抗癲癇藥物5,5-二苯基乙內酰脲的制備華南農業大學理學院12材料化學（2）班 xxx1實驗目的1.1 了解安息香縮合反應的原理和實驗操作，學會低溫及pH至控制獲得高產率的安息香。1.2 了解安息香氧化反應，掌握安息香氧化反應的實驗方法及薄層層析法監測反應的進程的實驗方法。1.3 了解二苯乙二酮和尿素制備5,5-二苯乙內酰脲的方法和反應機理。1.4 熟練掌握回流，抽濾和重結晶等實驗操作。2實驗原理2.1 本實驗以苯甲醛為起始原料，合成一種抗癲癇藥物5，5-二苯基乙內酰脲，實驗分為三步：（A）安息香的輔酶催化合成（B）安息香的氧化薄層層析法監測反應的進程（C）抗癲癇藥物5，5-二苯基乙內酰脲的合成合成5,5-二苯基乙內酰脲的總反應式：2.2 安息香的輔酶催化合成本實驗采用有生物活性的輔酶維生素B1(Thiamine)來代替劇毒的氰化物完成安息香縮合反應。反應時，維生素B1分子中的噻唑環上的氮原子和硫原子鄰位上的氫，在堿的作用下可生成碳負離子（a）。然后碳負離子（a）與苯甲醛作用生成中間體（b），（b）可以分離得到，經過異構化脫去質子得到中間體烯胺（c），（c）與另一分子苯甲醛作用得到安息香。2.3 安息香的氧化薄層層析法監測反應的進程有許多方法可以將安息香氧化成二苯基乙二酮，其中用硝酸氧化法較為簡便。簡單的薄層層析法雖然不能準確地說明反應混合物中各組分的含量，但是它卻可以方便而又清楚地告訴我們氧化反應的進程。在反應過程中，通過不斷取樣進行分析來監測反應的進程有著實際應用意義。如果反應進行時，不加以監測，為了反應安全，往往采取延長反應時間的辦法，這不僅浪費了時間和能源，而且已經得到的產物往往還會進一步反應變化，使收率和產品純度都較低。2.4 抗癲癇藥物5，5-二苯基乙內酰脲的合成二苯基乙二酮是一個不能烯醇化的-二酮，當用堿處理時發生了碳架的重排，得到二苯基乙醇酸。由于二苯基乙醇酸是這種類型重排中最早一個實例的產物，故此種類型的重排也稱為二苯基乙醇酸重排。此反應是由羥基負離子向二苯基乙二酮分子中的一個羰基加成，形成活性中間體而開始的。此時另一羰基則是親電中心，苯基帶著一對電子進行轉移重排，而反應的動力是生成的羰基負離子的穩定性。生成的二苯基乙醇酸與尿素縮合，生成5,5-二苯基乙內酰脲。5，5-二苯基乙內酰脲的鈉鹽(苯妥英鈉，Dilantin)是一種抗痙攣藥物，它可作用穩定癲癇病發作，但不能減少發作，靜脈注射可控制嚴重癲癇發作，肌肉注射能放置神經外科手術時發病。注意：靜脈注射速度太快會導致呼吸作用和心臟功能改變。產品為白色粉末，易溶于水，溶于乙醇，幾乎不溶于乙醚、氯仿。在空氣中漸漸吸收二氧化碳而洗出苯妥英。苯妥英熔點295298，不溶于水，無臭，味苦。3操作步驟（及裝置）3.1 輔酶催化合成安息香3.1.1試劑儀器維生素B1，乙醇（95%），氫氧化鈉，苯甲醛（新蒸），精密pH試紙，回流裝置（如圖1）。圖2 帶有溫度計及氣體吸收裝置的回流裝置圖1 回流裝置3.1.2 實驗操作稱取維生素B1（鹽酸硫胺素）3.6g，將其置于150mL圓底燒瓶中，加入12mL蒸餾水和30 mL乙醇（95%）,振搖使其完全溶解，塞上瓶口，將其放入冰鹽浴中充分冷卻；在另外一個錐形瓶中加入10%的氫氧化鈉溶液，也置于冰鹽浴中充分冷卻。將此氫氧化鈉溶液滴加到盛有VB1的乙醇溶液中（保持低溫以防VB1分解，使pH值在9.69.8，約需要12mL），此時溶液呈黃色，分批加入20mL新蒸的苯甲醛，搖勻后將盛有反應物的圓底燒瓶裝上回流冷凝管，在8085的水浴中保溫90min，冰浴冷卻，析出白色晶體，抽濾，冰水洗滌，抽干后用95%乙醇重結晶，得到無色針狀晶體。m.p 134136。3.2 二苯乙二酮的制備3.2.1試劑儀器硅膠G，羧甲基纖維素鈉，粗品安息香（自制），冰醋酸，濃硝酸，氫氧化鈉，二氯甲烷，碘，乙醇（95%），毛細管（點樣），7.52.0cm的薄層板（每組6塊），碘缸，展開缸，三頸瓶上裝有冷凝管、溫度計及氣體吸收裝置（如圖2）。3.2.2實驗操作本實驗采用硅膠（GF254）作吸附劑，其中摻入0.5%羧甲基纖維素鈉作為黏合劑，在7.52.5cm的潔凈玻璃片上均勻地制成薄層硬板。于室溫晾干后，在烘箱升溫至110活化1h后，后置于干燥器中備用。在50mL三頸瓶上裝有冷凝管、溫度計及氣體吸收裝置。將3.0g粗品安息香和15mL冰醋酸及7.5mL濃硝酸（70%，比重1.42）混合均勻。將反應混合物在水浴上加熱至液體溫度為8595，此后每隔1520min用毛細管取出少量反應液，在薄層板上點樣23次，每次約數微升，放置一會兒，使醋酸和硝酸揮發，然后用二氯甲烷展開，在紫外燈下顯色。如此不斷地觀察安息香是否已全部轉化成二苯基乙二酮。當安息香已全部（或接近全部）轉化成二苯基乙二酮后，將反應液冷卻并加入120g冰水混合物。此時有黃色的二苯基乙二酮結晶析出。抽濾，并用少量冰水洗滌結晶固體，抽干后用75%乙醇水溶液重結晶，得到淺黃色晶體。m.p 95。3.3 5,5-二苯乙內酰脲的制備3.3.1 試劑儀器二苯乙二酮，尿素，95%乙醇，30%氫氧化鈉溶液，10%鹽酸，丙酮；反應裝置（圓底燒瓶、冷凝管，如圖1），加熱裝置，抽濾裝置3.3.2 實驗操作在50mL圓底燒瓶中加入1g（0.0048mol）二苯基乙二酮、0.5g（0.0086mol）尿素、15mL95%乙醇和3mL30%氫氧化鈉水溶液，水浴加熱回流1.5小時。水浴冷卻，將反應混合物倒入盛有25mL水的燒杯中，抽濾，除去固體雜質。向濾液中滴加10%鹽酸，用pH試紙測定直至pH=56為止。抽濾，收集固體為二苯基乙內酰脲粗產品，用20mL水洗一次。用95%乙醇重結晶，加活性炭脫色，晾干，稱量，計算產率。4. 結果與討論表1 各步反應的收率實驗步驟第一步第二步第三步實際產量（g）2.742.840.26理論產量（g）20.782.981.18收率（%）13.1995.3022.03表2薄層色譜展開后數據記錄及Rf值反應時間（min）Xa (cm)Xb (cm)Y (cm)RfaRfb202.53.95.50.450.71352.64.35.70.460.75522.43.95.30.450.74711.73.15.10.330.61902.13.95.70.370.68產物產物產物反應物反應物反應物圖3 反應進程中的薄層層析圖4.1 輔酶催化合成安息香（1）制備安息香的實驗中，所用的原料和儀器均有冰浴冷卻，往盛有VB1的乙醇溶液中慢慢邊搖邊滴入10%氫氧化鈉溶液后，溶液呈現黃色，再分批加入20mL新蒸苯甲醛之后，呈淡黃色。加完苯甲醛的溶液沒有變成棕色，且pH=910，保證了酶的活性以及后續反應所需的弱堿條件。（2）反應液在8085水浴加熱中保持微沸90min，冰浴冷卻后有晶體洗出，呈淡黃色渾濁。經過抽濾，冰水洗滌以及95%乙醇重結晶之后，干燥后得到2.74g無色的針狀晶體，產品性狀符合要求。（3）重結晶時用了約10ml的95%乙醇，盡可能減少重結晶的損失。但可能因為粗產品抽濾時，冷卻不足晶體過細或過多的冰水洗滌使產品損失較多；也可能因為VB1的活性受到pH、溫度或反應時間等的條件影響，制備安息香的產率較低。（4）如圖4為安息香的紅外光譜圖，在3400 cm-1有尖強峰，分析為羥基；根據在3000 cm-1、1650cm-1、1500cm-1的多個峰的吸收，分析有芳環的存在；在1700 cm-1有尖強峰，分析為酮羰基；在725cm-1的吸收分析為一取代苯的特征。百分透射率T（%）/cm-1圖4 安息香的紅外光譜圖4.2 二苯乙二酮的制備（1）制備二苯乙二酮的實驗中，反應物混合液在8595的水浴中加熱了90min，期間，每隔1520min用薄層層析法監測反應的進程。如圖3所示，反應物隨時間越來越少，生成物隨時間越來越多，到90min時，反應物只剩很小的一個點，產物有很大的一個斑點。說明，薄層層析法有效地監測了隨著反應時間，反應物大部分反應生成了產物。（2）加熱結束之后，經過冷卻，加入120g冰水混合物，有黃色晶體析出，抽濾冰水洗滌以及75%乙醇重結晶，干燥后得到2.84g淺黃色針狀晶體，產品性狀符合要求。（3）使用薄層層析法監測反應進程時，如表2所示，各次監測的Rf值均在0.050.85之間，分離的程度是合理的。但是如圖3所示，得到的層析板上的斑點，有些有拖尾的現象，沒有很好地分離，這是由于樣品量太多造成的。此外，得到的斑點均有偏向一邊的傾向，可能是由于放入展開瓶時不能平衡放入，碰到瓶壁的展開劑等原因造成的。（4）反應物反應充分，晶體冷卻充分，重結晶所用乙醇的量較合理，所以所制備的二苯乙二酮晶型較好，且產量較高。（5）如圖5為二苯乙二酮的紅外光譜圖。根據在3100 cm-1、1675cm-1、1550cm-1、1450 cm-1的多個峰的吸收，分析有芳環的存在；在1700 cm-1有尖強峰，分析為酮羰基；在770cm-1、750 cm-1的吸收，分析為一取代苯的特征。百分透射率T（%）/cm-1圖5 二苯乙二酮的紅外光譜圖4.3 5,5-二苯乙內酰脲的制備（1）制備5,5-二苯乙內酰脲實驗中，往二苯乙二酮、尿素的乙醇混合溶液中，冰水浴中慢慢加入3mL30%NaOH溶液后，出現黃白色渾濁，沒有出現嚴重的變色。90水浴加熱后，開始時出現黑色沉淀，后來溶解，溶液呈棕黃色微沸狀態。（2）加熱90min后，反應混合物倒入盛有25mL水的燒杯中，抽濾后得到黃色濾液，濾液中滴加10%HCl至pH=5，滴加過程中出現肉色渾濁，抽濾之后得到肉色的粗產品。粗產品經過20mL水洗滌，95%乙醇重結晶（加入活性炭脫色），干燥后得到0.26g淡黃白色的晶體。（3）向濾液中加入10%HCl時，加入過快，可能導致酸性過大，使得產量下降。重結晶時，析出晶體時加入了少量水，但所用乙醇較多依然是導致產量較低的原因之一。（4）由于重結晶時，活性炭加入不足或吸附時間不夠充分，脫色不夠完全，產品性狀未能很好地符合要求。（5）如圖6為5,5