巴特綜合征,大頭醫生,編輯整理,1,英文名稱,Bartter syndrome,2,別名,巴特爾綜合征；巴特綜合癥；慢性特發性低鉀血癥；腎小球旁器增生綜合征；先天性醛固酮增多癥,3,類別,腎內科/腎小管疾病/腎小管對鈉、鉀、鎂轉運障礙,4,ICD號,E26.1,5,概述,本綜合征是一常染色體隱性遺傳病，由Bartter(1962)首次報道，故稱為巴特綜合征。其臨床特征為嚴重的低鉀血癥和代謝性堿中毒，伴有高腎素、高醛固酮血癥、腎小球旁器增生和肥大及腎小管保鈉和濃縮功能障礙，但無高血壓及水腫且對外源性血管緊張素無反應。現認為本綜合征是由離子通道基因突變引起的臨床綜合征。本病又稱為先天性醛固酮增多癥、慢性特發性低鉀血癥、腎小球旁器增生綜合征。近年來，分子診斷學研究揭示Bartter綜合征有3種不同的臨床和遺傳類型，即先天性Bartter綜合征，典型Bartter綜合征和Gitelman綜合征。,6,概述,通常所說的Bartter綜合征是指典型Bartter綜合征。先天性Bartter綜合征病人發現有兩種基因型，型是由于N -K -2CL-發生失功能性基因突變所致，型是由于ROMK基因突變所致。典型Bartter綜合征是由于CLC-kb通道基因突變所致。,7,流行病學,本綜合征是一常染色體隱性遺傳病，男性外顯率較高。1962年Bartter首次報告2例，以后陸續有類似報告。本病較少見，迄今報告共200多例，國內僅報道幾十例。估計發病率為19/100萬。世界各地及所有種族均有報告，但黑人發病率偏高，女性稍多于男性。明確診斷年齡最早為孕20周，最晚至50歲。本病常見于兒童，5歲之前出現癥狀者占半數以上。本病發病有明顯的家族傾向，但罕見垂直遺傳，遺傳方式符合常染色體隱性遺傳。,8,病因,本病病因尚無定論。多數學者認為是常染色體隱性遺傳性疾病。曾有一家9個同胞中5個患病和一家連續2代4例患病的報告。現代分子生物學技術也揭示Bartter綜合征是由腎小管上皮細胞上的離子轉運蛋白基因突變所引起。目前已發現嬰兒型Batter綜合征存在Na -K -2Cl-基因突變，該基因位于15q12-21，有16個外顯子，編碼1099個氨基酸，為Na -K -2Cl-通道，已發現20多種突變。經典型Bartter綜合征系由CICNKB基因突變所致，該基因位于1q38，編碼含687個氨基酸的細胞基底側的Cl-通道，現已發現約20種突變類型。,9,病因,成人型Bartter綜合征又稱Batter-Gietlman綜合征，系由噻嗪敏感的Na -K 通道基因(SCI12A3)突變所致，該基因定位于16q913，編碼1021個氨基酸，已發現多達40種突變。此外還有一些病人中發現鉀通道基因(ROWK)突變。因此Batter綜合征可以認定為由上述幾種離子通道基因突變引起的臨床綜合征。,10,發病機制,本癥的發病機制尚未完全闡明。有人就本綜合征發病環節提出4種假說： 1.血管壁對ATI的反應有缺陷導致腎素生成增多和繼發性醛固酮增多。 2.近端小管鈉重吸收障礙導致鈉負平衡；低鈉飲食亦不能逆轉腎性失鉀。 3.前列腺素生成過多，使腎小管失鈉，血鈉減低從而激活腎素-血管緊張素系統。 4.髓襻升支厚壁段對氯化物轉輸障礙，使氯化物重吸收減少，鉀排泄增多導致低鉀血癥；低鉀血癥刺激前列腺素E2的生成，并使血漿腎素活腎素活性和血管緊張素升高。,11,發病機制,前列腺素E2升高后血管對ATI不敏感，因而血壓正常。 近年來的臨床與實驗研究對Bartter綜合征發病機制的認識有了很大的進展，認為Bartter綜合征是由于髓襻升支厚壁段穿上皮細胞Cl-、Na 的轉運障礙所致。目前對髓襻升支的幾種離子通道蛋白的基因編碼已經克隆出來，由于這些離子通道蛋白發生了喪失功能的基因突變，致使離子轉運功能發生障礙。正常腎單位髓襻升支厚壁段(圖1)對Cl-、Na 再吸收是由對布美他尼敏感的鈉-鉀-2氯運載體(bumetanide-sensitive sodium-potassium-2-chloride transporter，NKCC2)進行的。,12,發病機制,由于細胞內Na 與C1-較細胞外低，NKCC2將Na 、K 、2Cl-運轉入細胞內，仍維持電中性。上皮細胞的基側膜上有Na -K -ATP酶能把過多的Na 泵出細胞外，進入血液。另外，還有腎臟特異性基側氯通道(kidney specific base lateral channel，CIC-kb)把Cl-泵出細胞外，經血液再吸收。髓襻升支厚壁段上的管腔膜上還有ATP調節鉀通道(ATP-regulated potassium channel，ROMK)。NKCC2的轉運速率是由ROMK對鉀再循環進行調節，即ROMK為NKCC2提供有效的K 濃度，保證管腔的正電位。,13,發病機制,基因研究推斷，上述離子運載體蛋白或通道蛋白中任何一種發生突變，都可能出現離子轉運障礙，從而導致Bartter綜合征的發生。不同的通道蛋白或載體的缺陷可形成Bartter綜合征的不同的亞型。目前認為，由于NKCC2功能喪失性突變，導致Na 、K 的再吸收障礙；ClCkb通道蛋白失活，限制了NKCC2運載體的轉運速率，損害了K 的再循環過程對K 的再吸收。所以，只要上述環節中任何一種環節上發生了功能喪失性突變，都會削減上皮細胞電位差，減少上述離子重吸收的驅動力(圖2)。,14,發病機制,髓襻升支厚段再吸收Na 、Cl-減少，細胞外液量輕度降低，繼發高腎素、高醛固酮血癥和腎小球旁器增生與肥大。由于氯化鈉大量流經集合管，刺激泌H 、泌K ，加上高醛固酮血癥，因而引起低鉀血癥和代謝性堿中毒。腎素-血管緊張素-醛固酮系統功能亢進，促進激肽、血管舒緩素生成，前列腺素生成增多，使血管對血管緊張素反應降低，血壓保持正常，無水腫表現。最近研究發現，Bartter綜合征患者單核細胞NO合成酶(ecNOS)mRNA水平呈高表達，尿中NO代謝產物NO2-/NO3-與cGMP平行升高，推測由于NO產生增多，減少血管張力，認為也是Bartter綜合征患者血管對血管緊張素反應性降低的原因之一。,15,發病機制,有關ecNOS在Bartter綜合征發病機制中的作用，尚需深入研究。,16,臨床表現,本病臨床表現復雜多樣，低鉀癥狀為本征最重要和突出的表現，患者可突然或反復發作肌無力，肌無力也可為慢性持續性，但罕有肌麻痹。其次為厭食、嘔吐，腹脹便便秘，多尿煩渴。成人型最常見癥狀為肌無力(40%)，其次為疲勞(21%)、抽搐(26%)，較少見癥狀有輕癱、感覺異常、遺尿、夜間多尿、便秘、惡心、嘔吐，甚至腸梗阻，有些患者還有嗜鹽、醋或酸味腌菜，直立性低血壓，痛風以及高鈣尿癥，腎鈣化，進行性腎功能衰竭，維生素D缺乏缺乏病，鎂缺乏，紅細胞增多癥等。,17,臨床表現,少數嚴重病例可出現低鉀所致的心律失常，心電圖顯示低鉀血癥表現，偶爾可引起腎盂和輸尿管積水、巨結腸等所謂“空腔臟器擴大癥”。甚者出現急性電解質紊亂，可表現為腸痙攣，低血鈣可出現手足搐搦。兒童型最常見癥狀為生長延緩、發育障礙，身材矮小，智力低下(占51%)，其次為肌乏力(41%)、消瘦(3l%)、多尿(28%)、抽搐(26%)、煩渴(26%)，并有特殊面貌異常如大頭、突耳及下翻嘴等。至青春期可有突然生長加速使身材矮小明顯減輕，機制未明。,18,臨床表現,化驗有低血鉀、堿血癥、低血鈉、低血氯嬰幼兒可(629)mmol/L、尿鉀高(30mmol/L)。胎兒期Bartter綜合征表現為間歇性發作的多尿，致孕2224周出現羊水過多，需反復抽羊水，以阻止早產。得注意的是有少數病人無明顯癥狀(10%小兒，37%成人)，常因其他原因就診時發現。,19,并發癥,電解質紊亂并發高尿酸血癥、腎鈣化，痛風腎結腎結石和腸梗阻及精神幼稚。兒童型主要并發癥為發育障礙、維生素D缺乏缺乏病、智力低下及特殊面容，嚴重者可出現進行性腎功能衰竭等。,20,實驗室檢查,面神經叩擊試驗、束臂加壓試驗陽性。 1.尿液檢查 尿比重低，堿性尿。尿前列腺素E2及其他來源于腎臟的前列腺素含量增加，尿激肽釋放酶排泄也過多。尿17-羥和17-酮類固醇正常(提示腎上腺皮質功能正常)。尿鉀增多可達300mmol/L，且尿K 在血K 過低情況下仍然升高。腎小管功能有嚴重障礙，但稀釋功能正常。近年研究發現稀釋功能也受損，但腎小球濾過功能多正常。尿中可有腎小管性蛋白尿，腎濃縮功能降低。,21,實驗室檢查,2.血液檢查 (1)低鉀血癥： 多數病人在1.52.5mmol/L。 (2)低氯血癥： 血氯低，平均值為(934)mmol/L，在嬰幼兒可達(623)mmol/L。 (3)低鎂血癥、糖耐量異常。 (4)高鈣血癥。 (5)高尿酸血癥。 (6)代謝性堿中毒： 低氯性堿中毒，血HCO3-可達40mmol/L；血pH值升高至7.7，嬰幼兒比成人更嚴重。 (7)高腎素血癥、高醛固酮癥、血漿前列腺素增高。,22,其他輔助檢查,1.KUB、IVP 顯示腎盂及輸尿管積水，腎鈣化。 2.骨X線片 骨髓端閉合延遲。 3.胃腸X線檢查 可見十二指腸擴張或其他空腔臟器擴張。 4.腎活檢 (1)光鏡下顯示腎小球旁器(致密斑細胞)顯著增生、肥大。 (2)電鏡下腎小球旁器細胞內分泌顆粒增多。腎髓質內間質細胞增生、肥大；近端腎小管上皮細胞有空泡變性。病變進展時間長，除有腎小球旁細胞增生外，有腎動脈狹窄、管壁增厚，晚期腎小球出現玻璃樣變，間質纖維化，腎小管萎縮。,23,其他輔助檢查,腎上腺球狀帶增生，皮質脂肪浸潤。,24,診斷,本病診斷要點為： 1.低鉀血癥(1.52.5mmol/L)。 2.高尿鉀(20mmol/L)。 3.代謝性堿中毒(血漿HCO3-30mmol/L)。 4.高腎素血癥。 5.高醛固酮血癥。 6.對外源性加壓素不敏感。 7.腎小球旁器增生。 8.低氯血癥(尿氯20mmol/L)。 9.血壓正常。 10.腎活檢符合本病特點結合本病臨床表現可以做出診斷。 臨床上可按圖3所示Bartter綜合征診斷步驟來逐步確診該病。,25,鑒別診斷,1.本病應與假性Bartter綜合征鑒別 所謂假性Bartter綜合征為多種因素引起，常見的原因有利尿藥的濫用、緩瀉劑的應用、反復嘔吐、長期低氯飲食、腎性失鎂、家族性氯化物性腹瀉。尿氯測定有助于鑒別，假性者尿氯多低于10mmol/L，真性者多大于10mmol/L。 2.其他 需與原發性醛固酮增多、腎小管性酸中毒、Liddle綜合征、Fanconi綜合征伴失鹽性腎炎等鑒別。因各有其臨床特點，鑒別不難(圖4)。 例如： 原發性醛固酮增多癥有血壓增高及血管緊張素降低；腎小管酸中毒為高氯性酸中毒，雖有低鉀血癥而非堿中毒；原發性醛固酮增多癥與Liddle綜合征為先天性腎小管功能異常，無高腎素血癥亦無高醛固酮血癥，有低鉀血癥和代謝性堿中毒，而有高血壓與鈉潴留。,26,鑒別診斷,Fanconi綜合征伴失鹽性腎炎，以低鈉血癥、高鈉尿為主，可伴低血鉀，根據各種疾病特有的臨床及實驗室特點均可仔細鑒別。,27,治療,由于病因不明，目前尚無特殊治療方法，主要以對癥治療為主。 1.飲食與活動 應食用含高鉀的食物和飲料，如西紅柿、香蕉、橙汁等。病人一般可正常參加基本活動，但是要避免活動過量引起脫水。以免脫水危險和低鉀失衡導致功能性心臟功能紊亂。 2.藥物治療 (1)補充鉀鹽： 適當控制鈉入量并補充鉀鹽(兒童每天氯化鉀510mmol/kg)。10%氯化鉀溶液加入5%10%葡萄糖溶液500ml中緩慢靜滴，同時口服保鉀利尿藥螺內酯1015mg/(kgd)，氨苯喋啶10mg/(kgd)，與它藥合用時可適當減少劑量，用藥過程中應注意監測血鉀變化并及時調整鉀鹽用量。,28,治療,(2)前列腺素合成抑制劑： 常用藥為吲哚美辛2mg/(kgd)，布洛芬3mg/(kgd)或阿司匹林。 (3)應用抗腎素、血管緊張素類藥物： 如-腎上腺素能阻滯藥，普萘洛爾3060mg/d，可降低腎素活性但不能糾正腎性失鉀。也可試用卡托普利(巰甲丙脯酸)(100mg/d)、普萘洛爾(心得安)等治療。 (4)腎上腺切除術： 文獻報道4例曾行腎上腺切除術，3例有效，1例未見效果。,29,預后,如果本病不予處理，病死率極高，常因電解質紊亂發生心率失常和猝死，目前由于及時治療其病死率明顯降低，然而長期預后不容樂觀，因為慢性低鉀血癥最終導致腎功能緩慢進展致腎功能衰竭。,30,預防,因本病系遺傳性疾病，對其發病尚無有效預防措施，對已病患者應積極對癥處理，預防病情發展和并發癥的發生。,31,疾病信息,中文名：巴特綜合征 英文名：Bartter syndrome 別名：Bartter-Gietlman綜合征；Bartter綜合征；巴特爾綜合征；異型繼發性醛固酮增多綜合征；繼發性醛固酮增多綜合征；腎小球旁器增生綜合征；腎小球旁細胞增生癥；腎小管堿中毒；先天性低血鉀癥；先天性醛固酮增多癥；彌漫性腎小球旁細胞增生癥；巴特氏綜合征；血壓正常性醛固酮增多綜合。,32,檢查,實驗室 大多數病例有顯著低鉀血癥，一般在2.5mmol/L以下，最低可至1.5mmol/L。代謝性堿中毒也為常見表現，血HCO3-增高（2845mmol/L），血H+值受代謝機制、低血鉀或腎功能不全的影響而增高或正常，還可出現低鈉或低氯血癥，嬰幼兒低氯血癥和堿中毒最為嚴重，血氯可低至（629）mmol/L。高腎素血癥、高醛固酮血癥以及對血管緊張素和加壓素不敏感也是本病的實驗室檢查特點。另有報道血尿前列腺素增高，緩激肽和腎血管舒緩素排泄增加，尿為低滲性，pH為堿性鶒腎濃縮稀釋功能常降低，約30%病人有蛋白尿，部分病人腎功能減退。,33,檢查,有些病人還可出現高血鈣低血磷、低血鎂紅細胞內鈉濃度增加和鈉