病毒性肝炎的預防,張鵬宇,1,2,3,病毒性肝炎的預防,4,管理傳染源,病毒性肝炎傳染源包括各種急慢性患者和亞臨床感染者，尤其是眾多的病毒攜帶者，是乙型肝炎的主要傳染源。臨床醫務人員如果發現病毒性肝炎的病人，應及時認真填寫傳染病報告卡，以便防疫部門進行疫情統計。并指導病人家屬作好消毒隔離工作。,5,管理傳染源,隔離 急性肝炎病人在潛伏期末和發病初期傳染性最強，若能做到早診斷、早隔離、早治療，對減少續發病例有重要意義。甲、戊型肝炎病人的隔離期自發病之日算起為3周，但也有學者發現第25到29天仍有少量病毒從糞便排出，因此若病情到第3周仍未好轉應適當延長隔離時間。其隔離方式為消化道隔離，如飯前、便后洗手，食具、洗漱用具等與健康人分開，建議最好到專門的傳染病醫院或病房隔離治療。乙、丙、丁型肝炎病人傳染期相對較長，且存在慢性病毒攜帶狀態，可不定隔離期。因為病人的體液，主要是血液、精液、陰道分泌物均含有病毒，所以這幾種肝炎病人的隔離方式為體液隔離。,6,管理傳染源,消毒 病人隔離后，其居室、門窗、地面可用擦拭或噴霧法消毒，病人的衣物、書籍、化驗單、病歷，可用環氧乙烷或甲醛熏蒸，餐具、護理用具煮沸10-20分鐘即可殺滅肝炎病毒，病人的嘔吐物、排泄物、廁所、垃圾、便具可用含氯制劑消毒。,7,管理傳染源,特殊人群的管理 病毒性肝炎患者不宜從事飲食業及托幼保育工作，甲、戊型肝炎患者肝功恢復正常、癥狀消失，仍應觀察半年，待達到痊愈標準、傳染性消失，方可恢復工作。乙型、丙型肝炎病毒攜帶者及慢性乙型、丙型肝炎患者一律調離直接接觸食品、食具和幼兒的工作。疑是肝炎病例在未確診或排除之前，應暫時停止原工作。急性期病人不宜結婚，慢性乙型肝炎病人或病毒攜帶著，應明確告知對方，及早采取預防措施。體檢發現肝功能異常或乙型、丙型肝炎病毒感染期標志物陽性者，不得參加獻血。,8,切斷傳播途徑,甲型和戊型肝炎主要經糞-口途徑傳播，因此應普及預防肝炎的衛生知識，養成良好的衛生習慣，把好病從口入關，乙型、丙型、丁型肝炎則主要通過注射器、輸血或血制品等傳播，此外，還可通過密切接觸和母嬰垂直傳播等途徑感染，因此，加強醫院內消毒隔離及血制品管理，防止醫源性傳播非常重要，應提倡使用一次性注射器、輸液器，做到1人1針1管，肝炎病人的胃鏡、腹腔鏡、手術室盡量與普通病人分開，或進行專門消毒。肝炎病人的病歷、醫療用具、衣物、被服應分開存放、清洗，以防止醫源性交叉感染。血站和生物制品單位應嚴格遵守血液制品管理條例，嚴格篩選獻血員，凡HBSAg、抗HCV、HCVRNA陽性的血液和血制品不得出售和使用。還應完善產前常規檢查，對HBSAg陽性產婦所生嬰兒可用乙肝高效價免疫球蛋白、乙肝疫苗阻斷HBV傳播。,9,10,保護易感人群,通過改善營養、鍛煉身體等措施，可以提高機體的非特異性免疫力。但更關鍵的還是通過預防接種提高人群的主動或被動特異性免疫力。,11,保護易感人群,甲型肝炎的特異性免疫預防主動免疫 甲肝減毒活疫苗為我國自行研制生產，48貯存有效期為36個月,現已有真空干燥器，儲藏期可延至1.52年。用間隔兩針免疫法（即兩針之間間隔1個月），抗HAV陽轉率可達100%，本品質高價低。甲肝滅活疫苗是純化的甲肝病毒經1:4000的甲醛滅活后，加加氧化鋁制成。耐貯藏，穩定，48可保存3年，。免疫原性強，抗體滴度高，但目前均為進口，價格昂貴。我國已完成甲肝滅活疫苗的二期臨床觀察，并即將投入生產，質量與國外同類產品相當，但價格便宜。接種對象主要為兒童和其他高危HAV易感人群，如食品和餐飲業職工、幼教老師、軍隊、醫護人員。被動免疫 甲肝患者的接觸者，肌內注射人丙種球蛋白0.020.12ml/kg，可預防或減少臨床病例的發生，注射時間越早越好，最遲不應超過接觸后710天。,12,保護易感人群,乙型肝炎的特異性免疫預防主動預防 早期的血源疫苗是從HBSAg攜帶者的血清中提取純化制成的，安全有效，免疫不良反應很小。但因資源有限，且容易污染生產環境，故我國政府規定至1999年底血源疫苗禁止生產和銷售。1986年基因重組疫苗投產，期安全性和免疫原性明顯優于血源疫苗。接種對象主要包括：新生兒、嬰幼兒、和學齡前兒童、其他高危成人如醫務人員、乙肝病人和及攜帶者的家屬、經常接觸血制品者、新入伍軍人、保育人員等。用法：按0、1、6月方案，基因重組疫苗用量為10ug、5ug、5ug。三針后13個月抗HBS陽轉率可達96%以上。主要不良反應：局部疼痛較多見，偶有紅腫硬結，全身反應憶發熱為主，上呼吸道、胃腸道癥狀少見。使用注意事項包括：注射前化驗乙肝五項，全陰性者方可接種；使用前把疫苗搖勻，使呈輕度渾濁；上臂三角肌內注射是最好的途徑，臀部脂肪太厚免疫效果差，新生兒三角肌太薄，疫苗易溢出，故應深進針慢推入；可和其他疫苗合并應用，其免疫原性不受影響，在4可保存兩年，室溫下保存1個月；建議在7歲入學時進行1次加強免疫，母親HBSAg陽性的兒童最好在12周歲間加強免疫1次。被動預防 成年人意外接觸到被HBV污染的血液和其他體液，而皮膚粘膜有損傷時，應緊急用乙肝高效價免疫球蛋白2ml（每ml含100200IUHBIg），肌內或皮下注射，同時應用乙肝疫苗。預防效果在80%左右。此外它還可用于阻斷HBV母嬰傳播。,13,14,保護易感人群,其他病毒性肝炎的免疫預防 戊型肝炎疫苗已處于批量生產的前期，第二讀碼框架基因組片段的原核及真核表達的抗原多肽，免疫原性良好，二期臨床觀察大致已經完成，即將進入市場。其他類型的肝炎尚處于非特異性預防階段，對特異性預防措施正在研究當中。,15,乙型肝炎母嬰垂直傳播的阻斷,趙翠萍,16,乙型肝炎病毒（HBV）是乙型肝炎（簡稱乙肝）的病原體，是傳播最廣的病毒之一。迄今為止，我國約有1.2億人為乙肝表面抗原（HBSAg）攜帶者。因此孕婦應常規在妊娠期檢測HBSAg，如為陽性還應常規檢測乙肝e抗原（HbeAg）、乙肝核心抗體.IgG（(HbcAb.IgG)、乙肝核心抗體.IgM(HbcAb. IgM)、乙肝表面抗體（HBSAb）、乙肝e抗體（HbeAb），以及丙氨酸轉氨酶（ALT）等，以明確診斷。現已證實HBV能垂直傳播而導致嬰兒肝炎綜合癥。阻斷HBV垂直傳播是控制乙型肝炎流行的關鍵。,17,HBV垂直傳播幾率,嬰幼兒中80%的HBV感染是經垂直傳播而得。HBSAg和HBeAg陽性母親有80%90%的可能將其病毒傳給后代，其中85%以上的新生兒會成為HBSAg攜帶者；而HBsAg（+）、HbeAg（-）母親的HBV傳播率只有2%5%。應用聚合酶鏈反應（PCR）方法對母嬰HBV感染的反饋調查表明HBSAg、HbeAg或HBV DNA其中之一陽性的新生兒，其母親HBV DNA均陽性。嬰兒是否感染HBV取決于母親患病的時間，越接近分娩感染HBV，則母嬰傳播率越高。,18,HBV垂直傳播途徑,產前宮內感染 即經胎盤感染。Wong等提出宮內傳播的診斷標準：1）臍血或出生后第3天嬰兒靜脈血存在抗-HBc IgM不能通過胎盤，抗-HBc IgM（+）提示嬰兒近期有HBV感染；2）出生后第3天靜脈血HBSAg水平高于臍血水平，說明新生兒本身有病毒復制。國內學者通過對妊娠中晚期HBsAg（+）孕婦胎盤病理研究結果顯示胎盤蛻膜細胞，滋養葉細胞、絨毛間質細胞、絨毛毛細血管內皮細胞HBV感染率分別為66.46%、58.23%、27.22%、12.66%，胎盤屏障感染率27.22%.提示HBV可通過細胞間傳遞至絨毛內的胎兒血管內皮細胞，最后進入胎兒血循環。此外，病毒本身也可造成絨毛結構破壞，使含HBV的母血混入胎血。這兩種途經均可在胎盤中完成而不需要其他因素的介入。同時指出胎盤HBV感染多發生在妊娠晚期，妊娠中期胎盤HBV感染的機會較低。,19,HBV垂直傳播途徑,產時感染 分娩時剪斷臍帶過程中，產時胎兒吞入HBV感染的羊水，母體陰道分泌物，產道內血液，以及皮膚粘膜擦傷后與HBV感染的母血接觸均可被感染。影響產時感染的因素：1）HBeAg（+）孕婦的陰道分泌物，96%存在HBsAg，其分泌的新生兒的胃液中90%HBsAg陽性；2）產程超過9小時臍血陽性率高，因產程長短與母兒間血液交流成正比；3）HBsAg滴度越高，母兒傳播可能性越大。HBsAg滴度256，新生兒感染率高達70%。產后水平感染 新生兒通過母乳、母親唾液感染。HBsAg（+）、HBeAg（+）、HbcAb（+）陽性母親乳汁、唾液HBV感染檢出率分別為45.4%和21.05%。,20,HBV垂直傳播的預防,為預防和減少孕婦胎兒間HBV垂直傳播，應對孕婦及新生兒制定完善的圍生期管理措施。目前我國推行的乙肝免疫球蛋白（HBIG）注射和新生兒基因工程乙肝疫苗接種聯合免疫，使新生兒既能獲得即刻的被動免疫，又能隨后獲得主動免疫，產生HBsAb持續保護，有效的阻斷HBV垂直傳播。常規用法是：HBsAg陽性孕婦娩出的新生兒，需在24小時內、1個月、6個月時，分別在在上臂三角肌肌注基因工程乙肝疫苗10ug20ug。HBsAg陰性孕婦娩出的新生兒，基因工程乙肝疫苗劑量為10ug，注射時間相同。國內資料顯示，單純接種基因工程乙肝疫苗對暴露前免疫（預防產后感染）效果達100%，對暴露后免疫（母親HBsAg陽性新生兒分娩過程中感染）效果可達90%，但對于HBeAg和HBV HBV都陽性的母親所生的嬰兒仍有5%10%的嬰兒免疫失敗。這部分宮內感染的新生兒，即便出生后接種基因工程乙肝疫苗聯合使用HBIG也不能完全阻斷。最近有學者報道對HBsAg（+）孕婦于妊娠20、24、28、30、32、34、36周及37周后每周1次HBIG）200u）肌內注射直至分娩，結果90%以上新生兒血清HBsAb（+），提示產前多次肌肉注射HBIG對預防宮內感染有較好效果。值得提出的是，必須對HBsAg（+）孕婦血液及乳汁進行HBeAg和HBV DNA測定，對HBeAg和HBV DNA均陽性的母親應停止母乳喂養，而對HBsAg（+）而HBeAg和HBV DNA均陰性的母親，應在嬰兒接受聯合免疫后才可以母乳喂養。乙肝疫苗初種35年后，應加強注射1針，以使HbsAb持續10mIu/ml，才能達到有效的免疫效果。,21,病毒性肝炎的抗病毒治療,王 濤,22,慢性乙型肝炎的抗病毒治療,什么樣的乙型肝炎需要抗病毒治療？真正的急性乙型肝炎自身可以清除病毒，一般不用抗病毒治療。但有一小部分急性乙型肝炎可以轉為慢性，對于這些病人需要早期抗病毒治療。一般來說急性乙型肝炎3個月HBsAg不陰轉者需要進行抗病毒治療。慢性乙型肝炎處于（HBV）復制期HBeAg和（或）HBV DNA陽性伴血清丙氨酸轉氨酶（ALT）升高者均應進行抗病毒治療。目前常用而且療效較肯定的抗病毒藥物有干擾素和核苷類似物-拉米夫定等。,23,慢性乙型肝炎的抗病毒治療,干擾素 干擾素有、三種，用于病毒性肝炎抗病毒治療的主要是干擾素。最常用的干擾素有-2a、-2b、-1b干擾素。干擾素的抗病毒作用是干擾素與細胞膜的干擾素受體結合，誘生多種抗病毒蛋白，阻礙病毒核酸及蛋白合成，抑制病毒復制。應嚴格掌握病毒干擾素治療的適應癥，如有下列情況之一者不宜用干擾素治療：ALT升高10倍正常值；血清膽紅素（BIL）升高2倍正常值上限；失代償期肝硬化；自身免疫性疾病；有嚴重的臟器病變（如嚴重的心臟、腎臟疾病、糖尿病、甲狀腺功能亢進或低下、神經精神異常等）。,24,慢性乙型肝炎的抗病毒治療,干擾素治療慢性乙型肝炎的療效與治療劑量及療程有關。一般采用兩種方法：干擾素35MU/次，每周3次，皮下或肌肉注射；干擾素35MU/次，每日1次，連續1個月后改為隔日1次。療程應根據療效而定，治療3個月后如病毒復制指標（HBeAg、HBV DNA陽性）陰轉或滴度下降，ALT復常，可延長至612個月。如無效可改用其他抗病毒治療。干擾素治療慢性乙型肝炎的近期療效（即治療結束后HBeAg/抗HBeAg血清轉換，HBV DNA陰轉、ALT復常）約為30%50%，而遠期療效（停藥后1年）約為2040%。干擾素治療慢性乙型肝炎目前還只能是抑制乙肝病毒復制而緩解肝臟炎癥活動，延緩肝纖維化的進程，降低肝癌的發生率，提高患者生活質量。與干擾素療效有關的因素：女性病人、肝臟炎癥病變明顯、病毒含量低者療效較好；而血清HBV DNA水平高、母嬰垂直傳播或幼年時期感染、前C區變異株的感染或合并其他病毒（如HIV、HCV、HDV等）感染者，療效較差。,25,慢性乙型肝炎的抗病毒治療,干擾素的不良反應主要有：類流感樣癥狀，表現為發熱、肌痛、背痛和消化道癥狀，多在干擾素注射后24小時出現，一般在使用干擾素34小時后緩解或消失。因此無需停藥，可在干擾素注射后23小時使用解熱鎮痛藥，如百服寧、消炎痛栓等或改晚間服藥；骨髓抑制，在治療過程中，尤其在治療早期，部分病例可出現中性粒細胞和血小板減少，要密切觀察。在治療初期應每2周檢查血常規，以后可根據情況定期復查。如外周血白細胞計數達3.0x109/L或中性粒細胞計數1.5x109/L，或血小板計數40x109/L，需嚴密觀察，對癥治療。如血象恢復，可不停藥，如進一步下降：血白細胞計數達2.5x109/L或中性粒細胞計數1.0x109/L，或血小板計數30x109/L，則應停藥觀察，恢復后可重新使用干擾素治療。對于年齡較大或反應較重的病人，可從小劑量開始，逐步增加劑量，可減少不良反應的發生和程度；脫發，部分病人出現脫發，無需停藥，治療結束后可恢復；神經精神系統癥狀，個別病例可出現焦慮、抑郁、興奮等癥狀，應停藥；誘發自身免疫性疾病，如甲狀腺炎、I型糖尿病、血小板減少性紫癜、風濕性關節炎等，停藥后可緩解；少見的不良反應，如癲癇、腎病綜合征、間質性肺炎、心律失常等，應立即停藥觀察。,26,慢性乙型肝炎的抗病毒治療,核苷類似物-拉米夫定 拉米夫定是近年來抗病毒藥物研究的熱點，他在胞內磷酸化成為三磷酸核苷類似物，可以抑制病毒的DNA多聚酶和逆轉錄酶的活性。并可與dNTP競爭性摻入DNA鏈，使DNA鏈合成終止，病毒的復制受到抑制。根據2000年拉米夫定應用指導意見，慢性乙型肝炎，年齡16歲，乙肝病毒復制指標（HBeAg、HBV DNA）陽性或HBeAg（-）、HBV DNA（+）考慮有前C區變異的情況，同時伴有ALT升高，BIL低于50umol/L者適用拉米夫定治療。慢性乙型肝炎伴有代償期肝硬化、病毒復制活躍著可在嚴密觀察下用拉米夫定治療。對于失代償期肝硬化、重型肝炎、無癥狀攜帶者、妊娠婦女、兒童和混合感染者需經進一步進行嚴格對照研究獲得批準后才可應用。,27,慢性乙型肝炎的抗病毒治療,拉米夫定是第1個治療慢性HBV感染的口服藥物，100mg/次，口服，每日1次。治療初期，每1個月復查1次肝功能，每3個月復查病毒復制指標。待肝功能正常后，可延長肝功能復查時間。拉米夫定能有效地抑制病毒復制，但他不能清除肝細胞內的HBV的cccDNA（閉合共價環狀DNA），停藥后可能出現病毒反跳，因此需要長時間用藥。其療程根據療效而定。拉米夫定抗病毒治療的療效判定分為顯效（HBV DNA陰轉、ALT復常、HBeAg/抗HBe血清轉換）、有效（HBV DNA陰轉、ALT復常、HBeAg/抗HBe血清未轉換）和無效（HBV復制指標物變化、ALT未復常或惡化）拉米夫定服用1年以上，如達到顯效的病人再繼續用藥6個月仍為顯效者可停藥觀察，盡管如此，停藥后仍有反跳的可能，應繼續隨訪1年。HBeAg/抗HBe血清轉換與治療前的ALT成正比，即患者的抗HBV免疫應答越強，拉米夫定抗病毒應答越高。,28,慢性乙型肝炎的抗病毒治療,拉米夫定的耐受性良好，不良反應的發生率很低，主要是病毒變異問題。拉米夫定服用時間9個月，開始出現對拉米夫定耐藥的HBV株。這些HBV株的聚合酶上氨基酸片段發生變異，稱為YMDD變異，隨著治療時間的延長，YMDD變異的發生率增加。如果病人在治療過程中出現ALT升高和病毒復制指標反跳，首先要明確診斷，應除外其他嗜肝病毒感染，是否服用了其他藥物（包括中草藥）或保健藥，病人的依從性如何等等，如果能夠除外以上因素，應考慮病毒變異。出現病毒變異是否停藥，要根據臨床和實驗室檢查來決定。如果臨床癥狀無明顯加重，無黃疸，ALT水平低于正常上限5倍以下，可在嚴密觀察下繼續服用拉米夫定，或改用其他抗病毒藥物。若患者出現肝功能失代償情況，應給予積極的支持和對癥治療，暫不要停用拉米夫定，以免造成肝衰竭。可根據病毒情況，考慮換用其他抗病毒藥物，如磷甲酸等。對于失代償的慢性乙型肝炎肝硬化用拉米夫定后未達到顯效標準而停藥。可能會出現嚴重后果，應引起注意。,29,慢性丙型肝炎的抗病毒治療,干擾素是目前治療丙型肝炎病毒（HCV）感染唯一有肯定療效的抗病毒藥物。其治療目的是抑制病毒復制，減少肝臟炎癥；減輕肝纖維化；降低肝細胞癌的發生率；提高患者生活質量。哪些丙型肝炎患者需要抗病毒治療？急性丙型肝炎應盡早使用干擾素抗病毒治療，可減少病變慢性化。慢性丙型肝炎血清HCV RNA陽性和（或）抗HCV陽性伴血清ALT升高者均應使用干擾素抗病毒治療。丙型肝炎代償期肝硬化在密切觀察下也可進行抗病毒治療。,30,慢性丙型肝炎的抗病毒治療,干擾素治療丙型肝炎的劑量基本同乙型肝炎，但療程應延長。有效者療程應達1年，也可根據病情延長至1824個月。干擾素治療急性丙型肝炎的療效較好，治療結束后可使80%的病人出現完全應答）即ALT復常及HCV RNA陰轉）。對慢性丙型肝炎的療效：治療結束后ALT復常率約為50%，HCV RNA陰轉率約為30%。停藥后1年內復發率極高約為50%，因此持續反應率（停藥半年后血清ALT復常及HCV RNA陰轉）更低。,31,慢性丙型肝炎的抗病毒治療,與療效有關的因素：年齡40歲；血清HCV RNA水平高；HCV亞型為1b型；合并肝硬化者；干擾素治療劑量3MU/次；療程12個月；無干擾素中和抗體產生；治療早期（24周）出現完全應答者療效好。對單用干擾素治療無反應和復發病例采用干擾素聯合病毒唑治療可望提高療效。用法為：-干擾素5MU/次,3次/周，病毒唑600800mg/d，頓服或分3次口服。干擾素的不良反應同乙型肝炎。使用病毒唑時應注意：有腎功能衰竭；妊娠和嚴重心臟病患者禁用。病毒唑主要的不良反應是誘發溶血性貧血，在治療過程中應檢測血紅蛋白（Hb），如Hb在90g/L以上，無需停藥，給予對癥處理即可。如Hb低于80g/L則應停藥觀察。目前，對于慢性乙、丙型肝炎的抗病毒治療仍是一個難題，至今無一種藥物能清除病毒，無論哪類藥物或那種方法都存在著這樣或那樣的問題，這就需要我們不斷研究探索新藥物新方法，提高治療水平，滿足病人的需要。,32,重型肝炎的治療現狀,張鵬宇,33,重型肝炎的概況,重型病毒性肝炎（以下簡稱重型肝炎）是病毒性肝炎中發病率低而病死率極高的一型，主要病理特點為急劇發生的大面積肝壞死，預后極差，易并發多器官功能衰竭（MOF）而導致死亡。當前國外的重型肝炎病因以藥物等中毒所致的急性肝衰竭為主，以肝移植為主要治療手段，肝移植后1年存活率為50%60%,而我國的重型肝炎多由肝炎病毒，尤其是乙型肝炎病毒（HBV）所致，約占70%，且以慢性重型肝炎為主，目前尚無特效療法，病死率高達70%90%，其救治現仍為臨床醫生面臨的難題。,34,重型肝炎的治療（治療原則 ）,強調早期診斷及早期治療：在早期階段雖然患者已出現重型肝炎的某些癥狀如嚴重的消化道癥狀、明顯黃疸、顯著乏力等，但未出現肝功能衰竭的表現，此時抓緊治療療效較好； 綜合治療為主：由于目前尚無重型肝炎特效治療方法，因此應以阻斷肝細胞壞死、糾正干細胞壞死導致的危及生命病理生理改變，維持生命、積極防治并發癥、為肝細胞再生創造條件的綜合治療為主；有針對性的治療：重型肝炎患者病情重，病情變化快，對每一個具體病例的病情要認真觀察、仔細分析，抓住主要矛盾有針對性的治療。,35,重型肝炎的治療（一般治療 ）,營養療法：重型肝炎患者由于消化道癥狀重，進食少，營養供給主要通過靜脈，有條件時可行頸內靜脈置管。嚴重肝功能不全時肝臟的糖利用能力降低，若熱量供應不足，將出現蛋白分解代謝加強，內源性脂肪動員而致酮體生成增多。因此應按104.6125.5KJ（2530kcal/kg）體重補充能量，并根據氮平衡情況進行調整。由于脂肪乳劑的使用目前尚有爭議，蛋白質的供應有限，因此能量供應主要來源于葡萄糖。可予20%25%葡萄糖液輸注提供能量，胰島素的使用根據血糖水平調整，并補充維生素；維持水電解質及酸堿平衡，保護臟器功能；使用腸道清潔劑及口服乳果糖，可酸化結腸、減少內毒素及氨的產生，從而有助于減輕肝壞死及減少并發癥。,36,重型肝炎的治療（綜合治療 ）,目的是抗肝細胞壞死，改善肝功能，促進肝細胞再生。白蛋白及新鮮血漿 補充白蛋白，有利于防治水腫、肝性腦病及維持血容量。新鮮血漿內有大量的凝血因子、血小板及免疫活性物質，有利于防治出血及肝細胞再生。白蛋白可1020g/d，新鮮血漿200ml/d，交替或同時使用。促肝細胞生長物質（HGP） HGP是國內于1988年從新鮮乳豬肝內提取低分子量多肽。HGP可刺激肝細胞DNA合成而促進肝細胞再生，提高肝枯否細胞吞噬功能、抑制腫瘤壞死因子（TNF）活性，而有利于阻斷肝細胞壞死及減輕內毒素血癥和并發癥的發生，且可使肝細胞線粒體復制增加及糾正粗面內置網的變化，活躍肝細胞生物氧化功能和蛋白合成，為肝細胞修復提供能量需要。用法：HGP120200mg加入10%葡萄糖250ml內靜滴，每日1次，療程1個月。,37,重型肝炎的治療（綜合治療 ）,免疫調節治療包括胸腺素（肽）、轉移因子、免疫核糖核酸、左旋咪唑、IL-2、LAK細胞等。今年較為重視有胸腺素-1（商品名日達仙），有報道該制劑能降低多種炎癥介質水平，提高IL-4、CD4+ 細胞水平，有利于糾正重型肝炎病人的免疫功能低下。用法是1.6mg/次，皮下注射，每周3次，連用2周后改為每周2次，共用12周為1療程。因其價格較高，國內多用胸腺肽，40mg100mg/d靜滴治療，有報道胸腺肽中含有0.8%1%的胸腺肽-1.免疫抑制劑 臨床上使用較多的是腎上腺皮質激素，目前主要用于急性及亞急性重型肝炎發病早期，病情進展迅速，腦水腫明顯及一般對癥支持治療難以控制其發展，而尚未出現腹水、感染及大出血等并發癥者。可予地塞米松1020mg/d，連用35天以頓挫其來勢兇猛的臨床表現。對慢性重型肝炎目前不主張使用腎上腺皮質激素。,38,重型肝炎的治療（綜合治療 ）,前列腺素1（PGE1） 肝細胞膜上有PGE1受體，可與PGE1結合，PGE1可通過降低肝細胞內環磷酸腺苷（CAMP）濃度而減少肝糖原分解及肝細胞分解代謝；PGE1有減少炎性介質釋放的作用；PGE1有強的擴血管作用，改善血循環從而促進肝細胞再生及保護肝細胞；PGE1可改善微循環、抑制血小板凝集而防治血小板彌散性血管內凝血（DIC）及出血；PGE1對腎素-血管緊張素-醛固酮系統有拮抗作用，從而起到利鈉利尿的作用。用法：PGE1100200ug/d加入10%葡萄糖250ml內緩慢靜滴。此外，目前市場上還有脂質體包裹的PGE1制劑、，商品名凱時，以脂質體包裹后成為緩釋劑型，明顯減輕了普通劑型靜滴后血管擴張引起頭痛等不良反應。用法：凱時1020ug/d，以10%葡萄糖10ml稀釋后緩慢靜脈推注，時間不少于5分鐘。14天為1療程。,39,重型肝炎的治療（病因治療 ）,鑒于HBV所致的重型肝炎患者有不同程度的病毒復制，可根據HBV DNA定量結果進行抗病毒治療。干擾素（IFN）因其不良反應明顯，且可加重部分重型肝炎患者病情，已不主張使用。拉米夫定為核苷類似物抗病毒藥，以抑制HBV DNA復制為特長，不良反應較干擾素為低，現有報道100mg每日1次用于乙型病毒復制期重型肝炎獲良好療效者，但也有用后加重的報道，因該藥臨床使用時間短，其療效有待進一步評定。膦甲酸鈉（商品名可耐）為非核苷類廣譜抗病毒藥，曾廣泛用于乙型肝炎病毒、單純皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒、巨細胞病毒等的抗病毒治療。第三軍醫大學西南醫院報道對慢性重型肝炎3例患者進行了可耐靜滴治療，2.4g/d，療程28天，HBV DNA陰轉率為33.3%（1/3），為避免反跳，療程結束后繼以拉米夫定治療。1例治療過程中出現一過性血清尿素氮和肌酐增高，停藥后恢復。3例患者均恢復。考慮到重型肝炎不宜使用干擾素治療，可耐和拉米夫定可作為重型肝炎抗病毒治療的藥物選擇。,40,重型肝炎的治療（并發癥防治）,出血 補充凝血因子：可輸新鮮血漿、凝血酶原復合物等；補充維生素K，給予止血敏等止血藥；慢性重型肝炎門脈高壓所致的食道胃底靜脈曲張破裂出血應用降低門脈壓力的藥物如垂體后葉素或善寧，必要時行胃鏡下止血治療；使用減少胃酸分泌的藥物如雷尼替丁等；如有DIC及繼發性纖溶予以相應處理。繼發感染 積極控制感染，忌用有腎損害的抗生素。腦水腫 重型肝炎時腦水腫的發生率可達50%80%，其中25%左右可發生腦疝，導致死亡，治療上應早期給予高滲性脫水藥，以提高滲透壓，減輕腦間質水腫，常用20%甘露醇12g/kg體重，20分鐘內快速滴完，視病情每46小時重復1次，兩次脫水劑之間也可用白蛋白、50%葡萄糖、速尿等，以提高脫水效果。,41,重型肝炎的治療（并發癥防治）,肝性腦病 消除誘發肝性腦病的因素 慎用安眠鎮靜藥物，及時控制感染和上消化道出血；避免快速和大量排鉀利尿和放腹水；注意糾正水、電解質和酸堿平衡失調。減少腸內毒物的生成和吸收 低蛋白飲食，0.5g/（kg/d）；乳果糖：乳果糖在結腸中被分解為乳糖和醋酸，使腸腔呈酸性，改變腸道菌群生存環境，抑制細菌過度繁殖，尤其是非常非常居菌的繁殖，且具有滲透性腹瀉作用，能減少內毒素和氨的形成和吸收。用法：有糖漿劑和粉劑。日劑量30100ml或30100g，分3次口服，從小劑量開始，以調節到每日排便23次，使PH56為宜。對昏迷患者可予粉劑100g或糖漿劑150ml加水300ml保留灌腸；腸道微生態制劑：可起到維護腸道正常菌群，減少毒素吸收的作用。用法：整腸生，0.51.25g/次，1日3次。促進有毒物質的代謝清除、糾正氨基酸代謝的紊亂 降氨藥物：a.谷氨酸鈉和谷氨酸鉀中的谷氨酸可與氨結合生成谷氨酰胺，經腎臟排出達到降氨的目的。用法：谷氨酸鈉、鉀比例視血清鈉、鉀濃度而定，尿少時少用鉀劑，明顯腹水和水腫時慎用鈉劑，2060ml加入葡萄糖液中緩慢靜滴，每日12次。B.精氨酸：是肝臟鳥氨酸循環合成尿素過程中的中間產物，可促進尿素合成，間接參與氨的清除。該藥為鹽酸鹽，呈酸性，適用于PH值偏高的患者。用法：鹽酸精氨酸1020g加入葡萄糖液中，每日靜滴1次；支鏈氨基酸：口服或靜脈輸注支鏈氨基酸，有利于糾正支鏈氨基酸、芳香族氨基酸比例失衡，減少大腦中假性神經遞質的形成，如患者不能耐受蛋白食物，供給足量支鏈氨基酸對恢復患者的正氮平衡是安全和有效的。人工肝支持系統（ALSS）的應用,42,重型肝炎的治療（并發癥防治）,肝腎綜合征 保持體內水、電解質、酸堿平衡，防治消化道出血，維持血容量及避免應用腎毒性抗生素。,43,重型肝炎的治療（人工肝）,人工肝 人工肝是指能夠替代肝臟功能、用以治療肝功能衰竭的體外人工器官裝置。由于目前研制出的人工肝僅具有正常肝臟部分解毒、代謝功能，對肝衰竭病人只能起輔助治療作用，故只能稱為人工肝支持系統（ALSS）。采用ALSS使因肝衰竭所產生的有害物質得以清除，部分代償肝臟代謝功能，暫時輔助或替代嚴重病變的肝臟，是肝細胞得以再生而恢復，它正在重型肝炎的治療中起著越來越重要的作用。,44,重型肝炎的治療（肝移植）,肝移植 近年采用核苷類似物進行移植前后抗病毒治療明顯提高了HBV感染所致的重型肝炎患者肝移植的成功率。但由于其費用昂貴、供體缺乏，在我國現階段臨床應用受到限制。,45,肝硬化腹水的現代治療,張鵬宇,46,47,基本療法,腹水的內科治療旨在產生負鈉平衡，促使腹水排出體外。臥床休息和限制鈉鹽是最基本的療法。約10%（5%15%）的腹水病人經此基本治療，可產生自發性利尿，使腹水自行消退。腹水消失后，應繼續限制鈉鹽攝入，有助于防止或延緩腹水再發。臥床休息 臥床不單純是通常意義的休息，該體位可抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）和交感神經系統（SNS）活性，增加腎小球濾過率（GFR），促進尿鈉排出，并增加對襻利尿劑的反應性，有利于清除腹水。限制鈉鹽攝入 應根據腹水的程度決定合適的鈉鹽攝入量。一般每日攝入0.53g食鹽比較合適，對利尿劑治療反應差的患者則要根據24小時尿鈉排泄率嚴格控制。尿鈉10mmol/L，鈉攝入量為250500mg/d（氯化鈉6001200mg；相當于無鹽飲食）；尿鈉在1050mmol/L，鈉潴留不甚嚴重者，鈉攝入量為5001000mg/d（氯化鈉12002400mg；相當于低鹽飲食）。一旦出現明顯利尿和腹水消退，鈉攝入量可增至10002000mg/d。限制水分攝入 限鈉而不適當限水，勢必導致體內潴水過多，嚴重時可引起稀釋性低鈉血癥。故主張限制水分攝入，以控制腹水的增長和低鈉血癥。一般攝水量不應超過1500ml/d；如血鈉130mmol/L，攝入水量應控制在1000ml/d以下；如血鈉1.0kg；腹水無周圍組織水腫者，每日體重減輕不應0.5kg.如體重無變化或腹水無明顯消退時，可結合24小時尿鈉排泄量來指導利尿劑的使用。尿鈉排泄量78mmol/d時，提示攝鈉過多（2g/d），應囑病人進一步限鈉。防止利尿劑性腎損害 肝腎綜合征是肝硬化腹水最常見的并發癥，腎功能不全會給腹水的治療帶來更大的困難，因此應盡量避免使用有潛在性腎損害的利尿劑。 噻嗪類利尿劑 以往常用的雙氫克尿噻，可直接引起腎血管收縮，使腎小球濾過率降低；又因抑制碳酸酐酶，使腎小管H+分泌減少，可導致尿氨排泄減少及尿素氮增高，易誘發肝腎綜合征或肝昏迷。而且停藥后仍不能終止這些不良作用。滲透性利尿劑 甘露醇等脫水劑籍暫時性血漿及腎小管內的高滲壓，產生組織脫水和利尿作用。如用于肝硬化腹水的治療，除易引起電解質紊亂外，大劑量反復應用尚可導致腎小管損害，出現血尿、少尿、甚至腎功能衰竭。,50,利尿劑應用原則,維持用藥 腹水消退后，仍應予小劑量利尿劑維持治療，保持患者處于無腹水狀態。無氮質血癥者一般用螺內酯100200mg/d。停藥指征 在利尿劑治療過程中出現以下情況應立即停藥：肝性腦病；限制水的攝入時血鈉仍133umol/L。,51,利尿劑與其他藥物的聯合應用,根據肝硬化患者的血流動力學狀態，選擇血管活性藥物、白蛋白等配合利尿劑治療，可增進療效。轉換酶抑制劑（ACEI） 常用腎選擇性強的苯那普利（洛汀新）或不需經肝臟轉化的賴諾普利（捷賜瑞），均為控釋片，每天口服1次。初始劑量5mg，最佳耐受劑量須根據血壓、腎功能調節。 前列腺素E1（PGE1） 200ug加入5%10%葡萄糖溶液靜脈點滴，2小時以上滴完。為減輕患者水負荷可予微量注射泵靜脈持續泵入；或予脂微球載體制劑（PGE1前列地爾）1020ug加生理鹽水10ml直接靜注，每天12次。多巴胺 通常應用小劑量0.53ug/（kg.min）靜脈滴注或持續泵入； 亦可用多巴胺+呋塞米腹腔內注射，兩者比例為1:1或1:2.多巴胺初始劑量20mg，可逐日加大劑量，最大量可止100mg。白蛋白 在門脈高壓因素存在前提下，血清白蛋白水平2530g/L時常發生腹水。故糾正低蛋白血癥是控制肝硬化腹水的一項輔助措施。隨機實驗亦證實，利尿劑加白蛋白較單用利尿劑利尿效果好、腹水消退快，腹水復發率低。日本學者觀察到，應用25%白蛋白100ml靜注（1小時內輸完），聯用6天，可達到滿意的利尿效果，使腹水減輕。大劑量白蛋白擴容尚可以預防腎損害，降低病死率。Sort等研究一組肝硬化并發自發性細菌性腹膜炎的患者，在使用抗生素的基礎上靜脈輸注白蛋白。首劑白蛋白用量為1.5g/kg，隔日第二劑白蛋白用量為1.0g/kg，結果該組患者的腎損害發生率和病死率均較對照組顯著降低。,52,腹腔穿刺大量排放腹水（LVP）,單純排放腹水易產生低血容量、低鈉血癥、腎功能損害和肝性腦病等并發癥。在大量放液的同時輸入足量的白蛋白擴充血容量，可防止上述并發癥。現在LVP作為一種快速、安全、有效的治療頑固性腹水的方法，已被廣泛接受。方法 腹腔穿刺排放腹水，每天1次，每次46L，直至腹水消失；或1次性將腹水排盡。排液后按1L腹水補給10g白蛋白的比例靜脈輸注無鹽白蛋白。如每次排放35L,可按1L腹水補充68g白蛋白的比例給予，能適量減少白蛋白用量。為了防止腹水再發，應嚴格限鈉攝入并立即應用利尿劑治療。如大量腹水再發，再次穿刺排液治療仍然有效。其他替代擴容劑 有人曾用下列擴容劑替代白蛋白治療：中分子右旋糖苷，每排放1L腹水用8g；Polygeline，1次性靜脈滴注150ml/L。由于合成膠體在體內的半衰期短，防止腹水排放后并發癥的作用不如輸注白蛋白。因此當腹水排放量超過5L時仍需要白蛋白擴容。,53,其他二線療法,腹水超濾濃縮回輸 系利用機械泵將自身腹水引出體外，經過特殊的過濾器，超濾出過多的液體，截留有用的蛋白成分，將腹水濃縮近20倍后回輸靜脈或腹腔。與LVP相比，可節省大量白蛋白。隨著專用腹水回輸機以及高通量中空纖維膜濾器的出現，腹水超濾濃縮回輸治療頑固性腹水的應用日益廣泛。腹腔靜脈短路 （PVS）曾用于肝硬化頑固性腹水的治療，但眾多的并發癥使其應用受到很大限制。經頸靜脈肝內門脈系統分流術（TIPS） 80%以上患者術后腹水消失或僅需少量利尿劑治療，但術后并發癥尤其是慢性肝性腦病發生率很高，限制了其廣泛開展。對患者生活質量和生存率的影響尚有待于進一步研究。肝移植 可以明顯改善包括頑固性腹水在內的許多嚴重肝病的預后，國外肝移植術后35年生存率已達70%以上。隨著我國肝移植的開展，有條件者行肝移植術是較好的選擇。,54,原發性肝癌的治療現狀,張鵬宇,55,原發性肝癌（下簡稱肝癌）在我國發病率高，預后差。因此，正確認識肝癌的治療現狀具有重要意義。,56,肝癌治療的歷史回顧與綜合評價,近半個世紀以來，肝癌的治療幾乎每10年都有可喜的進步。50年代大肝癌的規則性切除，使5%10%的病人受益；化學治療與放射治療也在這個期間用于臨床。60年代由于免疫學的進步導致肝移植問世，不過其效益到近年才逐漸顯示。70年代起，血清甲胎蛋白檢測用于肝癌普查，開辟了小肝癌或亞臨床肝癌研究新領域，它使第二個5%10%的病人受益。80年代由于醫學影像學的突飛猛進，使1cm小肝癌已能檢出，進一步提高了小肝癌的治療效果。同時也由于介入放射學的廣泛興起，使眾多失去手術切除機會的患者有了新的治療選擇，特別是經導管肝動脈化療栓塞（THAE）成為了中晚期肝癌的首選方法；超聲或CT引導下經皮肝穿刺瘤內無水乙醇注射術（PEI）在小肝癌的治療中幾乎可與手術切除相比美。進入90年代，由于新技術、新設備的不斷出現或更新，各種局部治療方法如微波、激光、冷凍、熱療等大量出現，導向治療也日趨成熟；在此期間，由于各種治療方法的綜合應用，使許多原本不能切除的肝癌縮小后能二期切除，這使得第三個5%10%的病人受益。近年來被公認為腫瘤第4大療法的生物治療已有了不少新的內涵，由古老的免疫治療劑發展為各種細胞因子、免疫活性細胞等；同時分子生物學的進步又為肝癌的基因治療提供了廣闊的前景。總之，肝癌的治療已由過去單一治療為主變為當今多種方法的聯合應用，預后也由不治變為部分可治。,57,外科治療,手術治療 手術切除系肝癌患者獲得長期生存的最重要手段。不過由于手術只限于腫瘤有切除可能、肝功能代償良好、無其他禁忌癥者，就整個肝癌而言切除仍僅占少數。小肝癌切除在提高肝癌總預后中起最主要作用，其手術死亡率通常在5%以下，而上海醫科大學肝癌研究所報道的549例小肝癌切除的手術死亡率僅為1.3%，3、5、10年生存率分別為74.5%、62.9%和45.7%。大肝癌切除也是肝癌獲得根治的最主要途徑，由于我國肝癌中85%左右合并肝硬化，因此，絕大多數患者尤其是肝右葉癌腫患者難以耐受右半肝葉切除術，故切除率很低；過去大肝癌切除的手術死亡率高達20%左右，近年已降至10%以下，上海醫科大學831例大肝癌切除的手術死亡率為4%，3、5、10年生存率分別為44.1%、34.6%和26.0%。不能切除肝癌的縮小后切除是近年出現的一個新領域，其5、10年生存率可與小肝癌切除相比美，分別為62.1%（n=72）62.9%（n=549），45.9%對45.7%，說明肝癌切除后的生存率取決于切除當時的腫瘤大小，而不取決于腫瘤原先的大小。此外，對肝癌根治性切除后亞臨床期復發小肝癌作手術切除，其療效與小肝癌切除一樣好，5年生存率自第1次手術起算為49.5%51.2%，自第2次手術起算為36.1%38.7%.,58,外科治療,肝移植 近年來有學者認為肝移植用于治療小肝癌，療效較好，如小于3cm者肝移植3年生存率達60%，而5年生存率與腫瘤大小有關，單個腫瘤8cm者僅為11.1%。姑息性外科手術 主要指經手術血管內治療，如直視下解剖肝門行患側肝動脈插管和（或）結扎以及門靜脈插管，并以亞甲藍定位，插管后可供化療藥物、導向藥物、生物治療劑或栓塞劑的注入。不過，目前通過介入的方式肝動脈插管更為普遍且更簡單、準確。,59,介入治療,所謂介入治療是指在醫學影像系統（如X光透視、B超、XT、或MR等）的監視下，經皮穿刺或經腔插入導絲，利用導絲引入導管，作抽吸注射、引流、造瘺、活檢或對腫瘤進行化療、栓塞、局部消融或對官腔、血管等做成形等診斷與治療相結合的微創技術。目前肝癌介入治療較成熟且應用最廣的技術主要包括經導管肝動脈化療栓塞術和經皮肝穿瘤內注射無水乙醇術，現分別介紹如下。,60,介入治療,經導管肝動脈化療栓塞（THAE） 是目前不能切除腫瘤患者的首選治療方法。通常的方法是：經皮穿刺股動脈，利用導絲引入導管，透視下將導管尖端插入肝動脈，先注射化療藥物與碘油混合而成的乳化劑，然后以明膠海綿顆粒栓塞肝動脈近端。由于腫瘤組織的“虹吸作用”，上述碘油抗癌藥乳劑可選擇性聚集于腫瘤組織，并能緩慢釋放化療藥物，起到直接殺死腫瘤的作用。另外由于肝癌血供主要來自肝動脈，而正常肝組織的血供主要來自門靜脈，因此，栓塞肝動脈后肝癌組織將發生壞死，且不會出現急性肝功能衰竭。不過癌結節周邊仍有來自門靜脈的供血，因此單純用THAE難以根治。近10年來有不少學者行肝段動脈栓塞（S-THAE），可同時阻斷肝動脈與門靜脈血供，且對肝功能影響甚微，從而大大提高了療效。不過S-THAE通常僅適宜于直徑小于5cm的腫瘤。國外有文獻報道，一般THAE后的1、2、3、4、5年生存率分別為61%、38%、22%、15%和7%，而S-THAE后相應的生存率分別為89%、69%、59%、44%和30%。不過影響栓塞治療效果的因素很多，如腫瘤的大小、類型、生長方式、門靜脈有無侵犯、肝功能狀況、碘油沉積范圍等，因此各家報道的結果差異也較大，國內大肝癌較多，生存率報道通常較國外低。近10余年來我們采用肝動脈栓塞治療肝癌3000多例，其中有隨訪結果者1000余例，其總體1、3、5、7、10年生存率分別為72.8%、27.4%、13.2%、8.4%和4.1%，其中THAE后的1、3、5、7、10年生存率分別為60.2%、20.1%、6.8%、5.2%和4.1%，S-THAE后的1、3、5年生存率分別為96.9%、60.3%、40.5%（目前僅隨訪至第5年）。此外，還可通過左鎖骨下動脈或股動脈插管留置硅膠導管，外端接藥泵埋置于皮下，可供定期、持續灌注化療，亦可用于碘油化療藥乳劑的注射，適合于彌漫型及乏血型肝癌的治療。,61,介入治療,經皮肝穿腫瘤內無水乙醇注射術（PEI） 在超聲或CT引導下，利用一根細針經皮穿刺肝內腫瘤病灶，每次注入無水乙醇210ml（根據腫瘤大小而定），每周注射12次，共注射23次，可導致腫瘤組織凝固性壞死。PEI治療小肝癌，其療效與手術切除相同甚至優于手術切除。綜合文獻報道，PEI后的1、2、3、4、5年生存率分別為79%93%、64%87% 、46%73%、38%61%、和38%48%，其差異主要與腫瘤大小不同有關，以上結果均為25cm單個腫瘤的治療結果。另外，許多作者報道，PEI后的15年復發率均明顯低于外科切除。PEI尤其適宜于哪些肝功能欠佳的小肝癌。不過PEI不能單純用于大肝癌，但與經導管肝動脈化療栓塞（THAE） 聯合應用則可明顯提高大肝癌的治療效果。有人報道了一組3cm以上肝癌單純THAE后的1、2、3年生存率分別為51%、32%和9%，聯合治療則分別為87%、65%和40%.我們采用聯合方式治療大肝癌169例，其1、3、5、7年生存率分別為80.4%、30.6%、18.4%和10.5%。,62,物理治療,物理治療是指借助物理的原理達到殺死腫瘤目的的一類方法，包括冷凍、激光、微波、射頻、電化學療法、聚焦超聲等各種局部治療方法。如-196液氮冷凍治療，可使冰球內的組織壞死，目前，除表面冷凍頭外，還有插入式冷凍頭可供深部腫瘤治療。物理治療最大的缺陷是治療不易徹底，但與其他方式聯合應用則可明顯提高療效。特別是高功率聚焦超聲使體外非侵入性治療肝癌成為現實，值得推廣應用。,63,放射治療,過去，放射治療是肝癌非手術治療的首選方法，近年由于各種局部治療方法的興起已基本被放棄。不過，有人認為，對于那些有巨大腫塊而無法行其他治療者，或有不規則肝區極度疼痛者，選擇放療仍可以達到縮小腫瘤、緩解疼痛的目的。最近有用質子作肝癌