兒童過敏性紫癜診斷治療進展,歷史,1802年，William Heberden 報道一例5歲患兒水腫、關節痛、血尿、腹痛、黑便、下肢關節紅腫以及皮膚紫癜的病例 1837年，Johann Schonlein 首次將關節痛和紫癜聯系起來（Peliosis Rheumatica） 他的學生 Eduard Henoch又認識到HSP可有胃腸道癥狀與腎損害，因此命名為Henoch Schonlein Purpura（HSP） 1914年William Osler認為其與過敏有關，故又命名Anaphylactoid purpura,概述,過敏性紫癜（HSP）以小血管炎為主要病變的臨床綜合征 臀部、四肢為主的出血性皮疹 胃腸道癥狀 關節炎 腎損害,概述,兒童最常見小血管炎 大部分癥狀都具有自愈性 病程較長可導致腎臟損害 紫癜性腎炎預防和治療措施有很多爭議,流行病學,HSP見于所有年齡段兒童，但多見于2-6歲 兒童每年的發病率為10.520.4/100000，4-6歲發病率最高，達到了70.3/100000/年 Lancet, 2002;360:1197-1202 臺灣地區年發病率為12.9/10萬,發病高峰在56歲Rheumatology (Oxford). 2005;44(5):618-622 男女發病率之比為1.2:1，男性稍高，黑人發病率較白人和亞洲人稍低,病因,目前HSP的發病機制尚不明確，僅確定是一種免疫復合物介導的疾病 既往認為上呼吸道感染尤其是A型鏈球菌是其最主要的病原菌，但目前發現支原體、腺病毒、B19細小病毒以及水痘皰疹病毒均可引起HSP HSP以及HSP伴腎損害被認為是具有遺傳傾向的。人類白細胞抗原II基因、腎素血管緊張素系統基因多態性以及IL-1等細胞因子均參與其中,病因,“Gal-d IgA1”在紫癜性腎炎（HSPN）患兒中較過敏性紫癜患兒無腎炎者以及健康對照組高 （為IgA1的一種異常形式，因IgA1鉸鏈區O鏈接多聚糖缺少半乳糖 ） IgA抗體也會升高，如IgA類風濕因子和IgA抗中性粒細胞抗體,病因,過敏缺乏確切證據 30%50%的病人有前驅上呼吸道感染史 Am J kidney Dis, 2003,41:366-370 細菌和病毒感染是引起本病最常見原因,病因,EBV 感染 Pediatr Nephrol,2004,19(2):247248 HP感染 患者急性期抗HP-IgG、IgA明顯升高 Orv Hetil，2003,144(6):263267 乙肝疫苗接種、H1N1疫苗接種 Dematolog Treat,2003,14(3):179181,病因,鏈球菌 感染者發生過敏性紫癜的風險增加10倍，且腎受累比例顯著增加 Ana Trop Paediatr,1999,10(3):253255 流感嗜血桿菌 紫癜性腎炎的腎小球系膜區該菌抗原呈彌漫性分布（34% vs 4%） Am J Kidney Dis,2000,36(1):4752,病因,HLA-I類抗原 DW35 、B27、B18是最早發現與過敏性紫癜相關的等位基因 Clin Immunol Immunopathol, 1977;7(3):319 中華腎臟病雜志，1995，1（2）：87 HLA-II類抗原 HLA-DRB1*01 J Rheumatol. 2001 ;28(6):1266-70. HLA-III類抗原 C4基因丟失是易感因素 Nephron, 1996,73(3):390395,病因,ACE 基因 DD型易發生中至大量蛋白尿，且有持續存在蛋白尿的可能 Arch Dis Child 1998,79(5):394399 IL-1受體基因 紫癜腎炎IL-1RN*2頻率增多，與嚴重腎損害和腎臟后遺癥相關 Kidney Int, 1997;51(6):19381942,病因,其他誘發因素，如寒冷刺激、外傷、結核桿菌試驗以及精神因素等,診斷標準,2006年，歐洲抗風濕病聯盟和歐洲兒科風濕病學會制定了兒童血管炎的一個新的分類，自此替代了美國風濕協會1990年制定的HSP分類。 HSP的診斷標準（EULAR/PRS統一標準）：明顯皮疹伴如下任何一條： 彌漫性腹痛 任何部位活檢示IgA沉積 急性關節炎/關節痛 血尿或蛋白尿等腎臟受損表現,臨床特征,皮疹是HSP的一個常見癥狀，有30-43%的患兒以關節痛或腹痛起病，可持續14天無皮疹，極易誤診 皮疹為診斷必需條件。典型的紫癜形成前可能有類似蕁麻疹或紅色丘疹的皮疹，四肢或臀部對稱性分布，以伸側為主。可逐漸擴散至軀干及面部。并可能形成皰疹。皮疹數周后消退,臨床特征,關節受累發病率82%，單個為主，主要累及雙下肢，尤其是踝關節及膝關節。無后遺癥 胃腸道受累發病率50-75% ，輕度腹痛和/或嘔吐，但有時為劇烈腹痛。偶爾有大量出血。腸套疊是一個很少見的并發癥 少見的胰腺炎、膽囊積水及蛋白丟失性腸病,臨床特征,腎臟器官受累發病率20-60% 鏡下血尿和/或蛋白尿；肉眼血尿也常見 高血壓可單發或合并腎臟病變 急性腎小球腎炎或腎病綜合癥或腎炎型腎病綜合癥（占HSP患兒6-7%） 急性腎衰竭 病程6周內91%有腎臟受損，6個月內有97% 腎損害可為暫時性和持續性,臨床特征,泌尿生殖道受累占男孩27%，睪丸炎常見，但要注意與精索假性扭轉鑒別；有HSP相關性輸尿管結石（常見于雙側）的個案報道 神經系統受累占2% ：常見頭痛 ，有顱內占位、出血或血管炎報道，但少見 肺部受累1%：肺泡出血導致的間質性肺炎,治療,過敏性紫癜具有自限性（有報道94%自愈），通常不需要治療干預 是否需要住院治療大部分取決于患兒在院外是否能得到很好的照顧 有急性關節痛、腹痛的患兒，需要臥床休息 控制患兒急性癥狀如關節痛、腹痛和影響預后的因素如腎損害,治療,皮疹很少需要治療，部分使用氨苯砜和秋水仙素 關節痛的患者應用非甾體類抗炎藥通常能很快止痛 171名患者的隨機對照實驗表明口服潑尼松（1mg/Kg.d 2周，后2周減量）組較安慰劑組關節疼痛程度降低以及疼痛持續時間縮短（縮短1.3天，但無統計學差異） NSAIDs對HSP腎損害的治療作用尚未明確,Do Corticosteroids Shorten the Duration of Abdominal Symptoms in HSP?,治療,糖皮質激素用于緩解急性HSP的胃腸道癥狀，有多個回顧性分析證明口服小劑量激素對HSP胃腸道癥狀是有效的。 Rosenblum的非隨機對照試驗證明激素治療組腹痛消退更快，但是72h之后組間沒有差別 Reinehr等人回顧性分析證實激素治療HSP胃腸道癥狀消退更快（24小時內）,治療,2004年， Huber一份40人的隨機對照試驗表明，口服潑尼松（2mg/kg1周，第2周減量）組與安慰劑組相比較，胃腸道癥狀的發病率沒有明顯差別 Ronkainen等人做的同樣一份171人的隨機對照試驗卻說明激素組患兒較安慰劑組患兒腹痛程度明顯減輕以及腹痛持續時間要短1.2天，兩個差別都有統計學意義,治療,激素也應用于其它胃腸道癥狀，如低蛋白水腫 嚴重的腹痛或明顯的出血（如嘔血、黑便或血便）需要嚴密監測患兒出血情況，甚至與消化道專家討論后行內鏡檢查,注意激素使用后易掩蓋腸穿孔，腸套疊的癥狀 注意外科情況，及早外科干預 2007年Weiss的系統綜述發現：雖然缺乏統計學意義，但HSP患兒早期給激素治療可能減少外科干預的需要及疾病的復發,治療,HSP腸系膜血管炎少見，表現為腸出血、腸梗阻，但嚴重威脅生命 有報道對于嚴重胃腸道血管病變應用丙種球蛋白、甲潑尼松靜滴以及血漿置換有很好的療效 雖然HSP持續性或慢性腹痛不是很常見，但也有報道應用環磷酰胺和MMF取得好療效,治療,Conclusion,Corticosteroid treatment did not reduce the median time to resolution of abdominal pail but did significantly reduce the mean resolution time and increased the odds of resolution with 24 hours,Do Corticosteroids Decrease the Likelihood of Developing Persistent Renal Abnormalities?,肯定結論,1992年，Mollica做了一個回顧性分析（非隨機化分組以及無安慰劑組） ，164名HSP非腎炎患兒被依次分成潑尼松治療組和非治療組。6周內治療組無腎病患兒，非治療組腎病發病率12%（10/84），24周和72周非治療組又分別有1名患兒出現腎病。但 12個月后，12名腎病患兒中只有2名仍有持續性腎病 2007年Weiss系統綜述分析發現HSP早期給激素治療可以減少發展為持續性腎病機率,否定結論,迄今為止最大的一個RCT（雙盲、安慰劑-對照組）實驗已經完成了 353名新發的HSP患兒被隨機分為潑尼松組（第1周2mg/kg、第二周1mg/kg）或安慰劑組 12個月后，潑尼松組較安慰劑組腎病的發病率無明顯減少 最近的一個cochrane回顧報道，通過Meta分析上述4個研究，HSP患兒連續應用潑尼松12個月組較安慰劑組，腎病的發生無明顯差異，從而得出糖皮質激素不能阻止HSP患者腎病的發生 Huber和Ronkainen的隨機對照試驗均未說明激素可阻止腎病的發生，但Ronkainen實驗中發現可改變HSPN的癥狀,紫癜性腎炎（HSPN）,診斷標準:在過敏性紫癜病程6個月內，出現血尿和（或）蛋白尿 亦有過敏性紫癜發病后一年或更長時間發生腎臟損傷的相關報道 J Med Assoc Thai, 2002, 85 Suppl 4:S1213-8 在臨床上對雖有過敏性紫癜史、但腎臟損害發生時間相對較久的患兒仍應慎重診斷，以免造成對其他腎臟疾病的誤診、漏診,紫癜性腎炎（HSPN）,過敏性紫癜早期腎損害指標 尿微量白蛋白（ B, IIa） 中國實驗診斷學, 2005;9(6): 995-996. 實用兒科雜志, 2001;16(4): 207-208. 1-MG、2-MG、RBP、NAG 中國當代兒科雜志, 2000;2(4): 250-252. Pediatr Nephrol, 2000;15(1-2):85-9.,腎活檢指征（國內指南推薦）,即使輕中度蛋白尿，仍可能存有嚴重病理損害損傷，故蛋白尿患兒需早期行腎活檢（ B ,IIa） 無禁忌證的患兒，尤其是以蛋白尿為首發或主要表現的患兒，應盡可能早期行腎活檢，根據病理分級選擇治療方案,HSPN治療,孤立性血尿或病理I級,可不予特殊治療，但應密切監測患兒病情變化 腎臟病與透析腎移植雜志, 2004;13(2): 147-149 但應密切監測患兒病情變化，建議至少隨訪35年 （A, I） Arch Dis Child, 2005;90(9):916-20,孤立性蛋白尿、血尿和蛋白尿 或病理II a級,ACEI和（或）ARB類藥物有降蛋白尿的作用（A，I），建議可使用 雷公藤多甙 1mg/kg/d ，每日三次，最大劑量每日不超60 mg，療程36個月，同時聯合抗凝治療（C,IIa） 中國中西醫結合腎病雜志, 2004;5(3): 185-186,非腎病水平蛋白尿或 病理II b、III a級,國外研究證據少,可參照前一級的用藥 ACEI/ARB 雷公藤多甙 日本學者推薦：IIIa ：甲潑尼松龍+尿激酶沖擊（MUT）或MUT+咪唑立賓,非腎病水平蛋白尿或 病理II b、III a級,1項無對照臨床研究:糖皮質激素+環磷酰胺沖擊治療對4例病理為IIb級的有效率達100% 臨床藥學, 2005;14(5): 64-65 3項關于激素聯合環孢素A的無對照臨床研究:12例病理分級為II級（5例）或IIIa級（7例）的患兒予聯合治療后臨床好轉 Pediatr Nephrol, 2003;18(4):347-50 Scand J Rheumatol, 2005;34(5):392-5 Pediatr Nephrol, 2003;18(11):1138-42 對蛋白尿顯著的患兒可采用激素和/或免疫抑制劑（ C /IIa）,腎病綜合征、腎病水平蛋白尿或 病理III b、IV級,糖皮質激素聯合環磷酰胺沖擊治療（ A /I） 該療效最為肯定，Meta分析顯示，6篇證據級別分別為Ib（1）、IIa（2）和IIb（3）的研究報道均顯示，此療法有效 激素聯合CTX治療紫癜性腎炎的有效率、治愈率均比單用激素高 中國循證兒科雜志, 2007;2(2): 88-101,病理III b、IV級或急性腎炎型、腎病綜合征、腎病水平蛋白尿,糖皮質激素+硫唑嘌呤 4項研究共納入患兒72例,60例接受聯合治療，10例單用硫唑嘌呤治療，2例單用激素治療 聯合治療組治愈率60%，有效率100%；單用藥物組治愈率40%，有效率60% 聯合治療對于改善臨床癥狀及病理損傷均有明顯療效，且療效優于單用激素或硫唑嘌呤治療IIa，B） Pediatr Nephrol, 2005;20(8):1087-92 Rheumatol Int, 2002;22(4):133-7 Pediatr, 2000;136(3):370-5 Clin Nephrol, 1998;49(1):9-14,腎病綜合征、腎病水平蛋白尿或 病理III b、IV級,糖皮質激素+環孢素A （C,IIa） 3項非對照臨床研究 ，共納入患兒21例 16例均為首次接受治療，隨訪1-9年示患兒尿蛋白顯著降低 另5例患兒因予強的松、甲強龍和/或環磷酰胺治療無明顯療效，改用環孢素聯合激素治療 12例重復腎活檢示病理損傷好轉 平均用藥1.4月后，病情出現好轉，4例持續緩解，3例環孢素依賴 Pediatr Nephrol, 2003;18(4):347-50 Scand J Rheumatol, 2005;34(5):392-5 Pediatr Nephrol, 2003;18(11):1138-42,腎病綜合征、腎病水平蛋白尿或 病理III b、IV級,糖皮質激素+霉酚酸酯（B,IIa） 3項國內研究，共納入患兒56例 1項激素聯合MMF（19例）與聯合CTX沖擊治療（18例）比較，MMF 對腎病綜合征有相近的臨床緩解率, 而在緩解蛋白尿和血尿方面,MMF 較CTX更為有效 臨床兒科雜志, 2007;25(4): 271-274 另2項研究,19例患兒在激素常規治療無效后加用MMF治療6月，除1例無效外均臨床有效， 8例治愈 實用藥物與臨床, 2004;7(4): 87 福建醫藥雜志, 2004;26(2): 38,腎病綜合征、腎病水平蛋白尿或 病理III b、IV級,首先糖皮質激素聯合環磷酰胺沖擊治療 當環磷酰胺治療效果欠佳、患兒不能耐受CTX時，可更換其他免疫抑制劑 但因這些藥物在兒童中應用較少，且部分患兒亦可能產生耐藥或依賴，如環孢素A，因此臨床需慎重選擇 Pediatr Nephrol, 2003;18(11):1138-42,急進性腎炎或病理IV、V級,37例病理IVb級以上 A組20例:甲強龍+尿激酶沖擊治療組 B組17人:甲強龍+尿激酶沖擊治療+CTX口服。 治療6月后，B組尿蛋白明顯少于A組。 重復腎活檢:活動性病變均好轉，慢性病變 B組較A組好, A組有4人表現為持續性腎病 甲強龍+尿激酶沖擊治療+CTX口服可有效治療重癥紫癜腎 （ B ,IIa）Nephrol Dial Transplant,2004;19(4):858-64,病理IV、V級或急進性腎炎,臨床癥狀重、病情進展快 采用三至四聯療法 甲強龍沖擊12個療程后強的松口服 環磷酰胺（或其他免疫抑制劑） 肝素+雙嘧達莫（ C ,I） 中國實用兒科雜志, 2001;16(4): 198-200,病理IV、V級或急進性腎炎,除藥物治療外，近年加用血漿置換治療 有效去除患者血漿中抗體、補體及免疫反應介質等，緩解患兒病情進展（C,IIa） Pediatr Nephrol, 2004;19(8):920-3,隨訪,有研究報道在隨機隨診患兒中大約15-20%有腎損害，包括持續的高血壓、蛋白尿或腎小球濾過濾下降 其中發展為終末期腎病的1% 在英國，HSPN占腎替代治療患兒的1.5%（每年有9名登記申請）,隨訪,