肝性腦病,哈爾濱醫科大學第一臨床醫學院消化內科 姜愛民,目錄,概念病因發病機制病理 臨床表現 實驗室和其他檢查 診斷和鑒別診斷 治療 預后預防,概念,肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)過去稱肝性昏迷(hepatic coma)，是嚴重肝病引起的、以代謝紊亂為基礎、中樞神經系統功能失調的綜合征，其主要臨床表現是意識障礙、行為失常和昏迷。 門體分流性腦病(portosystemm encephalopathy，PSE）強調門靜脈高壓，肝門靜脈與腔靜脈間有側支循環存在，從而使大量門靜脈血繞過肝流入體循環，是腦病發生的主要機制。,概 念,亞臨床或隱性肝性腦病(subclinical or latent HE）指無明顯臨床表現和生化異常，僅能用精細的心理智能試驗和(或)電生理檢測才可能作出診斷的肝性腦病。,肝性腦病的分類,內、外源性肝性腦病臨床、亞臨床肝性腦病,病 因,大部分肝性腦病是由各型肝硬化(病毒性肝硬化最多見)引起，也可由改善門靜脈高壓的門體分流手術引起，如果連亞臨床肝性腦病也計算在內，則肝硬化發生肝性腦病者可達70。 小部分肝性腦病見于重癥病毒性肝炎、中毒性肝炎和藥物性肝病的急性或暴發性肝功能衰竭階段。更少見的病因有原發性肝癌、妊娠期急性脂肪肝，嚴重膽道感染等。,病 因,肝性腦病特別是門體分流性腦病常有明顯的誘因，常見的有上消化道出血，大量排鉀利尿、放腹水、高蛋白飲食、催眠鎮靜藥、麻醉藥、便秘、尿毒癥、外科手術、感染等。,發病機制,肝性腦病的發病機制迄今未完全明了。 一般認為產生肝性腦病的發理生理基礎是肝細胞功能衰竭和門腔靜脈之間有手術造成的或自然形成的側支之分流。 主要是來自腸道的許多毒性代謝產物，未被肝解毒和清除，經側支進入體循環，透過血腦屏障而至腦部，引起大腦功能紊亂。 血吸蟲病性肝纖維化雖有側支循環，但由于能肝功能較好，很少發生肝性腦病。,發病機制,一、氨中毒學說 二、-氨基丁酸/苯二氮卓(GABABZ)復合體學說 三、胺、硫醇和短鏈脂肪酸的協同毒性作用 四、假神經遞質學說 五、氨基酸代謝不平衡學說 六、色氨酸七、錳的毒性,一、氨中毒學說,(一) 氨的形成和代謝 （二）肝性腦病時血氨增高的原因 (三) 氨對中樞神經系統的毒性作用,(一)氨的形成和代謝,血氨主要來自腸道、腎和骨骼肌生成的氨，但胃腸道是氨進人身體的主要門戶 。正常人胃腸道每日可產氨4g，大部分是由尿素經腸菌的尿素酶分解產生，小部分是食物中的蛋白質被腸菌的氨基酸氧化酶分解產生。 氨在腸道的吸收主要是以非離子型氨(NH)彌散進入腸粘膜，其吸收率比離子型氨(NH4）高得多。,(一)氨的形成和代謝,游離的NH3有毒性，且能透過血腦屏障；NH呈鹽類形式存在，相對無毒不能透過血腦屏障 NH3與M的互相轉化受pH梯度改變的影響。當結腸內pH6時，大量彌散人血；pH6時，則NH從血液轉至腸腔，隨糞排泄。 腎產氨是通過谷氨酰胺酶分解谷氨酰胺為氨，亦受腎小管液pH的影響。 此外，骨骼肌和心肌在運動時也能產氨。,機體清除血氨的主要途徑為,尿素合成，絕大部分來自腸道的氨在肝中經鳥氨酸代謝環轉為尿素； 腦、肝、腎等組織在三磷腺苷(ATP)的供能條件下，利用和消耗氨以合成谷氨酸和谷氨酰胺(酮戊二酸+NH3-谷氨酸，谷氨酸+NH3-谷氨酰胺）； ，腎是排泄氨的主要場所，除排出大量尿素外，在排酸的同時，也以NH4+的形式排除大量的氨； 血氨過高時可從肺部呼出少量。,（二）肝性腦病時血氨增高的原因,血氨增高主要是由于生成過多和(或)代謝清除過少。在肝功能衰竭時，肝將氨合成為尿素的能力減退，門體分流存在時，腸道的氨未經解毒而直接進人體循環，使血氨增高 。許多誘發肝性腦病的因素能影響血氨進入腦組織的量，和(或)改變腦組織對氨的敏感性。,（二）肝性腦病時血氨增高的原 因,1，攝入過多的含氮食物(高蛋白飲食)或藥物，或上消化道出血(每100ml血液約含20g蛋白質)時腸內產氨增多。 2，低鉀性堿中毒 進食少、嘔吐、腹瀉、利尿排鉀、放腹水、繼發性醛固酮增多癥等均可導致低鉀血癥。低鉀血癥時，尿排鉀量減少而氫離子排出量增多，導致代謝性堿中毒，因而促使NH3透過血腦屏障，進入細胞產生毒害。,（二）肝性腦病時血氨增高的原因,3，低血容量與缺氧 見于上消化道出血、大量放腹水、利尿等情況。休克與缺氧可導致腎前性氮質血癥，使血氨增高。腦細胞缺氧可降低腦對氨毒的耐受性。4，便秘 使含氨、胺類和其他有毒衍生物與結腸粘膜接觸的時間延長，有利于毒物吸收。,（二）肝性腦病時血氨增高的原因,5，感染 增加組織分解代謝從而增加產氨，失水可加重腎前性氮質血癥，缺氧和高熱增加氨的毒性。此外，肝病患者腸道細菌生長活躍，使腸道產氨增多。6，低血糖 葡萄糖是大腦產生能量的重要燃料，低血糖時能量減少，腦內去氨活動停滯，氨的毒性增加 。7，其他 鎮靜、催眠藥可直接抑制大腦和呼吸中樞，造成缺氧。麻醉和手術增加肝、腦、腎的功能負擔 。,(三)氨對中樞神經系統的毒性作用,腦細胞對氨極敏感。一般認為氨對大腦的毒性作用是干擾腦的能量代謝，引起高能磷酸化合物濃度降低。血氨過高可能抑制丙酮酸脫氫酶活性，從而影響乙酰輔酶A的生成，干擾腦中三羧酸循環。 另一方面，氨在大腦的去毒過程中，氨與-酮戊二酸結合成谷氨酸，谷氨酸通過星形細胞中的谷氨酰胺合成酶的作用與氨結合成谷氨酰胺，這些反應需消耗大量的輔酶、ATP、 -酮戊二酸和谷胺酸，并生成大量的谷胺酰胺。,(三)氨對中樞神經系統的毒性作用,谷胺酰胺是一種有機滲透質，合成過多可導致星形細胞腫脹，造成腦水腫。 -酮戊二酸是三羧酸循環中的重要中間產物，缺少時則使大腦細胞的能量供應不足，致不能維持正常功能。 谷氨酸是大腦的重要興奮性神經遞質，缺少則人腦抑制增加。氨還可直接干擾神經傳導而影響大腦的功能。,二、-氨基丁酸/苯二氮卓(GABABZ)復合體學說,GABA是哺乳動物大腦的主要抑制性神經遞質，由腸道細菌產生，在門體分流和肝功能衰竭時，可繞過肝進人體循環。 近年在暴發性肝功能衰竭和肝性腦病的動物模型中發現GABA血濃度增高，血腦屏障的通透性也增高，大腦突觸后神經元的GABA受體顯著增多。 這種受體不僅能與GABA結合在受體表面的不同部位也能與巴比妥類和苯二氮草類(benzodiazepines,BZ)藥物結合，故稱為GABABZ復合體。,二、-氨基丁酸/苯二氮卓(GABABZ)復合體學說,上述三者的任何一種與受體結合，都能促進氯離子傳導進入突觸后神經元，并引起神經傳導抑制，此時用儀器記錄的視覺誘發電位(VEP)與半乳糖胺造成的腦病動物模型的VEP相同。肝硬化患體內存在內源性或天然的BZ樣物質。肝性腦病患者的血漿GABA濃度與腦病程度平行。 部分患者經BZ受體拮抗劑治療后，癥狀有所減輕，VEP恢復正常，證明肝性腦是由于抑制性GABABZ受體增多所致 。,三、胺、硫醇和短鏈脂肪酸的協同毒性作用,甲基硫醇是蛋氨酸在腸道內被細菌代謝的產物，甲基硫醇及其衍變的二甲基亞砜，二者均可在實驗動物引起意識模糊、定向力喪失、昏睡和昏迷。 肝臭可能是甲基硫醇和二甲基二硫化物揮發的氣味。在嚴重肝病患者中，甲基硫醇的血濃度增高，伴腦病者增高更明顯。,三、胺、硫醇和短鏈脂肪酸的協同毒性作用,短鏈脂肪酸（主要是戊酸、己酸和辛酸)是長鏈脂肪酸被細菌分解后形成的，能誘發實驗性肝性腦病，在肝性腦病患者的血漿和腦脊液中也明顯增高。 在肝功能衰竭的實驗動物中，單獨使用胺、硫醇和短鏈脂肪這三種毒性物質的任何一種，如用量較小，都不足以誘發肝性腦病，如果聯合使用，即使劑量不變也能引起腦部癥狀。,三、胺、硫醇和短鏈脂肪酸的協同毒性作用,為此有學者提出胺、硫醇、短鏈脂肪酸對中樞神經系統的協同毒性作用，可能在肝性腦病的發病機制中有重要地位。,四、假神經遞質學說,神經沖動的傳導是通過遞質來完成的神經遞質興奮和抑制兩類，正常時兩者保持生理平衡 。興奮性神經遞質有兒茶酚胺中的多巴胺和去甲腎上腺素，乙酰膽堿，谷氨酸和門冬氨酸等 。抑制性神經遞質只在腦內形成。,四、假神經遞質學說,食物中的芳香族氨基酸，如酪氨酸、苯丙氨酸等，經腸菌脫羥酶的作用分別轉變為酪胺和苯乙胺。 正常時這兩種胺在肝內被單胺氧化酶分解清除，肝功能衰竭時，清除發生障礙，此二種胺可進入腦組織，在腦內經羥化酶的作用分別形成胺（ 羥酪胺）誤苯乙醇胺。,四、假神經遞質學說,后二者的化學結構與正常神經遞質去甲腎上腺素相似，因此稱為假神經遞質。 當假神經遞質被腦細胞攝取并取代了突觸中的正常遞質，則神經傳導發生障礙，興奮沖動不能正常地傳至大腦皮質而產生異常抑制，出現意識障礙與昏迷 。,五、氨基酸代謝不平衡學說,肝硬化失代償患者血漿芳香族氨基酸（如苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸)增多而支鏈氨基酸(如纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸)減少。 正常人的芳香族氨基酸在肝中代謝分解，肝功能衰竭時分解減少，故血濃度增高。正常時支鏈氨基酸主要在骨骼肌而不在肝代謝分解，但胰島索有促使這類氨基酸進入肌肉的作用,五、氨基酸代謝不平衡學說,肝功能衰竭時由于胰島素在肝內的滅活作用降低，血濃度升高，因而促使支鏈氨基酸大量進入肌肉組織，故血濃度降低，最后使支鏈氨基酸與芳香族氨基酸的克分子比值由正常的335降至1或更低。 上述兩組氨基酸是在互相競爭和排斥中通過血腦屏障進入大腦，進入腦中的芳香族氨基酸增多，可進一步形成假神經遞質。,五、氨基酸代謝不平衡學說,肝硬化患者由于代謝障礙和血漿白蛋白含量減低，致血清游離色氨酸增多，腦中增多的色氨酸可衍生為5-羥色胺，后者是中樞神經某些神經元的抑制性遞質，有拮抗去甲腎上素的作用，也可能與昏迷有關。 精氨酸、谷氨酸與門冬氨酸本身或其衍生物對氨中毒所致的實驗性肝性腦病的逆轉作用，對肝硬化昏迷患者有催醒作用。,六、色氨酸,正常情況下色氨酸與蛋白質結合游離色氨酸可以通過血腦屏障5-羥色氨及5-羥吲哚乙酸：抑制性神經遞質,七、錳的毒性,MRI：錳：雙側蒼白球局部沉著錳有神經毒性正常由膽道排出,病 理,急性肝功能衰竭所致的肝性腦病患者的腦部常無明顯的解剖異常，但大多有水腫，可能是本癥的繼發性改變。 慢性肝性腦病患者可能出現大腦和小腦灰質以及皮質下組織的原漿性星形細胞肥大和增多，形成2型Alzheimer星形細胞， 病程較長者則大腦皮質變薄，神經元及神經纖維消失，皮質深部有片狀壞死，甚至小腦和基底部也可累及。,臨 床 表 現,肝性腦病的臨床表現往往因原有肝病的性質、肝細胞損害的輕重緩急以及誘因的不同而很不一致。 急性肝性腦病常見于暴發性肝炎所致的急性肝功能衰竭，誘因不明顯，患者在起病數周內即進入昏迷直至死亡，昏迷前可無前驅癥狀。,臨 床 表 現,慢性肝性腦病多是門體分流性腦病，由于大量門體側支循環和慢性肝功能衰竭所致，多見于肝硬化患者和(或)門腔分流手術后 以慢性反復發作性木僵與昏迷為突出表現， 常有攝入大量蛋白食物、上消化道出血、感染、放腹水、大量排鉀利尿等誘因。 在肝硬化終末期所見的肝性腦病起病緩慢，昏迷逐步加深，最后死亡。,臨 床 表 現,根據意識障礙程度、神經系統表現和腦電圖改變，將肝性腦病自輕微的精神改變到深昏迷分為四期。,臨 床 表 現,一 期(前驅期) 輕度性格改變和行為失常，如欣快激動或淡漠少言，衣冠不整或隨地便溺。應答尚準確，但吐詞不清且較緩慢?？捎袚湟?擊)樣震顫(flapping tremor或 asterixis)。亦稱肝震顫，即囑患者兩臂平伸，肘關節固定，手掌向背側伸展，手指分開時，可見到手向外側偏斜，掌指關節、腕關節、甚至肘與肩關節急促而不規則地撲擊樣抖動。矚患者手緊提醫生手一分鐘，醫生能感到患者抖動。腦電圖多數正常。此期歷時數日或數周，有時癥狀不明顯，易被忽視。,臨 床 表 現,二期(昏迷前期) 以意識錯亂、睡眠障礙、行為失常為主。前一期的癥狀加重。定向力和理解力均減退，對時、地、人的概念混亂，不能完成簡單的計算和智力構圖(如搭積木、用火柴桿擺五角星等)，言語不清、書寫障礙、舉止反常也很常見。多有睡眠時間倒錯，晝睡夜醒，甚至有幻覺、恐懼、狂躁而被看成一般精神病。此期患者有明顯神經體征，如腱反射亢進、肌張力增高、踝陣攣及Babinski征陽性等。此期撲翼樣震顫存在，腦電圖有特征性異常。患者可出現不隨意運動及運動失調。,臨 床 表 現,三期(昏睡期) 以昏睡和精神錯亂為主，各種神經體征持續或加重，大部分時間患者呈昏睡狀態，但可以喚醒。醒時尚可應答問話，但常有神志不清和幻覺。撲翼樣震顫仍可引出。肌張力增加，四肢被動運動常有抵抗力。錐體束征常呈陽性，腦電圖有異常波形。,臨 床 表 現,四期(昏迷期) 神志完全喪失，不能喚醒。淺昏迷時，對痛刺激和不適體位尚有反應，腱反射和肌張力仍亢進；由于患者不能合作，撲翼樣震顫無法引出。深昏迷時，各種反射消失，肌張力降低，瞳孔常散大，可出現陣發性驚厥、踝陣攣和換氣過度。腦電圖明顯異常。,臨 床 表 現,以上各期的分界不很清楚，前后期臨床表現可有重疊，病情發展或經治療好轉時，程度可進級或退級。少數慢性肝性腦病患者由于中樞神經不同部位有群質性損害而出現智能減退、共濟失調、錐體束征陽性或截癱，這些表現可能暫時存在，也有成為永久性的。,臨 床 表 現,亞臨床或隱性肝性腦病患者，由于沒有任何臨床表現而被視為健康人的社會活動。在駕駛各種交通工具時，有發生交通事故的危險，因此西方國家近年十分重視。 肝功能損害嚴重的肝性腦病有明顯黃疸、出血傾向和肝臭，易并發各種感染、肝腎綜合征和腦水腫等情況，使臨床表現更為復雜。,實驗室和其他檢查,一、血氨 正常人空腹靜脈血氨為4070gdl，動脈血氨含量為靜脈血氨的0.5-2倍?？崭箘用}血氨比較穩定可靠。慢性肝性腦病尤其是門體分流性腦病患者多有血氨增高。急性肝功能衰竭所致腦病的血氨多正常。二、腦電圖檢查 腦電圖不僅有診斷價值，且有一定的預后意義。典型的改變為節律變慢，主要出現普遍性每秒4-7次的波或三相波，有的也出現每秒1-3次的波。,實驗室和其他檢查,三、誘發電位 是體外可記錄的電位，由各種外部刺激經感覺傳傳入大腦神經元網絡后產生的同步放電反應。根據刺激的不同，可分為視覺誘發電位(VEP)、聽覺誘發電位電位(AEP)和軀體感覺誘發電位(SEP)。誘發電位檢查可用于亞臨床或臨床肝腦病的診斷。目前研究指出VEP、AEP檢查在不同人、不同時期變化太大，缺乏特異性和敏感性，不如簡單的心理智能測驗，但SEP診斷亞臨床肝性腦病價值較大。,實驗室和其他檢查,四、心理智能測驗 目前認為心理智能測驗對于診斷早期肝性腦病包括亞臨床肝性腦病最有用。常規使用的是數字連接試驗和符號數字試驗，其結果容易計量，便于隨訪。（NCT，DST）,實驗室和其他檢查,影像學檢查：CT/MRI：腦水腫、腦萎縮、基底神經節磁共振波譜分析,實驗室和其他檢查,臨界視覺閃爍頻率檢測：輕度星形細胞腫脹膠質-神經元的信號傳導視網膜膠質細胞的形態學變化,診斷和鑒別診斷,肝性腦病的主要診斷依據為： 嚴重肝病(或)廣泛門體側支循環； 精神紊亂、昏睡或昏迷； 肝性腦病的誘因； 明顯肝功能損害或血氨增高。 樸翼(擊)樣震顫和典型的腦電圖改變有重要參考價值。 對肝硬化患者進行常規的心理智能測驗可發現亞臨床肝性腦病。,診斷和鑒別診斷,以精神癥狀為惟一突出表現的肝性腦病易被誤診為精神病，因此凡遇精神錯亂患者者，應警惕肝性腦病的可能性。 肝性腦病還應與可引起昏迷的其他疾病，如糖尿病、低血糖、尿毒癥、腦血管意外、腦部感染和鎮靜劑過量等相鑒別。 進一步追問肝病史，檢查肝脾大小、肝功能、血氨、腦電圖等將有助于診斷與鑒別診斷。,治 療,肝性腦病尚無特效療法，治療應采取綜合措施。 一、消除誘因 二、減少腸內毒物的生成和吸收三、促進有毒物質的代謝清除，糾正氨基酸代謝的紊亂 四、肝移植 五、其他對癥治療,治 療一、消除誘因,某些因素可誘發或加重肝性腦病。肝硬化時，藥物在體內半衰期延長，如使用麻醉、鎮痛、催眠、鎮靜等類藥物，可出現昏睡，直至昏迷。 當患者狂躁不安或有抽搐時，禁用嗎啡及其衍生物、副醛、水合氯醛、哌替啶(度冷丁)及速效巴比妥類，可減量使用(常量的12或 13)地西泮(安定)、東莨菪堿，并減少給藥次數。,治 療一、消除誘因,異丙嗪(非那根）、氯苯那敏(撲爾敏)等抗組胺藥有時可作鎮靜藥代用。 必須及時控感染和上消化道出血，避免快速和大量的排鉀利尿和放腹水 糾正水、電解質和酸堿平衡失調。,治療二、減少腸內毒物的生成和吸收,(一)、飲食 (二)灌腸或導瀉 (三)抑制細菌生長,飲 食,開始數日內禁食蛋白質。 每日供給熱量5.06.7kJ和足量維生素，以碳水化合物為主要食物，昏迷不能進食者可經鼻胃管供食。 脂肪可延緩胃的排空宜少用。 鼻飼液最好用25的蔗糖或葡萄糖溶液，每毫升產熱量4.2J。每日可加進3-6g必需氨基酸。,飲 食,胃不能排空時應停鼻飼，改用深靜脈插管滴注25葡萄糖溶液維持營。 在大量輸注葡萄糖的過程中，必須警惕低鉀血癥、心力衰竭和腦水腫。 神志清楚后， 可逐步增加蛋白質至40-60gd。 。植物蛋白最好。植物蛋白含蛋氨酸、芳香族氨基酸較少，含支鏈氨基酸較多，且能增加糞氮排泄。 此外，植物蛋白含非吸收性纖維，被腸菌壁解產酸有利于氨的排除，且有利通便，故適用于肝性腦病患者。,(二)灌腸或導瀉,清除腸內積食、積血或其他含氮物質，可用生理鹽水或弱酸性溶液(如稀醋酸液)灌腸，或口服或鼻飼33硫酸鎂3060ml導瀉。 對急性門體分流性腦病昏迷患者用66.7乳果糖500ml灌腸作為首選治療特別有用。,(三)抑制細菌生長,口服新霉素24gd或選服巴龍霉素、去甲萬古霉素、利福昔明(rifaximin)均有良效。 長期服新霉素的患者中少數出現聽力或腎功能減損，故服用新霉素不宜超過一個月。 口服甲硝唑0.2g，4次d，療效和新霉素相同，適用于腎功能不良者。,(三)抑制細菌生長,乳果糖(lactulose)口服后在結腸中被細菌分解為乳酸和醋酸，使腸腔呈酸性，從而減少氨的形成和吸收。 對忌用新霉素或需長期治療的患者，乳果糖或乳梨醇(lactitol，beta-galactosidosorbitol)為首選藥物。 乳果糖的劑量為30-60gd，分3次口服，從小劑量開始以調節到每日排糞23次，糞pH56為宜。,(三)抑制細菌生長,副作用為飽脹、腹絞痛、惡心、嘔吐等， 乳梨醇是和乳果糖類似的雙糖，制成結晶、片劑或糖漿劑，易保存，代謝方式和療效與乳果糖相同，劑量為3045gd，分3次口服。 近年發現乳糖在乳糖酶缺乏人群的結腸中，經細菌發酵產酸后也降低糞便pH，減少氨含量，用以治療肝性腦病，效果和乳果糖一樣，且價格較便宜。,治療三、促進有毒物質的代謝清除，糾正氨基酸代謝的紊亂,(一)降氨藥物 (二)支鏈氨基酸 (三)GABA/BZ復合受體拮抗藥 (四)人工肝,(一)降氨藥物,谷氨酸鉀(每支6.3g/20ml,含鉀34mmol)和谷氨酸鈉(每支5.75g20ml，含鈉34mmpl)，每次用4支，加人葡萄糖液中靜脈滴注，1-2次日。谷氨酸鉀、鈉比例視血清鉀、鈉濃度和病情而定，尿少時少用鉀劑，明顯腹水和水腫時慎用鈉劑 精氨酸1020g加入葡萄糖液中靜滴1次日，此藥可促進尿素合成，藥呈酸性，適用于血pH偏高的患者。降氨藥對慢性反復發作的門體分流性腦病的療效較好，對重癥肝炎所致的急性肝性腦病無效。,(一)降氨藥物,苯甲酸鈉可與腸內殘余氮質如甘氨酸或谷氨酰胺結合，形成馬尿酸，經腎排出，因而降低血氨。治療急性門體分流性腦病的效果與乳果糖相當。劑量為每次口服5g，2次日。 苯乙酸與腸內谷氨