,非結核分枝桿菌病診斷與治療,2017.04.12,1.定義,目錄 | CONTENTS,7.臨床表現,4.發病機制,5.病理變化,2. 分類,8.診斷,6.實驗室檢查,10.預防,9.治療,3.流行病學,一 定義,(1)非結核分枝桿菌( nontuberculous mycobacteria， NTM):指除 MTB 復合群和麻風分枝桿菌以外的一大類分枝桿菌總稱。NTM 可以侵犯人體肺臟、淋巴結、骨骼、關節、皮膚和軟組織等組織器官，并可引起全身播散性疾病。(2)NTM 感染：感染了 NTM，但未發病。(3)NTM ?。焊腥玖?NTM，并引起相關組織、臟器的病變。,二 細菌學分類,1.伯杰細菌分類系統（生長速度） .快速生長型 .緩慢生長型2.Runyon分類（生長溫度、生長速度、菌落形態及色素產生與光反應的關系） .光產色菌（eg.堪薩斯分枝桿菌、海分枝桿菌） .暗產色菌（eg.瘰疬分枝桿菌） .不產色菌（eg.鳥-胞內分枝桿菌復合菌組（MAC）、嗜血分枝桿菌） .快速生長分枝桿菌（eg.膿腫分枝桿菌、龜分枝桿菌、偶發分枝桿菌）,三 流行病學,1.傳播途徑：自然環境（主要為水和土壤），潮熱地帶為主，人和某些動物均可感染。但尚未發現動物人及人人間傳播證據。 臺灣地區：MAC（30%）、膿腫分枝桿菌（17.5%）、偶發分枝桿菌（13.0%) 上海：龜分枝桿菌（26.7%）、偶發分枝桿菌（15.4%）、堪薩斯分枝桿菌（14.2%）、MAC（13.1%） 東亞地區：MAC（67%）、快速生長分枝桿菌（16%）2.我國NTM發病率呈上升 趨勢 2010年（22.9%）1990年（4.9%）,四 發病機制,感染途徑：呼吸道、消化道、皮膚等，為條件致病菌。致病過程（與MTB類似）：中性粒滅殺巨噬細胞吞噬、溶酶體酶溶解抗原及菌體成分轉運至局部淋巴結激活效應細胞、釋放細胞因子 CD+T細胞（釋放-干擾素和IL-12等）等介導免疫反應和遲發型變態反應。腫瘤壞死因子-（TNF-）：激活其他細胞因子、上調黏附分子表達、促進巨噬細胞活化、參與肉芽腫形成、導致組織壞死和空洞形成，TNF-拮抗劑英夫利昔和可溶性受體依那西普可能使NTM感染發展為活動性NTM病。NTM肺病常發生于結構性肺部疾病基礎上（如COPD、支擴、肺TB、囊性纖維化、塵肺、肺泡蛋白沉著癥等）。具有某些表型特征，如絕經期、脊柱側彎、漏斗胸、二尖瓣脫垂和關節伸展過度等，可對NTM易感。,五 病理變化,總體特征：1.NTM 與 MTB 的菌體成分和抗原有其共同性，但 NTM 的毒力較 MTB 弱。 2.NTM 病的病理所見與結核病很難鑒別，區別在于 NTM 病的干酪樣壞死較少，機體組織反應較弱。,五 病理變化,1.病理反應,（1）NTM肺病,a.以淋巴細胞、巨噬細胞浸潤和干酪樣壞死為主的滲出性反應b.以類上皮細胞、朗漢斯巨細胞肉芽腫形成為主的增殖性反應c.以浸潤相關細胞消退伴有肉芽腫相關細胞的萎縮及膠原纖維增生為主的硬化性反應,2.組織學分型,纖維空洞或類結核型、支氣管擴張型、結節型及其他（肺纖維化、肺氣腫和肺不張等）,五 病理變化,病理反應,（2）NTM淋巴結病,早期：肉芽腫形成，淋巴結粘連、質韌； 晚期：纖維化、鈣化，或迅速干酪樣壞死及軟化、破潰形成慢性竇道。,五 病理變化,病理反應,（3）皮膚NTM 病變,早期：急性炎癥反應、滲出 晚期：硬結、膿腫、竇道形成好發部位：真皮和皮下脂肪組織，其次為深層肌肉組織病理改變：肉芽腫性病變，非特異性慢性化膿性炎癥,五 病理變化,病理反應,（4）播散性 NTM 病,肉眼觀：肝、脾、淋巴結腫大，可見檸檬色肉芽腫鏡下：彌漫性肉芽腫，由特征性紋狀組織細胞組成，僅少數為典型肉芽腫好發部位：肝臟、淋巴結和胃腸道，其次肺臟、骨髓、心臟和腎臟也可累及,六 實驗室檢查,（一）分離培養和菌種鑒定（二）抗微生物藥物敏感性試驗 由于 NTM 對常見的抗結核藥物大多耐藥，一旦確定為 NTM 病，則不一定需要進行常規的抗結核藥物敏感性試驗。a.未經治療的 MAC 病患者，僅推薦進行克拉霉素敏感性試驗b.未經治療的堪薩斯分枝桿菌病患者，僅需進行利福平藥敏試驗。對利福平耐藥的堪薩斯分枝桿菌分離株，應進行多種抗結核藥物的藥敏試驗，包括利福布汀、乙胺丁醇、異煙肼、克拉霉素、喹諾酮類、阿米卡星和磺胺類藥物c.海分枝桿菌分離株不需要進行常規藥敏試驗，除非是治療失敗的患者d.快速生長分枝桿菌（偶發分枝桿菌、 膿腫分枝桿菌和龜分枝桿菌）常規藥敏試驗應包括阿米卡星、伊米配能（僅限于偶發分枝桿菌）、多西環素、氟喹喏酮類、磺胺類或復方磺胺甲嗯唑、頭孢西丁、克拉霉素、利奈唑胺和妥布霉素（僅限于龜分枝桿菌）,七 臨床表現,A,C,E,B,D,患病率：女性男性，老年人居多，尤其是絕經期婦女最為常見，大多已有基礎肺部疾病,患者的臨床表現差別較大，多數人發病緩慢；肺通氣功能減退較肺結核更為明顯,主要致病菌：MAC、膿腫分枝桿菌和偶發分枝桿菌,臨床癥狀和體征：與肺結核極為相似，全身中毒癥狀等較肺結核輕,影像學：胸片：多為炎性病灶及單發或多發薄壁空洞，多累及上葉尖段和前段；胸部CT:通常以多種形態病變混雜存在，如：結節影、斑片及小斑片樣實變影、空洞影、支擴、樹芽征、磨玻璃影、線狀及纖維條索影、胸膜肥厚粘連等。,NTM 肺病(最常見),七 臨床表現,A,B,C,D,E,F,多無全身癥狀體征，僅有局部表現，無或輕度壓痛，迅速軟化、破潰形成慢性竇道。,PPD試驗多呈弱陽性，NTM抗原皮試為強陽性。,超聲或CT：非對稱性淋巴結腫大，周圍炎癥反應較輕，可酌情選擇MRI檢查評價,主要致病菌種：MAC、嗜血分枝桿菌。,多見于兒童，1-5歲最常見，10歲以上少見，男：女為1：1.3-2.0,最常累及上頸部和下頜下淋巴結，其次為耳部、腹股溝和腋下淋巴結，單側多見。,NTM 淋巴結病（兒童最常見）,七 臨床表現,A,C,B,D,可引起皮膚及皮下軟組織病變。,亦可為皮膚感染（Buruli潰瘍）、游泳池肉芽腫、類孢子絲菌病、皮膚播散性和多中心結節灶,主要致病菌種：偶發分枝桿菌、膿腫分枝桿菌、龜分枝桿菌等,局部膿腫常見，多位于針刺傷口、開放性傷口或骨折處，往往遷延不愈。,NTM 皮膚病,七 臨床表現,A,C,B,D,免疫功能受損者，多見于HIV感染，亦可見于臟器移植、長期應用皮質激素和白血病等,實驗室檢查：全血細胞減少，CD4+T細胞降低，血清堿性磷酸酶和乳酸脫氫酶升高，肝功能異常，體液或分泌物涂片、培養抗酸染色多為陽性,主要致病菌種：MAC、堪薩斯分枝桿菌、膿腫分枝桿菌等,可有淋巴結病、骨病、肝病、胃腸道疾病、心內膜炎、心包炎和腦膜炎等;其臨床表現多種多樣，與其他感染不易區別。,播散性NTM病,七 臨床表現,A,B,可引起手或腕部滑膜慢性病變、化膿性關節病、牙齦病變、泌尿生殖系、眼、胃腸道疾病等。,主要致病菌種：海分枝桿菌、MAC,其他NTM病,八 診斷,NTM 病的診斷應通過臨床表現、影像學表現、細菌學及病理檢查結果進行綜合判斷,八 診斷,1.NTM感染的診斷：皮膚試驗陽性，以及缺乏組織、器官侵犯證據。2.疑似NTM病 （具備以下7項之一即可考慮為疑似NTM病） 痰抗酸染色陽性，臨床表現與肺結核不相符； 痰液顯微鏡發現異常分枝桿菌； 痰或其他標本分枝桿菌培養陽性，菌落形態及生長與MTB不相符； 正規抗結核無效而且反復排菌，肺部病灶以支擴、多發性小結節及薄壁空洞為主； 支氣管衛生凈化處理后痰分枝桿菌未能轉陰； 有免疫功能缺陷，但已除外肺結核者； 醫源性或非醫源性軟組織損傷，或外科術后傷口長期不愈而不明原因者。,八 診斷,3.NTM病 NTM肺病：呼吸系統和（或）全身癥狀+胸部影像+排除其他疾病+NTM培養和（或）病理學特征改變； 肺外NTM?。壕植亢停ɑ颍┤戆Y狀+排除其他疾病+NTM培養； 播散性NTM病：相關癥狀+肺或肺外病變+血培養NTM陽性和（或）骨髓、肝臟等穿刺物NTM培養。（無論NTM肺病還是肺外NTM病，或是播散性NTM病，均需進行NTM菌種鑒定）,九 治療,（一）治療原則 1.治療前行藥敏試驗； 2.根據藥敏試驗結果和用藥史，5-6種藥物聯合治療，強化期6-12個月，鞏固期12-18個月；NTM 培陽陰轉后繼續治療12個月以上； 3.不同 NTM 病用藥種類、療程不同； 4.不建議對疑似 NTM 病患者行經驗性治療； 5. NTM 肺病慎用外科手術治療。,九 治療,（二）治療藥物 1.新型大環內酯類：克拉霉素、阿奇霉素；（尤其是 MAC ?。?2.利福霉素類:利福平、利福他汀（肝代謝酶誘導作用較弱）； 3.乙胺丁醇：最常用的基本藥物，與其他抗分枝桿菌藥物間無交叉耐藥性，與鏈霉素、利福平、氟喹諾酮類藥物等聯合應用具有協同作用 4.氨基糖苷類：鏈霉素、阿米卡星（主要針對MAC）、妥布霉素（主要針對龜分枝桿菌）； 5.氟喹諾酮類：氧氟沙星、環丙沙星、左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙星（主要針對MAC、偶發分枝桿菌）； 6.頭孢西丁：主要針對快速生長分枝桿菌（對99%膿腫分枝桿菌敏感）； 7.其他：主要為針對快速生長分枝桿菌的藥物，如四環素類（多西環素、米諾環素、替加環素）、磺胺類（磺胺甲惡唑、復方磺胺甲惡唑）、碳青霉烯類（伊米培南/西司他?。?、利奈唑胺。,九 治療,（三）緩慢生長 NTM 病的治療 1. MAC ?。?MAC 居 NTM 病的病原菌之首。大環內酯類藥物唯一療效確切的抗菌藥物，因此， MAC 病的基礎藥物必須包括克拉霉素或阿奇霉素。 對于大環內酯類藥物耐藥的 MAC 病患者，推薦方案為： 阿米卡星或鏈霉素、異煙肼、利福布汀，或利福平和乙胺丁醇。 對于局限于單側肺部病灶，經過內科治療效果不佳，對大環內酯類藥物耐藥，以及出現咯血等并發癥時，推薦采用外科手術治療，術后痰分枝桿菌培養結果陰轉 1 年后可以停藥。,九 治療,（三）緩慢生長 NTM 病的治療 2. 堪薩斯分枝桿菌?。?絕大多數堪薩斯分枝桿菌對利福平敏感，對異煙肼、乙胺丁醇和鏈霉素中度敏感，大環內酯類藥物和莫西沙星等也有良好的抗菌活性。療程至痰培養結果陰轉 12 個月。 對利福平耐藥的堪薩斯分枝桿菌病患者，推薦以體外藥敏試驗為基礎，由 34 種藥物組成治療方案，包括克拉霉素或阿奇霉素、莫西沙星、乙胺丁醇、磺胺甲噁唑或鏈霉素等，療程至痰培養結果陰轉 1215 個月。,九 治療,（三）緩慢生長 NTM 病的治療 3嗜血分枝桿菌?。?目前尚缺乏針對嗜血分枝桿菌的標準體外藥敏試驗方法，推薦的治療方案：采用克拉霉素、利福平或利福布汀及環丙沙星，療程 12 個月。 對于免疫功能受損的嗜血分枝桿菌淋巴結病患者，推薦采用外科手術治療。 4潰瘍分枝桿菌?。和扑]的治療方案：采用克拉霉素和利福平治療 8 周，對于療效不佳者可輔以外科手術清創治療及皮膚移植。,九 治療,（三）緩慢生長 NTM 病的治療 5海分枝桿菌病：采用利福平或利福布汀、乙胺丁醇和克拉霉素，療程 46 個月。對療效不佳者可采用外科手術清創治療。 6蟾分枝桿菌?。翰捎每死顾?、利福平和乙胺丁醇治療，療程至痰培養結果陰轉后12 個月；對于藥物療效不佳且肺功能良好者可考慮外科手術治療。 7瑪爾摩分枝桿菌?。翰捎每死顾?、利福平、乙胺丁醇和異煙肼治療，必要時可加用喹諾酮類藥物，療程至痰培養結果陰轉后 12 個月。 8瘰疬分枝桿菌病：采用含克拉霉素、環丙沙星、利福平或利福布汀、乙胺丁醇等方案進行治療，療程 1824 個月。對局部病變可采取外科手術清除。,九 治療,（四）快速生長 NTM 病的治療 1. 膿腫分枝桿菌病：肺病的推薦治療方案：采用 1 種大環內酯類藥物聯合 1 種或多種靜脈用藥物，療程 6個月，必要時同時采用外科手術治療；皮膚、軟組織和骨病的推薦治療方案：克拉霉素 阿奇霉素、阿米卡星 、頭孢西丁或伊米配能，療程至少 4 個月，骨病患者的療程至少 6 個月。 2龜分枝桿菌病：皮膚、軟組織和骨病的推薦治療方案： 至少采用 2 種敏感藥物，如妥布霉素、克拉霉素和喹諾酮類藥物，療程至少 4 個月，骨病患者的療程至少 6個月，必要時外科清創術或異物清除處理； 肺病的推薦治療方案：克拉霉素加 1 種敏感藥物，療程至痰培養結果陰轉后 12 個月。,九 治療,（四）快速生長 NTM 病的治療 3偶發分枝桿菌病：皮膚、軟組織和骨病的推薦治療方案：根據體外藥敏試驗結果，至少采用 2 種敏感藥物，如喹諾酮類、利福平或利福布汀和克拉霉素或阿米卡星，療程至少 4 個月，骨病患者的療程至少 6 個月，必要時外科清創術或異物清除處理； 偶發分枝桿菌肺病的推薦治