胎膜早破時抗菌藥物的合理應用 胎膜早破(premature rupture of membranes, PROM)是指在臨產前胎膜自然破裂,胎膜早破在足月前發生稱為早產胎膜早破(preterm premature rupture of membranes, PPROM)。PPROM是妊娠期常見的并發癥,常不可避免地發展為早產。早產兒由于器官功能發育尚不成熟,死亡率較高,目前尚不能完全確定胎膜早破的原因,也沒有更確切的方法預測胎膜早破,因此胎膜早破的治療如預防性抗菌藥物應用、宮縮抑制、皮質類固醇激素應用等的指征及價值是臨床關注的問題,目的是減少胎膜早破引起的母兒并發癥。1. PROM時抗菌藥物應用的必要性 PROM的病因很多,感染是引起胎膜早破的一個重要原因。感染的因素包括陰道分泌物感染,孕婦全身其他系統感染,較常見如呼吸道感染、泌尿道感染等。與生殖道感染有關的病原體種類較多,包括G-桿菌、厭氧菌、蒼白螺旋體、淋菌、衣原體、支原體、陰道外陰的B族鏈球菌、陰道毛滴蟲等。泌尿系統感染如伴有菌尿癥或腎盂腎炎,研究證實常存在細菌性陰道病,衣原體、擬桿菌、陰道毛滴蟲的感染的孕婦發生胎膜早破的可能性大。破膜后這些病原體的上行感染增加了母兒感染的機會。 足月胎膜早破常常是臨產的先兆,90%的孕婦在24h內臨產。破膜12h后給予抗菌藥物預防治療,其短期目標是治療亞臨床的宮內感染并阻止破膜后陰道菌的上行感染。如宮頸未成熟,應予促宮頸成熟治療,未能誘發臨產者,可用催產素引產,以減少產婦絨毛膜羊膜炎、產褥感染及新生兒感染。 PPROM對母兒影響較大,約80%在1周內分娩,是早產的主要原因。破膜后胎兒發育不良、宮內窘迫、新生兒窒息、呼吸窘迫綜合征、肺炎、肺發育不良及慢性肺部疾病發生率增高,使圍生兒病率及病死率增高。PPROM發生時存在的亞臨床感染使孕產婦絨毛膜羊膜炎、子宮內膜炎及產褥病率增加。絨毛膜羊膜感染后致病菌的代謝產物激活巨噬細胞、絨毛細胞產生的IL-6、TNF-等細胞因子,刺激子宮內膜促進前列腺素合成,又可誘發宮縮發生早產。這些因素使多數學者認為預防性抗菌藥物應用是必要的。2. 抗菌藥物治療的價值 疑為PPROM時臨床醫師應首先確定是否胎膜早破,然后根據孕齡、是否臨產、有無引起感染的危險因素等給予初步評估,以便給予相應處理。與感染有關的體征常常有孕婦體溫升高、脈搏增快、羊水異味、子宮壓痛、胎心增快等。實驗室檢查孕婦WBC升高,多核白細胞分類增高,C反應蛋白002g/L,羊水細菌培養陽性等。評估的目的是確定治療措施。 對于PPROM預防性應用抗生素的研究仍有爭議。一些對照研究結果顯示,預防性應用抗菌藥物配合宮縮抑制劑盡管延長了妊娠天數,但圍生兒病率和產婦感染率與對照組比較,無明顯改善。McGregor等1對55例PPROM孕婦以隨機雙盲法研究應用紅霉素治療結果,孕周2334周治療組孕期有明顯延長,孕期延長至少10天者與對照組比較差別有顯著性意義(48.2%vs18.5%,P=0.04),50%孕2832周用紅霉素產婦在繼續妊娠13天后分娩,而50%安慰劑組在4天內分娩,但產婦絨毛膜羊膜炎、子宮內膜炎、新生兒感染率兩組差別沒有顯著性意義。Locksmith2對14個有關PPROM預防性抗菌藥物治療的臨床研究進行評估,其中有10個研究結果顯示孕期得到延長,但新生兒病率和產婦感染率分別有7個和6個研究結果與對照組比較,差別無顯著性意義。有學者認為尚無統計學資料證明使用抗菌藥物可改善圍生兒病死率,也無充分資料推薦PPROM常規采用抗生素治療。 目前,更多的研究支持PPROM預防性抗菌藥物治療,認為可有效延長妊娠時間,減少孕婦和新生兒病率,從而改善母兒預后。Ovalle等3采用前瞻隨機對照方法研究PPROM給予抗生素治療與絨毛膜羊膜炎、臍炎發生的關系。對100例2434孕周未臨產孕婦給予林可霉素7日治療至35孕周。觀察有胎盤病理學資料的71例產婦,其中35例接受了抗生素治療,36例接受安慰劑,結果治療組絨毛膜羊膜炎比安慰劑組顯著減少(46%vs69%,P0.05),這個結果在羊水細菌培養陽性或宮頸陰道感染的病例更為顯著(58%vs89%,P0.01)。臍炎發生率兩組間差異沒有顯著性意義。證明抗生素應用顯著減少絨毛膜羊膜炎的發生。Kenyon等4分析了13個關于PPROM應用抗生素預防治療的研究報告,包括6000例產婦和她們的圍生兒,結果應用抗生素產婦分娩后至出院期間產褥感染顯著減少(RR0.85,95%CI0.76,0.96),圍生兒在48h內出生顯著減少(RR0.77,95%CI0.72,0.83)。治療組新生兒肺炎、血培養陽性率、需氧治療及顱內出血等與對照組比較都有顯著減少。因而大多數學者主張PPROM如未立即臨產,給予預防性抗菌藥物應用,抑制宮縮,延長月齡,為促胎肺成熟爭取時間,減少了圍生兒并發癥及產婦感染。3. PPROM抗菌藥物的選擇 應用抗菌藥物時應選擇對母嬰安全、有效的廣譜抗生素。目前國內外常選擇的抗生素為青霉素類、頭孢菌素類(第一、二代)、-內酰胺類抗生素。對青霉素過敏者選用紅霉素或克林霉素等。臨床證明上述抗生素對陰道、宮頸存在的需氧菌、厭氧菌、衣原體、支原體及B族鏈球菌都有較好的效果。Kenyon等4在評價抗菌藥物選擇時,注意到兩個研究資料應用-內酰胺類抗生素明顯減少了圍生兒在48小時內的出生率,延長了孕周,但新生兒壞死性小腸炎發生率有明顯增加。而應用紅霉素預防治療的4個研究顯示同樣在48小時內出生率顯著減少,新生兒窒息、血培養陽性率顯著降低。作者建議PPROM選擇大環內酯類抗生素(紅霉素),認為-內酰胺類抗生素可能與新生兒壞死性小腸炎發生增加有關。 有關羊水、宮頸細菌培養陽性結果顯示,盡管藥物敏感實驗顯示對青霉素耐藥性增高,實踐應用中對G+和G-菌仍有較強的抗菌作用,對厭氧菌、部分擬桿菌有較強的活性,是臨床常選擇的抗生素。4. 抗菌藥物治療的時機及方案 PPROM抗菌藥物的應用應權衡母兒感染的危險、胎兒成熟情況及圍生兒出生后的生存能力。對于3436+6孕周的PPROM,圍生兒的生存率與足月胎兒已無明顯差別,此時感染的危險比早產兒并發癥風險大,破膜后12h即可開始預防性抗生素應用。大部分孕婦在48h內臨產,如在短期內未臨產,即應引產,對母兒均有利。對于2834孕周的PPROM,約50%孕婦在24h內臨產,早產兒出生后生存能力低,發生并發癥的危險大于孕婦感染的危險,如未臨產,無宮內感染征象,抗生素應用是期待療法的措施之一。預防或控制潛在感染、抑制宮縮,推遲分娩,可提高圍生兒成活率。Mercer5通過對多中心614例PPROM抗菌治療結果評估,建議的治療方案可供參考:首先選用氨芐西林+紅霉素,靜脈滴注2天后,改為口服廣譜抗生素,如阿莫西林+紅霉素,用藥時間37天。對于PPROM下生殖道B族鏈球菌感染,美國疾病控制中心(CDC)建議,治療時開始用青霉素500萬單位靜脈注射,以后每4h靜脈注射250萬單位直到分娩;或氨芐西林2g靜脈注射,以后每4h1g直到分娩。對青霉素過敏者選用紅霉素或林可霉素靜脈滴注治療,直到分娩。 總之,PPROM抗菌藥物治療利大于弊,應用藥物同時,應嚴密觀察孕產婦有無感染征象,注意胎心變化、羊水量及藥物副反應,視臨床具體情況,適時調整治療方案,提高圍生兒生存率,減少產婦感染。參考文獻1.McGregorJA,FrenchJI,SeoK.Antimicrobialtherapyinpretermprema-tureruptureofmembranes:resultsofaprospective,double-blind,placebo-controlledtrialoferythromycin.AmJObstetGynecol,1991,165:6322.LocksmithGJ.Antibiotictherapyinpretermprematureruptureofmem-branes.ClinObstetGynecol,1998,41:8643.OvalleA,MartinezMA,KakariekaE,etal.Antibioticadministrationipatientswithpretermprematureruptureofmembranesreducestherateohistologicalchorioamnionitis:aprospective,randomized,controllestudy.JMaternFetalNeonatalMed,2002,12(1):354.KenyonS,BoulvainM,NeilsonJ.Antibioticsforpretermprematurerup-tureofmembranes.C