病毒性肝炎概況 Viral Hepatitis,2015.11,概 述,引起肝損害的常見原因多樣病毒性肝炎的定義： 由肝炎病毒（嗜肝病毒）引起的肝功能損害。肝損害常見征象： 乏力、消化道癥狀、尿黃及身目黃染、肝脾腫大、腹水、肝功能異常等。,病毒性肝炎:常見而重要的一組疾病,高度地區(qū)性：我國是肝炎高度流行區(qū)臨床表現(xiàn)多樣：從無癥狀至多器官衰竭重型者病死率高乙型、 丙型肝炎可變成慢性，并可發(fā)展成慢性肝炎、肝硬化甚至肝癌已有有效疫苗預防乙型、甲型和戊型肝炎,病原學,已確定的肝炎病毒有五種： 甲、乙、丙、丁、戊型（HAV 、HBV、HCV、HDV、HEV） HBV：DNA病毒 余均為RNA病毒,傳染源,患者亞臨床感染者病毒攜帶者 病毒排出體外途徑： 甲型、戊型: 經(jīng)糞便排出病毒乙、丙、丁型: 經(jīng)血液和體液排出病毒,傳播途徑,甲肝、戊肝傳播途徑,途 徑：糞口途徑為主 偶可見血液傳播傳播方式：進食 密切接觸 污染水源 可散發(fā)或流行 水源或食物污染可導致暴發(fā)流行,HAV、HEV,以血液和注射途徑為主血液、體液：輸血和血制品、不潔注射、生活密切接觸、性接觸、血透、手術、針刺、共用剃刀或牙刷、器官移植等母嬰傳播：在我國的乙肝傳播中起重要作用。 宮內(nèi)傳播 圍生期傳播 （特別重要） 分娩后傳播其它途徑,乙型肝炎、丁型肝炎傳播途徑,丙型肝炎傳播途徑,1995年前：以輸血和血制品為主（職業(yè)獻血） 目 前：共用注射器（如靜脈注射毒品）最重要 其 他：性接觸、器官移植、血液透析、針刺,免疫力,各型肝炎之間無交叉免疫，可重疊感染最常見的重疊感染方式：HBV+其它肝炎病毒HAV：抗-HAV IgG為保護性抗體可維持終身HBV：僅抗-HBs 具保護性HCV：抗-HCV無明顯保護性HDV：抗-HDV無保護性HEV：抗-HEV持續(xù)時間短,臨床表現(xiàn),潛伏期,甲型 30 d ( 545 d ) 乙型 70 d ( 30180 d ) 丙型 50 d ( 15150 d ) 丁型 未確定 戊型 40 d ( 1070 d ),臨床類型,急性肝炎 急性黃疸型 急性無黃疸型慢性肝炎 輕、中、重度、無癥狀攜帶者瘀膽型肝炎重型肝炎 急性、亞急性、慢加急性、慢性肝硬化 靜止期、活動期，代償期、失代償期,慢性肝炎,見于乙、丙、丁型肝炎按病情嚴重程度分三度： 輕、中、重度,慢性肝炎臨床表現(xiàn),癥狀：無癥狀肝衰竭可有肝脾腫大慢性肝病體征：肝手掌、蜘蛛痣、肝病面容、胸前毛細血管擴張等肝功能異常，蛋白代謝改變可有肝外損害表現(xiàn),慢性乙肝感染的自然史,急性感染,慢性攜帶者,痊愈,3050 年,慢性肝炎,病情穩(wěn)定,病情進展,肝硬化,代償性肝硬化,肝癌,死亡,失代償性肝硬化(死亡),重型肝炎（肝衰竭）,病理基礎：廣泛的肝細胞壞死。臨床分型：急性、亞急性、慢加急性、慢性急 性：急性起病2周內(nèi)出現(xiàn)以II度以上肝性腦病 為特征的肝衰竭表現(xiàn)。亞 急 性：急性起病15天26周出現(xiàn)肝衰竭表現(xiàn)慢加急性：在慢性肝病基礎上發(fā)生的急性肝衰竭慢 性：在肝硬化基礎上肝功能進行性減退所致 的以腹水或門脈高壓、凝血障礙和肝性 腦病等為主要表現(xiàn)的慢性肝功能失代償分 期：早、中、晚,肝衰竭的主要臨床表現(xiàn),1. 肝性腦病：神經(jīng)精神癥狀、腦水腫、撲翼樣震顫2. 肝臟迅速縮小3. 黃疸迅速加深達10倍正常值以上4. 中毒性鼓腸和腹水5. 出血或出血傾向，凝血酶原時間（PT）顯著延長或凝血酶原活動度（PTA)90%肝細胞癌有關,急性HBV、 HCV感染,慢性 肝炎,肝硬化,原發(fā)性肝細胞肝癌,慢性感染,慢性乙型、丙型肝炎疾病的預后,穩(wěn)定,穩(wěn)定,穩(wěn)定,痊愈,活動期,診 斷,一、流行病學資料：甲肝、戊肝：季節(jié)、年齡 進食被污染的水和食物等乙肝：密切接觸史、家庭群集現(xiàn)象 特別是母親HBsAg陽性丙肝：輸血或血制品史、靜脈毒癮者 不潔性生活,二、臨床表現(xiàn),癥狀：乏力、消化道癥狀、尿黃、腹脹等體征：身目黃染、肝脾腫大、慢性肝病體征、腹水等 肝衰竭：肝衰竭的癥狀和體征注： 肝衰竭患者癥狀體征復雜多樣 部分病人無明顯癥狀，常規(guī)體檢時發(fā)現(xiàn),肝功能檢查,酶學檢查：ALT、AST、GGT、ALP等 肝衰竭：膽酶分離合成功能障礙：肝衰竭時CHOL、CHE明顯下降蛋白代謝改變：ALB、GLBPT或PTA：重 度：PTA 40%60% 肝衰竭：PTA 500 cells/mm3，而無ART治療藥物，可以選擇ADV或者Peg-IFN治療不可單用LAM或ETV（無論HBV或HIV均易發(fā)生耐藥）,HBV感染者合并腎功能不全,合并癥 (如腎臟疾病、高血壓、糖尿病),高齡（大于50歲）,藥物腎毒性 (如NA、其他藥物),HBV感染(乙肝肝硬化，乙肝相關性腎炎，肝腎綜合征),慢乙肝患者腎臟損害風險因素,Levey AS, et al. Lancet 2012; 379: 16580 Zhang L, et al. Am J Kidney Dis. 2008 Mar;51(3):373-84,腎損害,Fig. 1. Mechanism of mitochondrial toxicity associated with nucleoside analogs. (A) Proteins encoded by nuclear DNA (nDNA, E) as well as thoseencoded by mitochondrial DNA (mtDNA, F) are needed for mitochondria to carry out oxidative phosphorylation and energy metabolism. (B) Whenthe intracellular concentration of a nucleoside analog exceeds a critical threshold, human mtDNA polymerase gamma activity can be inhibited. IfmtDNA polymerase gamma activity is strongly inhibited or partially inhibited for prolonged periods of time, the level of intracellular mtDNA may declinedue to impaired replication. This leads to mitochondrial dysfunction with impaired oxidative phosphorylation due to missing proteins involved in therespiratory chain and increased production of reactive oxygen species (ROS) that further damage intracellular proteins, lipids, and mtDNA eventuallyresulting in lactic acidosis and cell death.,毒副作用發(fā)生機理：抑制線粒體DNA的合成,近曲腎小管受損,主要病理改變：近曲腎小管壞死、塌陷，明顯空泡形成和刷狀緣萎縮腎間質纖維化和水腫腎小球病變相對輕微,核苷（酸）類似物所致腎損傷,ADV、TDF、LAM長期使用可有不同程度eGFR下降 ETV導致eGFR下降較輕微 以ADV最明顯 TDF潛在的腎臟損傷仍需長期關注 治療時間越長，腎損害者比例越高 多為輕度損傷 嚴重者骨軟化、骨折、 Fanconi 綜合征 替比夫定有改善eGFR的作用,Fanconi 綜合征：腎性糖尿、多種氨基酸尿、磷酸鹽尿 不同程度的血肌酐升高及eGFR下降,骨代謝：骨密度降低、骨質疏松（骨軟化）、骨折,早期血磷降低，繼而低鈣、低鉀、代謝性酸中毒,蛋白尿、尿磷、尿酸排泄增加,臨床表現(xiàn),eGFR下降最常見,NAs腎損害的處理,其他處理 停ADV或調整劑量 補充中性磷、鈣劑、維生素D 對癥,慢性乙肝并腎功能不全者抗病毒治療,慢性HBV感染人群腎功能異常的發(fā)生率較高，應對慢性HBV感染人群應從基線進行腎臟功能的評估：GFR是最佳的評價指標核苷(酸)藥物存在腎功能損害的風險，尤其ADV和TDF長期治療GFR有明顯下降趨勢 根據(jù)GFR選擇藥物、調整劑量 乙肝相關腎病者不論ALT水平，只要HBV DNA陽性予以抗病毒,育齡期慢性乙型肝炎患者抗HBV治療,抗病毒治療對男性生育的影響,年輕患者首選IFN抗病毒治療停用半年后可生育NAs治療對男性患者生育無明顯影響抗病毒治療時機不受生育影響治療期間可以生育，無需停藥,母嬰傳播的阻斷,嬰兒：乙肝疫苗+HBIG生后24h（最好12h）內(nèi)盡早使用乙肝疫苗0,1,6月注射方案HBIG：=100 IU (200 IU)母親：妊娠末3個月替比夫定或替諾福韋抗HBV 治療,妊娠期間抗HBV治療起止時間,何時開始：肝硬化患者：懷孕前或一旦診斷非肝硬化者：無炎癥活動者妊娠28周（或更早？）妊娠期肝炎活動者隨時開始。輕者12周后開始。妊娠前已經(jīng)在使用NAs者，改用替諾福韋或替比夫定何時結束：僅用于母嬰阻斷者：產(chǎn)后1-3個月。停藥后定期復查肝炎活動者根據(jù)病情決定，持續(xù)至達到停藥標準,Tran TT. Cleveland Clinic Journal of Medicine. 2009;76:s25-s29Swati Sinha and Manoj Kumar. Hepatology Research 2010;40:31-48,免疫抑制后的HBV再激活,免疫抑制后HBV再激活的定義,繼發(fā)于免疫抑制的HBV再激活是指“沉默”的HBsAg攜帶者或既往HBV感染者或HBV低水平復制者在使用免疫抑制治療后出現(xiàn)HBV復制活躍和肝損傷的 表現(xiàn)。HBV DNA水平的增加是診斷的關鍵,George K. Hepatol Int(2008) 2: 152-162.,臨床表現(xiàn)和后果,部分患者僅有HBV DNA水平升高而缺乏臨床癥狀部分患者隨后出現(xiàn)ALT/AST異常，同時伴有急/慢性肝炎的相關臨床癥狀嚴重者肝功能衰竭、甚至死亡可發(fā)生HBeAg或HBsAg逆轉換肝衰竭者并發(fā)感染多見且難治因肝功能惡化導致化療延遲或提前終止出現(xiàn)黃疸型肝炎、非致死性肝衰竭以及死亡的幾率分別為22.2%、3.7%、3.7%。,2015中國指南,HBV感染者使用化療或免疫抑制劑,強效、低耐藥抗病毒方案，必要時聯(lián)合治療療程：治療前肝功能持續(xù)正常者：至少抗病毒至化療或免疫抑制劑治療結束后6個月以上治療前肝功能異常者：按慢性肝炎長期治療器官移植患者不能停藥,免疫抑制/化療前必須篩查HBV,敏感方法篩查HBV感染標志及肝功能： 乙肝兩對半、HBV DNA、ALT HBV DNA是最重要的指標治療過程中和治療后動態(tài)監(jiān)測HBV復制指標,預防HBV再激活的處理建議,Shouval et al. Seminars in liver disease;2013;33:167-177.,抗病毒治療預防器官移植后HBV再激活,69HBV-陽性 KTRs ，觀察移植10年的移植成功率和生存率分組： 非治療組（歷史對照） 治療組 ：預防用藥組 非預防用藥組結果： 治療組：移植成功率 82%；10年生存率91% 對照組：移植成功率 34% ；10年生存率57% 對照組中導致移植失敗的主要原因為患者死亡 (68%), 大部分死于肝病治療組：預防用藥組和非預防用藥組移植成功率和生存率無明顯差異；預防用藥組HBV再激活比例低于非預防用藥組；抗病毒治療是改善患者生存率的獨立因素 (P = .005),Transplant Proc. 2013 May;45(4):1374-8.,慢性乙肝合并甲亢患者的處理,鑒別肝損害原因：乙肝活動？甲亢所致？甲亢藥物誘導肝損傷？多種因素同時存在？嚴重甲亢或甲亢危象時本身可出現(xiàn)嚴重肝損傷甚至肝衰竭，往往同時有明顯甲亢表現(xiàn)極少數(shù)患者碘131治療可誘發(fā)肝衰竭抗HBV治療：有肝炎活動、HBV復制活躍者 根據(jù)病情、HBV DNA水平及HBeAg狀態(tài)等選擇NAs 不宜選擇干擾素控制甲亢很重要 甲亢控制不好，肝炎病情常難以控制不應懼怕肝損傷而不使用甲亢藥物肝炎病情嚴重時慎用碘131治療,慢性乙肝患者合并結核病,抗結核藥物常見肝損害有慢性乙型肝炎活動及病毒復制活躍者，最好在抗結核治療前開始抗病毒治療，肝功能正常后開始抗結核治療抗結核治療期間必須嚴密監(jiān)測肝功能變化抗結核治療過程中嚴重肝損傷者，暫停抗結核藥物，予積極綜合治療,慢性乙肝合并糖尿病,慢性乙型肝炎抗病毒治療適應證同普通患者（包括肝硬化、肝癌）糖尿病病情重或血糖控制不佳者不宜選用干擾素首選強效、低耐藥、腎毒性小的NAs方案肝病病情重的或肝硬化患者宜使用胰島素控制血糖，并密切監(jiān)測肝腎功能、血糖等變化；肝病輕且穩(wěn)定后可口服降糖藥,慢性丙型肝炎抗病毒治療,（慢性丙型肝炎是可治愈的！）,干擾素+利巴韋林HCV治療方案,1. 推薦優(yōu)選方案 ： 聚乙二醇干擾素（每周1次）+ 利巴韋林（ 1 1.2g/ 日） 療程：48周（HCV基因1型、4型） 24周（HCV基因2型、3型）2. 不能應用利巴韋林者：單用聚乙二醇干擾素3. 普通干擾素+利巴韋林：4. 普通干擾素：療效：方案 1 方案 2 方案 3 方案4影響療效因素：病毒基因型、病毒載量、IL-28B基因多態(tài)性 免疫狀態(tài)、療程、代謝狀態(tài)、利巴韋林的用量等,口服直接抗病毒藥物（DAA）治療慢性丙型肝炎,部分藥物獲美國FDA批準療程短、療效好費用高昂國內(nèi)暫時未上市,肝衰竭的治療,絕對臥床休息 低蛋白飲食、大便通暢 熱量、維生素及電解質補充 血漿、白蛋白,一般治療和支持治療：,出血 肝性腦病 繼發(fā)感染 肝腎綜合征 肝壞死,對癥治療：,使用核苷類似物禁止使用干擾素目的：改善預后、防復發(fā) 為肝臟移植準備,抗病毒治療：,人工肝支持治療 肝移植 干細胞治療,其他治療方法：,病毒性肝炎的預防,甲肝、戊肝的預防,1. 控制傳染源：隔離和治療病人2.