糖類藥物 概述 1819年法國科學家布拉孔諾從木屑 亞麻和樹皮中也得到葡萄糖 才認識到組成淀粉和纖維素的基本 單元 都是葡萄糖 得實驗式C6H12O6 1886年 德國化學家基利阿尼證明了葡萄糖的碳為直鏈 沒有與完整的水分子相結合 1812年 俄國化學家基爾霍夫在加酸煮沸的淀粉中 得到葡萄糖 隨后 糖的諸多其他生物學功能也已被逐步揭示和認識 糖蛋白 糖脂是細胞膜的重要組成部分 它們作為生物信息的攜帶者和傳遞者 20世紀60年代以來 多糖類藥物在抗凝 降血脂 提高機體免疫 抗腫瘤和抗輻射方面都具有顯著藥理作用與療效 如從擔子菌分離得到的PS K多糖和香菇多糖對小鼠S180瘤株均有明顯的抑制作用 我國從中藥中也提取了不少多糖物質 茯苓多糖 云芝多糖 銀耳多糖 胎盤脂多糖等均在臨床應用 并取得了一定的治療效果 概述 分類從化學結構看 糖是一大類多羥基醛或酮的化合物 依據其結構特點分為 多糖 純多糖 右旋糖酐 甘露聚糖 酵母 果聚糖 香菇多糖 茯苓多糖 淀粉等雜多糖 肝素 硫酸軟骨素 透明質酸等 單糖 氨基糖 糖酸 糖醇聚糖 低聚糖 蔗糖 麥芽糖 乳糖 棉籽糖等 概述 性質單糖 還原性 與苯肼反應 在稀酸溶液中穩定 在濃堿溶液中很不穩定 低聚糖 多糖 相對分子質量很大 分為直鏈和支鏈兩種 多帶有負電荷 水合度較大 水溶液具有一定的黏度 概述 真菌多糖具有哪些藥理活性作用 提高機體免疫功能提高骨髓脾臟血液細胞合成DNARNA蛋白質和其它生物活性物質的能力提高血紅蛋白的攜氧供氧量提高肝臟解毒的能力抗放射化學藥害提高機體清除自由基的能力加速血液循環提高細胞內酶的活性抗疲勞 2 1水提法用水作溶劑來提取多糖是最常用的方法之一 可以用熱水浸煮提取 也可以用冷水浸提 水提取的多糖多數是中性多糖 一般植物多糖提取多數采用熱水浸提法 該法所得多糖提取液可直接或離心除去不溶物 或者利用多糖不溶于高濃度乙醇的性質 用高濃度乙醇沉淀提純多糖 但由于不同性質或不同相對分子質量的多糖沉淀所需乙醇濃度不同 2 2酸提法有些多糖適合用稀酸提取 并且能得到更高的提取率 將熱水浸提過的阿魏側耳子實體殘渣加8倍量的3 的三氯乙酸浸提 15 過夜 過濾 離心 將提取液用20 的NaOH中和至pH為7 濃縮 醇析沉淀 丙酮洗滌 真空冷凍干燥得酸提水溶性粗多糖PFA 從對海蒿子多糖的提取方法研究發現 2 3堿提法與酸提類似 有些多糖在堿液中有更高的提取率 尤其是提取含有糖醛酸的多糖及酸性多糖 采用稀堿提取 多為0 1mol L氫氧化鈉 氫氧化鉀 為防止多糖降解 3多糖的分離和純化3 1分級沉淀法分步沉淀法是根據不同多糖在不同濃度低級醇 酮中具有不同溶解度的性質 從小到大按比例加入甲醇或乙醇或丙酮進行分步沉淀 鹽析法是根據不同多糖在不同鹽濃度中溶解度不同而將其分離的一種方法 常用的鹽析劑有氯化鈉 氯化鉀 硫酸銨等 以硫酸銨最佳 3 2柱層析法凝膠柱層析法常用的凝膠有葡聚糖凝膠 Sephadex 和瓊脂糖凝膠 Sepharose 以不濃度的鹽溶液和緩沖溶液作為洗脫劑 從而使不同大小的多糖分子得到分離純化 但不適宜粘多糖的分離 一般生藥提取物得以分離多用Sepharose DEAE Toyopearl Sephacryl Sepha2dex精致得到各種多糖 海藻和海帶中的含量較高 在海藻的洗液里含量可達2 海帶的洗液里約含1 5 是提取甘露醇的好原料 用葡萄糖為原料 經電解 脫鹽 精制等制備 電解轉化率為98 99 6 甘露醇生產工藝 化學結構和性質白色晶形粉末 無臭 略有甜味 不潮解 易溶于水 微溶于低級醇類和低級胺類 不溶于有機溶劑 在無菌溶液中較穩定 不易為空氣中的氧所氧化 工藝路線 甘露醇生產工藝 制劑20 甘露醇注射液 稱取結晶甘露醇 用適量注射用水90 攪拌溶解 加1 活性炭 加熱50分鐘過濾 檢測pH 4 5 6 5 和含量 合格后 澄清過濾 裝入50ml 100ml 250ml輸液瓶中 甘露醇生產工藝 檢驗 1 pH 用電位法 2 含量測定 碘量法 作用與用途降顱壓 眼壓 肝素 1916年研究凝血時從肝臟中發現的 天然抗凝血物質 在自然界中 肝素廣泛分布在哺乳動物的肝 肺 心 脾 腎 腦腺 腸動膜 肌肉和血液里 此外 還具有澄清血漿脂質 降低血膽固醇和增強抗癌藥物療效等作用 臨床廣泛用作各種外科手術前后防治血栓形成和栓塞 輸血時預防血液凝固和保存鮮血時的抗凝作用 小劑量時用于防治高血脂癥和動脈粥樣硬化 肝素生產工藝 1 化學結構和性質白色或灰白色粉末 無臭無味 有吸濕性 鈉鹽易溶于水 不溶乙醇 丙酮 二氧六環等有機溶劑 是一種含有硫酸基的酸性黏多糖 其分子具有由六糖或八糖重復單元組成的線狀鏈狀結構 肝素生產工藝 三硫酸雙糖單元 二硫酸雙糖單元 2 酶解 樹脂法 肝素生產工藝 2 工藝過程 酶解取100kg新鮮腸黏膜加苯酚0 2 在攪拌下加入絞碎胰0 5 1 用40 氫氧化鈉液調節pH8 5 9 升溫至40 45 保溫2 3h pH8 再加5 粗食鹽升溫至90 用6M鹽酸調節pH6 5 保溫20min 以布袋過濾 得酶解濾液 吸附 洗滌 洗脫取濾液冷至50 以下 用6M氫氧化鈉調節pH7 加入5kgD 254強堿性陰離子交換樹脂 攪拌5h左右 交換完畢 棄去液體 用水 2M和1 2M氯化鈉洗滌 用約樹脂體積一半的5M氯化鈉洗脫 后用約為樹脂體積的1 2的3M氯化鈉洗脫 合并洗脫液 生產工藝 2 工藝過程 沉淀 脫水 干燥濾液加入活性炭和95 乙醇處理 冷處沉淀8 12h 棄去上清液 沉淀中加蒸餾水和4倍量95 乙醇 冷處放置6h 收集沉淀 脫色 沉淀 干燥10 的肝素鈉溶液 以4 高錳酸鉀進行氧化脫色 以滑石粉作助濾劑過濾 收集濾液 將濾液調節pH6 4 用0 9倍的95 乙醇置于冷處沉淀6h以上 收集沉淀 再用4倍量的95 乙醇 冷處放置6h以上 收集沉淀物 干燥得肝素鈉精品 生產工藝 鹽解 樹脂法 生產工藝 CTAB 十六烷基三甲基溴化胺 提取法 生產工藝 以牛肺為原料的提取法 生產工藝 注解 D 254為聚苯乙烯二乙烯苯三甲胺季銨型強堿性陰離子交換樹脂 機械強度和耐磨性能差 易破碎 細碎粒易漂浮而流失 解決辦法采用負壓吸氣氣泡翻滾攪拌法 利用減壓和虹吸將液體吸入或排出反應罐 肝素是聚陰離子 He 肝素 蛋白質用He Pr 表示 為可溶性 酸性蛋白質 pI以6計 如果pH選擇8 5 9 Pr 濃度比Pr 濃度大很多 則酸性蛋白與肝素的復合物完全可離解 若堿性蛋白質 pI為10 選擇pH8 5 9不能促進蛋白與肝素復合物的離解 生產工藝 注解 洗脫肝素要控制鹽的陽離子 其反應 氯化鈉的濃度越大 R Cl 的濃度越小 有利于He Na 的生成 宜用動態洗脫 因R He 結合較牢 交換需要相當高的鹽濃度 氯化鈉常用2M 3M 能使He 近100 地洗脫下來 生產工藝 注解 氧化作用能除去熱原 脫色 配合調pH和加熱 除去雜質 提高肝素的效價 有機雜質少時 氧化時間短 否則反之 由于高錳酸鉀氧化作用較強 破壞肝素和增加K 的含量 故改用加入總量4 的過氧化氫 分兩次加 好于單用高錳酸鉀 不增加水溶液的新成分 1977年國內研究成功的過氧化氫 高錳酸鉀組合氧化工藝 克服了單用高錳酸鉀氧化破壞肝素的缺點 具體操作是先用低濃度的過氧化氫 在堿性介質中室溫進行氧化 由于條件溫和 可長時間放置 思考題 簡述甘露醇的生產工藝 試討論肝素各生產工藝的異同點 脂類藥物 概述 膽固醇生產工藝簡介 脂類簡介 脂類 lipids 是脂肪 類脂及其衍生物的總稱 其主要特點是不溶于或微溶于有機溶劑 因為它們參與了生物膜的組成 單純脂脂類復合脂衍生脂其中具有特定生理作用 藥理效應的脂類物質統稱為脂類藥物 三酰甘油 蠟 磷脂 糖脂 固醇 萜 脂肪 油 甘油 脂肪酸 室溫固態 甘油 脂肪酸 室溫液態 高級醇 高級脂肪酸 三酰甘油的含磷衍生物 三酰甘油的含糖衍生物 不含脂肪酸的脂類 脂類藥物的分類及應用 不飽和脂肪酸類包括前列腺素 亞油酸 亞麻酸 花生四烯酸及二十碳五烯酸等 前列腺素是多種同類化合物的統稱 生理作用極為廣泛 其中前列腺素E1和E2 PGE1和PEG2 等應用較多 有收縮平滑肌作用 臨床上用于催產 早中期引產 抗早孕及抗男性不育癥 脂類藥物的分類及應用 磷脂類主要包括卵磷脂和腦磷脂 它們是生物膜的主要組分 醫學上具有增強神經組織及調節高級神經活動的作用 又是血漿脂肪良好的乳化劑 有促進膽固醇及脂肪運輸的作用 臨床上主要用于治療神經衰弱及防治動脈粥樣硬化 脂類藥物的分類及應用 膽酸類膽酸類化合物是人及動物肝臟產生的甾體類化合物 集中于膽囊 排入腸道對腸道脂肪起乳化作用 促進脂肪消化吸收 同時促進腸道正常菌群的繁殖 抑制致病菌生長 保持腸道的正常功能 不同的膽酸衍生物具有不同的藥理效應及臨床應用 膽酸鈉 用于治療膽囊炎 膽汁缺乏癥及消化不良等 鵝去氧膽酸和熊去氧膽酸 具有溶石作用 治療膽石癥 還可用于治療高血壓 急性及慢性肝炎 肝硬化及肝中毒等 去氫膽酸 有較強的利膽作用 用于治療膽道炎 膽囊炎及膽結石 并可加速膽囊造影劑的排泄 脂類藥物的分類及應用 膽固醇類該類藥物包括膽固醇 麥角固醇和 谷固醇等 也是甾體類化合物 膽固醇是人工牛黃的原料 是有機體不可缺少的成分 也是機體多種甾體激素及膽酸的合成前體 麥角固醇是機體合成維生素D2的原料 脂類藥物的分類及應用 色素類包括膽紅素 膽綠素 血紅素 原卟啉 血卟啉及其衍生物等 膽紅素是抗氧化劑 有清除氧自由基的功能 可用于消炎 也是人工牛黃的重要成分 膽綠素的功效尚不清楚 但膽南星 膽黃素等消炎類中成藥都有該成分 原卟啉可促進細胞呼吸 改善肝臟代謝功能 臨床上用于治療肝炎 血卟啉及其衍生物為光敏化劑 可在癌細胞中潴留 為激光治療癌癥的輔助劑 臨床上用于治療多種癌癥 脂類藥物的制備 直接提取法1 預處理和提取對于有利存在于生物組織中的脂類藥物可以直接破碎組織 采用相應的溶劑進行浸提 獲得粗品 對于結合態的脂類藥物 提取前需經水解或其他方式進行前處理 然后才能進行浸提 或者先提取再水解 脂類藥物的制備 分離脂類藥物種類很多 性質各異 其分離方法通常使用溶解法及吸附法 溶解法應用脂類藥物在不同的溶劑中溶解度的差異進行分離 如 卵磷脂溶于乙醇 但不溶于丙酮 吸附法是根據吸附劑對不同的脂類藥物吸附力不同進行分離 如 膽汁中提取的鵝去氧膽酸粗品可以用硅膠柱層析及乙醇 氯仿梯度洗脫與其它雜質分離 精制分離的脂類藥物中常常還含有微量雜質 可以用適當的方法進行精制 脂類藥物的制備 細胞培養 生物轉化來源于生物體的多種脂類藥物可以采用微生物發酵 動植物細胞大規模培養 細胞工程 以及酶工程等生物轉化的方法生產 應用微生物發酵法或煙草細胞培養法生產CoQ10 以花生四烯酸為原料 用類脂氧化酶 2和前列腺素合成酶 通過酶轉化合成前列腺素 概述 脂類物質是廣泛存在于生物體中的脂肪及類似脂肪的 能夠被有機溶劑提取出來的化合物 能夠溶解在乙醚 氯仿 苯等有機溶劑 不溶解于水 一 簡介 色素類 膽酸類 磷脂類 固醇類 分類依據脂類藥物的化學結構分為 脂肪類 亞油酸 亞麻酸 花生四烯酸等固醇及類固醇 膽固醇 谷固醇 膽酸和膽汁酸等磷脂類 卵磷脂 腦磷脂 斗磷脂等糖苷脂類 神經節苷脂萜式脂類 主要有鯊烯其他 膽紅素 輔酶Ql0 人工牛黃 人工熊膽等 概述 膽固醇 Cholesterol 膽固醇是高等動物體中的主要甾醇 為細胞膜脂質中的一種成分 主要在肝中合成 動物組織中膽固醇含量以腦組織為最多 在肝 骨 胰 脾和膽汁中較多 心臟次之 膽固醇生產工藝 化學結構和性質C27H46O膽固 5 烯 3 醇 微溶于水 能溶于醇 醚 氯仿或丙酮中 熔點148 5 膽固醇生產工藝 工藝路線 膽固醇生產工藝 工藝過程 原料處理取新鮮動物腦及脊髓 除去脂肪和脊髓膜 絞碎 于40一50 烘干制成干腦粉 收率20 左右 水份低于8 提取 濃縮 溶解 結晶取干腦粉100kg加冷丙酮120L 提取4 5h 反復提取6次過濾 提取液蒸餾回收丙酮 直至出現大量黃色固體物為止 將此物中加入10倍量95 乙醇 加熱回流1h使之溶解 過濾 濾液在0 5 冷卻 膽固醇生產工藝 工藝過程 酸水解 結晶 脫色 重結晶 干燥取粗品加5倍量體積的95 乙醇及5 一6 的硫酸 加熱回流水解8h 再冷卻0 5 結晶 過濾 濾出結晶用95 乙醇洗至中性 再將膽固醇結晶加10倍量體積的95 乙醇和3 的活性炭 加熱溶解回流脫色1h 進行保溫過濾 濾液0 5 冷卻結晶 反復3次 過濾 收集結晶 壓干 揮發去乙醇后 在70一80 真空干燥器中干燥 即得精制膽固醇 膽固醇生產工藝 注解 經酸水解處理 其色澤 熔點不符合規定時 可用堿性乙醇 乙醇液中加氫氧化鈉 pH10一11 加熱回流 過濾 濾液放冷結晶析出 收集結晶 用30 左右水沖洗至中性 膽固醇 腦磷脂 卵磷脂在不同溶劑中的溶解度 熊去氧膽酸主要成分是3a 7 二羥基 5 膽甾烷 24 酸 為有機化合物 無臭 味苦 本品在乙醇中易溶 在氯仿中不溶 在冰醋酸中易溶 在氫氧化鈉試液中溶解 醫學上用于增加膽汁酸分泌 并使膽汁成分改變 第四節維生素生產工藝 維生素是一類性質各異的低分子有機化合物 是維持人體正常生理生化功能不可缺少的營養物質 一 維生素的分類 維生素可分為脂溶性維生素和水溶性維生素兩大類 維生素的生產方法 生產維生素的方法有三種 提取法 化學合成法 生物合成法 提取法是從富含維生素的天然食物或藥用植物中濃縮 提取而得 目前只有極少數得維生素采用提取法 如維生素A原 維生素E等 微生物發酵法和微藻類的生物轉化法 統稱生物合成法 發展非?？?化學合成法是目前生產維生素得主要方法 輔酶Q10又名泛醌10 是一種脂溶性醌 其結構類似于維生素K 因其母核六位上的側鏈 聚異戊烯基的聚合度為10而得名 是一種醌環類化合物 輔酶Q10分子結構 一 輔酶Q10概述 化學名2 3 7 11 15 19 23 27 31 35 39 癸甲基 2 6 10 14 18 22 26 30 34 38 四十癸烯基 5 6 二甲氧基 3 甲基 p 苯醌拼音名FUMEIQ10分子量863 36英文名COENZYMEQ10CASNo 303 98 0分子式C59H90O4其受光照易分解 而受溫度 濕度影響則較小 輔酶Q10是一種脂溶性抗氧化劑 是人類生命不可缺少的重要元素之一 能激活人體細胞和細胞能量的營養 具有提高人體免疫力 增強抗氧化 延緩衰老和增強人體活力等功能 醫學上廣泛用于心血管系統疾病 堪稱心腦保健領域最為重大的發現之一 是體內一種自行合成的輔酶 存在于人體的每個細胞中 主要作用為驅動人體細胞產生能量 尤其可強化心臟機能 緩解缺氧狀態 因此稱為 心臟活力之源 輔酶Q10的制備方法 輔酶Q10的制備工藝可分為生物提取法 微生物提取法 半化學合成法 化學合成法 植物細胞培養法等 1 化學合成法1988年Eem和Kanan開發的全化學合成生產輔酶Q10工藝是目前唯一成功的全化學合成技術 該技術化學合成條件苛刻 而且合成線路性不飽和側鏈存在一定難度 2 半化學合成法該方法生產輔酶Q10有兩個重要步驟 一是從煙葉中分離純化一種三倍半萜烯醇 茄尼醇 將茄尼醇延長成為十聚睽異戊二烯 用它作為輔酶Q10的側鏈 二是人工合成一種稱為輔酶Q10化合物 即2 3 二甲氧 5 甲基1 4 苯醌 然后將兩者縮合成輔酶Q10 嗎 目前國內茄尼醇的生產工藝已開發成功 實現年產100t的規模 3 微生物發酵法這是近年興起的輔酶Q10生產方法 由于微生物發酵原料來源廣 成本低 可以高密度 大規模生產 產品完全為天然的全反式構型 生物利用度高 而且相對于化學合成法安全 高效 產品中幾乎無毒害化學物質殘留 易于分離純化 臨床療效較好 是近幾年全球開發的熱點 被認為是最具有開發前景的生產方法 因此 充分利用微生物本身的特定優勢 結合現代生物技術 有效應用 改造或構件新的基因工程菌成為提高輔酶Q10的生產能力的關鍵 4 生物提取法 利用豬心殘渣生產輔酶Q10 1 皂化配料比 豬心殘渣 95 乙醇 氫氧化鈉 焦性沒食子酸 1 1 3 0 13 0 12在反應罐中加入乙醇氫氧化鈉和焦性沒食子酸 攪拌后加入提取細胞色素C后的豬心殘渣 2 萃取配料比 皂化液 石油醚 1 1 4在上述皂化液中加入0 6倍量的石油醚 攪拌提取 靜止分層后 吸出上清液 殘渣再分別用0 4倍量的石油醚萃取二次 合并萃取液 用水洗至中性 直至水洗液近中性 3 濃縮 過濾將上述萃取液在40 以下減壓濃縮至原體積的1 20 冷卻 5 以下靜置后過濾 得濃縮濾液 4 吸附 洗滌 洗脫配料比 豬心殘渣 硅膠 60 100目 1 0 01 在長徑比等于7 1的純化柱中裝好硅膠 將上述濃縮濾液通過硅膠進行吸附 吸附后先用石油醚或120號汽油洗柱除去雜質 待流出液為無色時 5 濃縮 結晶 干燥將上述洗脫液在40 以下減壓濃縮 除去石油醚后得棕色油狀物 于油狀物中加入熱的無水乙醇 溶解后冷卻結晶12小時 濾干 真空干燥 得輔酶Q10 輔酶Q的生產輔酶Q又稱泛醌 是一種脂溶性醌類化合物 所以有人也把它算入脂類藥物之列 豬心殘渣 皂化液 皂化 NaOH 提取液 石油醚提取 濃縮液 減壓濃縮 洗脫液 硅膠吸附 精制CoQ10 無水乙醇結晶 維生素類藥物 一 概述 生理作用特點非供能物質和組織細胞結構成分 而是調節機體生理機能的活性物質主要為小分子有機化合物 一些具有金屬活性中心 需要量微小 人體不能合成 必須從食物中攝取 人體若缺乏維生素 會出現維生素缺乏癥 通過輔酶或者輔基的形式參與體內酶促反應 調節生理代謝機能 一 概述 分類及功能脂溶性維生素維生素A 維持正常視力 預防夜盲癥 維持上皮細胞組織健康 促進生長發育 增加對傳染病的抵抗力 預防和治療干眼病 維生素E 維持正常的生殖能力和肌肉正常代謝 維持中樞神經和血管系統的完整 維生素K 止血 它不但是凝血酶原的主要成分 而且還能促使肝臟制造凝血酶原 小兒維生素K缺乏癥 一 概述 生產方法1 化學合成法維生素B1 B6 煙酸 煙酰胺 葉酸 維生素D E 生物素等 2 發酵法維生素B2 B12 維生素C B 胡蘿卜素3 生物提取法 二 維生素C的生產 化學本質和性質1 化學本質 是含有6C的多羥基化合物 2 化學性質 1 具有酸性 2 具有氧化還原性 二 維生素C的生產 生化功能1 作為羥化酶的輔酶 參與羥化反應1 促進膠原蛋白的合成2 促進膽固醇的轉化3 促進神經遞質的合成2 參與體內的氧化還原反應1 促進GSH生成 保護巰基酶活性2 促進抗體生成3 促進造血作用3 抗病毒 抗腫瘤 羥化酶Pro LysPro OH Lys OH 合成膠原蛋白Vit C細胞間質成分將細胞粘合起來構成組織 缺乏Vit C 羥化酶活性下降 細胞間質病變 導致壞血病 促進GSH的生成 保護E SH免遭氧化 SGSSHEHg 2GSHHg ESGSSH 復活 二 維生素C的生產 生產方法1 萊氏法是維生素C生產的經典方法 是由Reichstein和Grussner研究開發的 系以葡萄糖作為起始原料 經催化加氫制成D 山梨醇 再經醋桿菌深層發酵氧化制得收率很高的L 山梨糖 L一山梨糖經丙酮和硫酸處理 生產上俗稱丙酸化 生成雙丙酮 L 山梨糖 簡稱雙酮糖 再用苯或甲苯提取 提取液經水法除去單酮山梨糖后蒸去溶劑而后分離出來 用高錳酸鈉氧化 水解 酯化 轉化 中和便得VC 二 維生素C的生產 生產方法2 二步發酵法維生素C生產的二步發酵法是由我國科學院微生物研究所和北京制藥廠合作于70年代初最先發明的 它也是目前唯一成功應用于維生素C工業生產的微生物轉化法 該法遵循L 山梨糖途徑 即D 山梨醇在細菌的作用下轉化為L 山梨糖 再經細菌發酵產生Vc前體2 酮基 L 古龍酸 其特點為第二步發酵由氧化葡萄糖酸桿菌和巨大芽孢桿菌等伴生菌混合發酵完成 涉及小菌和大菌2個菌株 其中小菌為產酸菌 但單獨培養傳代困難 且產酸能力很低 大菌不產酸 但大菌胞內液和胞外液均可促進小菌生長 縮短小菌生長的延遲期 維生素C的生產微生物發酵法 D 葡萄糖 D 山梨醇 D 山梨糖 加氫還原 醋酸桿菌 2 酮 L 古龍酸 2 KGA 氧化葡萄糖酸桿菌 維生素C 化學轉化 兩步發酵法是中國科學院微生物研究所和北京制藥廠在1970年代最先發明的 目前仍在使用中 第二步發酵是由氧化葡萄糖酸桿菌和巨大芽孢桿菌等伴生菌共同完成的 也有人在這步使用假單胞菌 二 維生素C的生產 生產工藝3 新二步發酵法日本園山高康等最先發明 也稱葡萄糖串聯發酵法 該法經過的是2 5 二酮基 D 葡