據很多時候是定量資料，如血壓改變，血糖變化等。可采用差值t檢驗、交叉試驗的方差分析或交叉試驗的秩和檢驗進行比較。,45,二、交叉試驗,(五) 主要優缺點 1.優點 每個受試者都先后接受兩種方案的處理，得到兩種結果，所需樣本量小，且有同期對照。 患者自身前后比較，可消除個體間的差異，增加兩組間的可比性。 隨機分組可避免人為的選擇性偏倚。,46,二、交叉試驗,2.缺點 臨床上只能用于慢性復發性疾病的對癥治療的研究，應用范圍受限。 兩階段處理措施之間需要一定的洗脫期，過短則難以避免治療的重疊作用，過長則使病人長期得不到治療，影響病情（如高血壓、糖尿病等）。 試驗觀察期限較長，患者失訪、退出、依從性降低等事件概率增加。 受試者在第二階段治療前的情況很難完全與第一階段治療前的一樣。 如果受試者病情不復發，如潰瘍病或哮喘，則第二階段開始時間可能遠遠超過洗脫期所需的時間，拖延了研究周期。,返回,47,三、自身前-后對照試驗,(一) 概述 自身前-后對照研究(before-after study)也是RCT試驗的一種特殊類型，它是將同一受試對象在應用處理措施前后的觀察指標進行對比研究。在試驗過程中，病人不分組，而是將試驗過程分為前后時期相等的兩個階段，第一階段，使用對照措施，第二階段，應用試驗性措施。,48,三、自身前-后對照試驗,試驗結束時，將前后兩階段的觀察指標進行對照比較，進而分析處理因素所產生的效應。一般來講選用該方案時，至少要有兩種或兩種以上的處理措施，待每種措施依次分別使用數日或數星期后，將兩種措施使用后的結果進行比較分析。兩種措施之間，由于疾病性質與藥物性能各不相同，因此可以不間隔或為期數日的間隔（洗脫期），完全依照藥物的性能和患者機體情況而定，不可能有統一的時間間隔。,49,（二） 試驗設計 1、設計模式,三、自身前-后對照試驗,50,三、自身前-后對照試驗,2 、自身前-后對照研究的注意事項 （1）在試驗的前、后兩個階段病例不需再行分層，但第一階段與第二階段的觀察期或用藥期必須相等。 （2）兩階段之間有洗脫期(wash-out period)，其時間的長短或是否必要，應根據處理措施的效應與研究的目的而定。如果是藥物療效試驗則與交叉試驗的洗脫期確定方法一致，洗脫期應規定在藥物的5個半衰期以上。,51,三、自身前-后對照試驗,（三） 適用范圍 1.前-后對照研究多應用于治療性研究，比較兩種不同治療方案的效果。在前-后對照研究中，通常有兩個時間相等的治療階段，在前一個階段內，可以使用一般治療措施（備擇方案）或安慰劑，但不能不作處理而只作臨床觀察；在后一階段則應使用新的研究措施（主研方案），治療的時間應與前一階段相同，等待前、后兩個階段的試驗結束時，才算完成了治療性試驗的全過程。如受試者僅接受前、后兩個階段的一種治療，則作退出處理，不宜統計分析它的結果。,52,三、自身前-后對照試驗,（四） 適用范圍 2.由于同病例前、后對照研究中，每個病例必須要經過兩個階段不同的兩種處理措施，因此，這種病例必須是慢性疾病，其病程較長，或是慢性復發性疾病，如風濕病、潰瘍病、支氣管哮喘、高血壓等。 3.僅有一種治療措施，觀察治療前后的效果，則不能稱為同病例前-后對照研究，例如服降壓藥后，觀察治療前后血壓下降幅度，應屬于描述性研究，而不要誤認為是同病例前-后對照研究。,53,三、自身前-后對照試驗,（五）主要優缺點 1.優點： 每個受試者在整個研究過程中均有接受新療法的機會 自身前-后對照可消除個體間的差異而不需要分層，所需樣本量小，統計效率較高。 同一受試對象先后接受兩種處理措施，可消除自愿者偏差，有較好的代表性。 診斷標準，研究措施可以標準化，結果判斷有一致的衡量標準。 可用雙盲、隨機方法安排第一階段或第二階段的處理措施，這樣更有助于效果的比較。,54,三、自身前-后對照試驗,（五）主要優缺點 2.缺點 自身前-后對照如果兩階段相隔時間太久，病情輕重不可能完全一致，可能影響兩個階段起始點的可比性。 研究病種的選擇范圍受限，只能用于慢性復發性疾病。 試驗前-后兩個階段，若干患者有不同的并發癥時，會對結果產生負面影響。 前后兩階段間的洗脫期如果過長，可能使部分病人的病情加重。,返回,55,(一) 概述 隊列研究的論證強度較高，是一種有假設、無干預的一種前瞻性研究設計。隊列研究是將一群研究對象按是否暴露于某因素分成暴露組與非暴露組（對照組），隨訪適當長的時間，通過追蹤兩組的發病或死亡結局，并比較兩組之間結局的差異，來研究該(些)疾病與暴露因素之間的關系。,四、 隊列研究,56,調查方向,前瞻性隊列研究模式圖,隨訪觀察,四、 隊列研究,（二）隊列研究的結構模式,57,（三）隊列研究的特點 研究是在疾病發生前開始的，需經過一段時間隨訪觀察后，才能獲得發病的病例； 研究對象是按是否暴露于某因素來進行分組的； 隨訪過程研究者可通過調查與記錄獲得人群的暴露與 疾病發生的動態情況； 從因果關系看，是一種由因 果的研究方法。,四、 隊列研究,58,四、 隊列研究,（四）優缺點 隊列研究能追蹤觀察疾病的發生、發展過程，能對暴露因素及其他影響因素進行追蹤監測，因此，具有所得資料準確、可靠的特點；同時還可以直接計算發病率或死亡率與RR和AR。所以一般說，隊列研究能直接檢驗疾病與病因之間的因果關系。此外，隊列研究還能觀察一種暴露與所致多種疾病的關系 。,59,隊列研究的不足之處，是研究所需的時間比較長，且工作量大，耗費多。因此，隊列研究多適用于發病率高、潛伏期短的疾病，或者在病例對照研究已初步驗證了病因假設的基礎上，對某些疾病進行深入的病因探討。同時，也可以應用于藥物近期副作用的觀察研究等。,四、 隊列研究,返回,60,五、病例對照研究,（一）概述 病例對照研究是將研究人群按是否患有我們所要研究的疾病分為病例組和對照組，然后再同時追溯這兩組人既往暴露于某個或某些因素的情況，并比較他們之間暴露率的差異，以判斷暴露因素與疾病有無關聯的一種觀察性研究方法。,61,五、病例對照研究,（二）病例對照研究的特征 1. 本方法屬于觀察性研究方法 2. 須設立不患所研究疾病的對照人群以作比較 3. 在疾病與暴露關系的探尋順序上是:先確定病人，再追溯可能與疾病有關系的因素，即由“果” “因”，但必須確認暴露是發生在疾病之前 4. 本方法能判定暴露與疾病是否有關聯，但不能證明暴露與疾病的因果聯系,62,五、病例對照研究,(三)病例對照研究的結構模式,返回,（四）優缺點 本方法的優缺點主要是與群組研究相比較而言,1.優點：1.特別適用于罕見病的研究，因為效率高。2.對于慢性病可以較快地得到對于危險因素的估計。3.節省人、才、物力，并較易于組織實施。4.可以檢驗有明確危險因素的假設，又可以廣泛探索尚不夠明確的眾多可疑因素。,2.局限性：1、不適宜研究人群中暴露比例很低的因素，因為這需要很大的樣本，不易做到。2、抽樣選擇研究對象時，難以避免選擇偏倚。3、獲取既往信息時，難以避免回憶偏倚。4、暴露與疾病的時間先后關系，有時難以判斷。5、有時難以很好地控制混雜偏倚。,(五)計算暴露與疾病的關聯強度,關聯強度的指標是相對危險度（Relative Risk_ RR），即暴露組的發病率與非暴露組的發病率之比。它說明暴露組的發病或死亡概率為非暴露組的多少倍。 在病例對照研究中，由于我們得不到暴露組與非暴露組的觀察人數，故不能計算發病率或死亡率，亦不能直接計算RR。但我們可通過計算OR來估計RR，那么什么是OR呢？OR=odds ratio 即稱比數比（或比值比）。,比值(odds)是指某事物發生的概率與不發生概率之比。在表中，病例組有暴露史與無暴露史的概率分別為a/a+c和c/a+c. 其比值=a/ a+c/c/ a+c =a/c； 同理對照之比值為: b/b+d/d/b+d=b/d則比值比（odds ratio OR) =,（六）相對危險度數值的意義,a)當RR=1時，表示暴露因素與疾病無關聯。b)當RR1時，說明暴露與疾病有聯系；多稱為正聯系，即危險因素。c)當RR1時，說明暴露與疾病有聯系，多稱為負聯系，即保護因素。,68,69,（一）概述 橫斷面研究也稱現況研究，是指在特定的時間內，通過調查的方法，對特定的人群中某疾病或健康狀況及有關因素的情況進行調查，從而描述該病或健康狀況的分布及其與相關因素的關系。,六、橫斷面研究,橫斷面研究的設計模式,70,71,六、橫斷面研究,（二） 研究的目的和用途 1. 描述疾病或健康狀況在特定時間內在某地區人群中分布情況； 2. 描述某些因素或特征與疾病之間的關系，尋找病因及流行因素線索，以逐步建立病因假設； 3. 研究醫療與衛生措施及考核措施的效果； 4. 了解人群的健康水平，找出衛生防疫和保健方面應該開展的工作，為衛生保健工作的計劃和決策提供依據； 5. 監測高危人群，在人群中篩查病人，達到早期發現病人、早期診斷和早期治療的目的； 6. 進行疾病監測，研究某些疾病的分布規律和長期變化趨勢。,72,六、橫斷面研究,（三） 橫斷面研究的分類1. 普查 根據一定目的，在特定時間內對特定范圍內所有對象進行調查或檢查。2. 抽樣調查 從研究人群的全體對象中抽取一部分進行調查，根據調查結果估計出該人群的患病率或某種特征的情況，是一種以局部估計總體的調查方法。,（四）橫斷面研究的特點,.論證強度高于病例分析 研究設計更嚴密 需要計算樣本大小 確定研究對象、暴露因素調查、結果分析更規范 主要用于調查患病率、評價診斷試驗 同時調查事件與暴露因素，無時間因果關系，對防治、病因、預后研究只能提供線索或推論 大規模普查費力費錢,73,74,六、橫斷面研究,（五）橫斷面研究的步驟 1. 選題和確定本次調查研究的目的 2. 確定調查方法 3. 設計調查表 4. 確定測量方法和檢驗方法 5. 培訓調查員,75,六、橫斷面研究,（六）橫斷面研究的結果解釋 1. 若為了查明疾病分布，可根據“三間”分布特征的結果，結合有關因素進行解釋。 2. 可用來對病因作初步檢驗，而且可為隊列研究及病例對照研究提供線索，但不能作因果聯系分析。,76,返回,77,七、病例分析,（一）概述 病例分析是廣大臨床醫生最熟悉的研究方法。它是對一組（幾例、幾十例、百例或千例等）相同疾病的臨床資料進行整理、統計、分析、總結并得出結論。對一組相同疾病的分析是對該種疾病認識深化的過程。 病例分析可以用來分析某種疾病的臨床表現特征，評價某種預防、治療措施的效果等，但這種方法僅是敘述性的研究，科研論證力較弱，研究結論可能有較大偏倚，往往不容易重復驗證。因此，在近年醫學雜志中，該類研究文章逐漸減少，而被其