腎性貧血的規范化診療石家莊市中醫院腎內科張國瑛,1,貧血是慢性腎衰竭的重要并發癥,各種慢性腎臟疾病的晚期都會出現腎功能損害, 貧血的發生及嚴重程度與腎小球濾過率（GFR）水平相關, 大約在GFR小于60mL/min/1.73m2 時貧血的發生率升高 貧血的嚴重性與腎衰的程度和持續時間有關,2,圖 1 .不同GFR水平下的貧血發生率，來自加拿大多中心縱列研究的446名患者的資料。所有的病人均于1994年到1997年由腎臟病專家診治，并均未接受EPO治療，也未行動靜脈造瘺術,3,中國CKD患者貧血狀態普遍,中國血液凈化雜志，2005,4(5):235-238,2001例HD患者Hb水平構成比,4,腎性貧血的危害,貧血影響組織氧的供應及利用和心輸出量的增加，常表現疲倦、呼吸困難，導致心臟擴大、心室肥厚、心絞痛、心力衰竭、腦供血不全、認知功能下降、性功能下降、免疫功能損傷等一系列病生理現象。 影響病人的預后及生存質量,5,紅細胞生成的主要場所： 紅骨髓紅細胞合成需要的原料：蛋白質 、鐵、葉酸、VB12為 其成熟的主要輔助原料,紅細胞的生成,6,造血干細胞爆增式集落形成單位（BFU-E）集落形成單位（CFU-E）原始紅細胞早幼紅細胞中幼紅細胞網織紅細胞紅細胞,（干細胞階段）,（祖細胞階段）,（前體細胞的增殖和分化階段）,（網紅的增殖和成熟過程）,紅細胞的生成,7,干細胞成熟紅細胞：7 天 網織紅成熟紅細胞：2天 紅細胞在血液中的平均壽命: 120 天,紅細胞的生成,8,干細胞 (種子): 損耗或破壞: 再生障礙性貧血 不能分化成熟: 急性白血病 釋放減少: 骨髓增生障礙骨髓 (土壤): 纖維化: 骨髓纖維化 替代: 惡性腫瘤因子 (養料): 生長因子: EPO不足 營養: 維生素/礦物質缺乏,紅細胞的生成,9,腎性貧血的主要原因,10,慢性腎衰竭病人貧血的其它原因,紅細胞生成減少鐵缺乏紅細胞生成抑制因子其它造血原料的缺乏甲狀旁腺功能亢進鋁中毒紅細胞破壞增加出血,11,慢性腎臟病病人 何時開始貧血的檢查?,12,存在慢性腎功能不全（Scr 2mg/dl)出現下述情況之一：絕經期前女性及青春期前病人血紅蛋白 11g/dl (Hct33% )絕經期后女性及成年男性病人血紅蛋白 12g/dl (Hct12 g/dl糖尿病的患者，特別是并發外周血管病變的患者，需在監測下謹慎增加Hb 水平至12g/dl合并慢性缺氧性肺疾病患者推薦維持較高的Hb水平,22,rHu-EPO的應用策略,靜脈（iv）：半衰期8小時皮下（sc）：半衰期18小時Sc比iv劑量減少15-50%，但達到同樣治療效果,23,非透析病人及腹膜透析病人應采取皮下注射方式血透病人首選皮下注射方式如選擇皮下注射方式，每次注射的部位應不同,rHu-EPO的應用策略,24,EPO應用的選擇,使用含苯甲基乙醇的多劑量型制品盡可能使用最小號針頭注射（如29號）分多次注射每周使用小劑量的病人可給予單劑量治療在上臂、臀部、腹壁更換不同注射部位,25,如何從靜脈用EPO轉變為皮下注射,對于Hgb / Hct未達標的血透病人，從靜脈推注轉為皮下注射方式時，保持原每周總量不變，分2-3次使用對于Hgb / Hct已達標的血透病人，使用原每周總量的三分之二,26,如何從皮下用EPO轉變為靜脈注射,不能耐受皮下注射EPO治療者，可以換成靜脈用藥靜脈推注EPO的用量應比皮下注射的用量多50%，或給予120-180u/kg/w，分3次給藥,27,EPO用法,EPO 初始用量皮下 100-120IU/KG/W靜脈用藥 120-150iu/KG/W,28,如何調整rHu-EPO劑量,Hct在治療2-4周后比初始值增長不足2%，應將EPO劑量增加原量的50%如果Hgb/ Hct 在治療后每個月增加3g/dl (或Hct 增加 8%)，或Hgb/ Hct 超過目標值，則EPO劑量應減少25%EPO劑量的增加或減少可以通過改變每次的給藥劑量或給藥頻率來實現,29,rHu-EPO治療可能的副作用及其評價,高血壓癲癇透析通路血栓肝素的用量高鉀血癥,30,高血壓（15-20%）如果血壓的升高發生在應用EPO治療后, Hgb/ Hct增長很快，減少EPO用量后，可控制增高的血壓，說明血壓升高與促紅素相關 非腎性貧血病人應用EPO未發生血壓升高,31,高血壓原因Hct上升、血粘滯性增高及組織氧化增強使血管阻力增加促進血管內皮細胞的增殖及內皮素-1的產生其它 措施調整干體重調整降壓藥物出現高血壓腦病應停止應用EPO,32,癲癇（3%）研究僅顯示接受EPO治療后增加了癲癇的發生率，但未能說明應用EPO前是否就有癲癇有癲癇病史的不是使用EPO的禁忌癥,33,透析通路血栓多數研究為歷史對照或自身對照沒有足夠的證據表明使用EPO后自體動靜脈瘺血栓發生率增加使用EPO后增加PTEF移植血管血栓發生率的證據也是模棱兩可的對于合并心臟病的血透病人，隨機抽取的Hct為423%的病人其自體及移植血管動靜脈瘺血栓的發生率都高于Hct為303%的病人，但是Hct水平、EPO劑量和血管通路血栓發生率三者之間卻沒有相關性,34,肝素用量研究表明，當Hct升高到30%以上時，凝血功能是改善的應用EPO使Hct升高后對肝素用量的影響并無一致的結論應用EPO治療的病人沒有必要比不使用EPO的病人用更多的肝素,35,高鉀血癥高鉀血癥的發生率為1%左右，并未顯示應用EPO比未使用者發生率高,36,純紅細胞再生障礙性貧血 1993年Bergrem H 報告了首例應用rHuEPO治療過程中出現抗EPO抗體。1998年以來陸續有應用rHuEPO出現純紅細胞再生障礙性貧血（PRCA）的報告，國內也發現類似的病例PRCA臨床表現為嚴重的進行性貧血，常呈正常紅細胞、正常色素性貧血，伴網織紅細胞顯著減少或缺如，外周血白細胞和血小板數正常。骨髓粒細胞和巨核細胞系列正常，但幼紅細胞系列顯著減少，甚至缺如,37,1,Hb急劇下降，速度超過0.5-1.0g/dl/wk，或每1-2周就需要進行一次輸注紅細胞治療。并且,2,血小板、白細胞計數正常。,如果一個患者接受ESA療法超過4周，而有以下情況發生時，需要進行抗體介導的PRCA評價：,38,PRCA的發病機制尚不完全清楚。已發現抗EPO抗體可抑制正常骨髓紅細胞集落的形成，也有人證實可由某些藥物誘發，此外與病毒感染、胸腺瘤、淋巴瘤等疾病亦有關應用rHuEPO治療過程中突然出現進行性貧血，應警惕抗EPO抗體導致的PRCA，可行骨穿及用ELISA方法測定血清抗體明確診斷,39,皮下注射EPO 達300IU/Kg/W(20000IU/W)或靜脈注射rHuEPO 達到500IU/Kg/W (30000IU/W)治療4個月后， Hb仍不能達到或維持靶目標值。,“EPO抵抗”概念,40,來源：內源:衰老的紅細胞釋放的鐵再利用:20mg/日外源:食物 1-2mg/日；孕婦/哺乳期2-4mg/日,41,造成EPO低反應性的原因,缺鐵 慢性失血 感染/炎癥 EPO劑量不足甲狀旁腺機能亢進鋁中毒（100ug/l）,營養不良/葉酸缺乏透析不充分應用血管緊張素轉換酶抑制劑血液病（血紅蛋白病）溶血產生抗EPO抗體（罕見）,42,鐵的吸收、代謝,43,慢性腎衰竭病人普遍存在鐵缺乏,慢性腎臟病貧血病人中的25%-37.5%存在鐵缺乏，經補鐵治療后，至少能暫時改善或糾正貧血 有資料表明，接受rHu-EPO治療而未輸血的血透病人幾乎都存在鐵缺乏,44,中國CKD患者缺鐵狀態普遍,根據瑞金醫院華山醫院等7家醫院的統計報告： 460例CKD患者，缺鐵的發生率為77.6絕對性缺鐵發生率為12.17功能性缺鐵發生率為65.43,中華內科雜志2000年(39) 6:380-383,45,缺鐵的三個階段,第一階段：鐵儲備消耗，骨髓和肝臟儲鐵減少，患者沒有明顯癥狀、Hb水平正常，血清鐵蛋白（SF）下降，主要生理結果是鐵吸收增加，提示存在著潛在的缺鐵。第二階段：缺鐵性紅細胞生成減少，由于插入Hb中血紅素的鐵缺少，紅細胞生成減少，患者的Hb開始下降，這一階段的特點是鐵儲備降低，血清鐵降低，TSAT降低。第三階段：缺鐵性貧血，是缺鐵的晚期階段，血清鐵蛋白和TSAT很低，儲存鐵耗竭，Hb水平低。,46,CKD病人什麼情況下需要接受鐵劑治療,慢性腎功能不全 貧血 有無鐵缺乏？ 血清鐵蛋白（SF）(證據）：反映體內儲存鐵的較敏感指標,接受鐵劑治療的指征,絕對鐵缺乏SF（血清鐵蛋白）100ng/ml， TSAT（轉鐵蛋白飽和度）200mg 元素鐵/d，分2-3次服用小兒：2-3mg/kg/d 制劑硫酸亞鐵（含20%元素鐵）葡萄糖酸亞鐵（含12%元素鐵）琥珀酸亞鐵（含33%元素鐵）,50,口服補鐵注意事項口服的鐵劑在空腹或無其它藥物時吸收最好（證據） 胃酸缺乏或應用H2阻滯劑減少鐵的吸收,51,接受rHu-EPO治療的慢性腎性貧血病人予以靜脈鐵劑治療的理由,大多數血液透析病人口服鐵劑不能維持充分的鐵儲備，由此導致中度貧血，使得患病率和死亡率增加使用靜脈鐵劑可以增加Hgb/Hct，從而改善慢性腎臟病病人的患病率和生存率靜脈使用鐵劑對健康的益處超過它的副作用,52,美國NKF K/DOQI關于慢性腎臟病貧血治療的指南建議,血液透析病人試用口服鐵劑治療是可以的，（觀點）但是很難保持轉鐵蛋白飽和度20%，血清鐵蛋白100ng/ml 和Hgb/Hct 在11-12g/dl /33%-36% 。（證據）多數血透患者需給予靜脈鐵劑治療貧血（證據）,53,1、血清鐵(SI) : Serumiron(鐵+轉鐵蛋白) 可在一定程度上反映循環中的鐵量，包含可供形成紅細胞的Hb，但是因為變化甚大，不能單獨作為是否缺鐵的評估指標。 SI晝夜變化大，影響因素多，波動范圍可達20-30，受感染、風濕、腫瘤、個體差異等影響，所以判斷價值小。2、總鐵結合力（TIBC）：Total iron-binding capacity 能與血漿中轉鐵蛋白全部結合時的鐵的總量。 (N:50-70umol/L)血清中的鐵是以與轉鐵蛋白結合成復合物形式存在的，而轉鐵蛋白只有1/3被飽和，尚有2/3的轉鐵蛋白未與鐵結合，當轉鐵蛋白全部與鐵結合時，鐵的總量即為總鐵結合力。它代表鐵的總量與轉移常規使用小劑量靜脈鐵劑比口服鐵劑能更好的預防鐵缺乏和促進紅細胞生成，特別是對于血液透析的病人,54,3、轉鐵蛋白（Tf）：Transferrin 鐵與血漿中1球蛋白結合而成，是表示鐵的轉運，并不是缺鐵的直接代表。4、轉鐵蛋白飽和度（TSAT）:(Transferrin Saturation N20%) 血清鐵/總鐵結合力100 代表鐵的利用，是判斷功能性缺鐵的重要指標(TSAT20%)。它反映了可用于紅細胞生成的鐵。,55,血清鐵蛋白（SF）： Serum Ferritin 代表體內儲存的鐵量，是判斷缺鐵的重要指標(SF100ug/l)。6、低色素性紅細胞的百分比（K/DOQI2002） “低色素性紅細胞”是指紅細胞內血紅蛋白的含量低于28g/L的紅細胞 它與整個紅細胞之比，是與紅細胞內鐵的含量有關，是缺鐵的重要指標 正常人或未接受EPO治療的患者，此百分比小于2.5，當低色素性紅細胞百分比大于10時說明有缺鐵 無論功能性缺鐵還是絕對性缺鐵都有此比例大于107、網織紅細胞血紅蛋白含量（CHr）（K/DOQI2006）CHr大于29pg/細胞,56,絕對性缺鐵：EPO增加了紅細胞生成速度，對SF濃度產生快速影響。Hb濃度增加1g/dl需要20ug/l的SF（Cavill，1962）。鐵儲備低患者，在應用EPO后，紅細胞的生成使鐵儲備耗盡，導致絕對缺鐵。功能性缺鐵：鐵儲備足夠的患者，當儲備鐵不能快速轉運，以滿足骨髓受EPO刺激后生成紅細胞時對鐵的大量需求，可發展成功能性缺鐵。這是引起EPO治療反應不佳的最常見原因。,57,NKF K/DOQI關于慢性性腎臟病貧血治療的建議,血液透析病人如果轉鐵蛋白飽和度20%，血清鐵蛋白水平100ng/ml，而Hgb/Hct200ng/ml; 和TSAT20%，或CHr29pg/cell。,2,ND-CKD和PD-CKD患者：SF100ng/ml; 和TSAT20%。,3.2.3鐵劑治療的目標：,73,3.2鐵劑的使用,1,如果SF高于500ng/ml，無充分證據推薦需常規使用靜脈鐵劑。當SF高于500ng/ml，對是否使用靜脈鐵劑治療，應評價ESA反應性、Hb和TSAT水平、患者的臨床狀態，從而決定是否使用。,3.2.4鐵蛋白水平的上限：,74,3.2鐵劑的使用,3.2.5給藥途徑：,1,HD-CKD患者：首選的用藥途徑是靜脈輸注。（強烈推薦）,2,ND-CKD和PD-CKD患者：鐵劑的給藥途徑即可以是靜脈滴注，也可以口服，但靜脈可能更有益。,75,3.2