1、第十七章包合物的制備技術1內容提要o包合物是指藥物客分子包合于環糊精類主分子的空穴結構內形成的特殊復合物。藥物的包合技術是提高難溶性藥物的生物利用度、提高藥物的穩定性、掩味、油性藥物固體化方面的有效方法之一。2生物藥劑學分類（BSC）3內容概要o 掌握包合物的概念及特點；o 熟悉常用包合物材料；o 熟悉包合作用的影響因素；o 了解包合物的制備方法：o 了解包合物的物相鑒定。4第一節概述o包合物(inclusion compound)是指一種分子被全部或部分包合于另一種主分子的空穴結構內形成的特殊復合物，亦稱為分子包衣。主分子hostmolecule包合物inclusion compound具空

2、穴結構,如 CD客分子guestmolecule 被包合的藥物分子5包合物的特點ooooooo增大溶解度；提高穩定性；可防止揮發性成分揮發；掩蓋藥物的不良氣味或味道； 液體藥物可粉末化；調節釋放速率，提高藥物的生物利用度降低藥物的刺激性與毒副作用等。67包合物產品的研發pppp鹽酸雷尼替丁極易吸潮，包合物穩定性提高維A酸遇光、熱不穩定，易吸潮，包合物提高穩定性陳皮揮發油包合物可粉末化，防止揮發諾氟沙星為難溶性藥物，包合物提高生物利用度提高alprostadil治療慢性動脈閉-cyclodextrin已上市的包合物產品edex (alprostadil （前列地爾） for injection)

3、 water-insoluble alprostadil in an alfadex (- cyclodextrin) inclusion complex(Schwarz)6個D-葡萄糖環以為1，4糖苷鍵連接的環狀低聚糖化合物8Ingredient NameALFADEX塞癥LACTOSESODIUM CHLORIDEWATER第二節常用包合材料環糊精 (cyclodextrin，CD)o-環糊精 （-CD）-環糊精 （-CD）-環糊精（-CD）o環糊精衍生物羥丙基-環糊精（HP-CD）甲基-環糊精 （M-CD）910(cyclodextrin，CD)環糊精o來源：淀粉CD葡聚糖轉位酶 環糊精

4、（一）環糊精 (cyclodextrin，CD)p 結構特點：中空圓桶狀，空腔結構；空穴開口處為親水性;空穴內部呈疏水性。11環糊精分子內相互作用o3-OH和2-OH在大開口端形成氫鍵。氫鍵的強弱為：-CD-CD-CD.12三種環糊精的結構示意圖o常用三種CD：-CD(6)、-CD(7）、-CD(8)13三種環糊精的基本性質14-CDp白色結晶粉末，水中的溶解度最小（18.5從水中析出結晶，隨溫度溶解度g/L），易p毒性低（可作為碳水化合物被人體吸收）。15-CD包合物產品16-CyclodextrinBenexate（貝奈克酯）OralUlgut, LonmielJapanDexametha

5、sone（地塞）DermalGlymesasonJapanIodine（碘）TopicalMena-GargleJapanNicotine（）SublingualNicoretteEuropeNimesulide（尼美舒利）OralNimedex, MesulidEuropeNitroglycerin（硝酸甘油）SublingualNitropenJapanOmeprazole（奧美拉唑）OralOmebetaEuropeDinoprostone (PGE2)SublingualProstarmon EJapanPiroxicam（吡羅昔康）OralBrexinEuropeTiaprofeni

6、c acid（苯噻丙酸）OralSurgamylEurope17舉例：貝奈克酯/-CD包合物o貝奈克酯為增強防御因子型抗潰瘍藥。o難溶、味苦o貝奈克酯/-CD包合物可提高水溶性，從而提高生物利用度。并有掩味作用。18舉例：奧美拉唑/-CD包合物o奧美拉唑為抑制胃酸分泌的質子泵抑制劑，治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍和反流性食管炎 。o奧美拉唑的化學結構中亞磺酰基在酸性環境中易分解。奧美拉唑/-CD包合物增加藥物穩定性。o19舉例：Brexin-吡羅昔康/-CDo吡羅昔康是解熱鎮痛類非甾抗炎藥。難溶于水，吸收緩慢，口服后o易導致胃腸道和胃潰瘍。o每片Brexin含吡羅昔康/-CD191.2mg（相當于吡

7、羅昔康20 mg).吡羅昔康/-CD提高溶出速率，減少胃腸道反應等副作用。o（二）環糊精衍生物可提高難溶性藥物的溶出速率，oCYD衍生物更有利于容納客分子，并可改善CYD促進藥物的吸收。的某些性質。（1）水溶性環糊精衍生物用做水溶性藥物的包合材料，以降低水溶性藥物的溶出速率， 使其具有緩釋性。（2）疏水性環糊精衍生物20羥丙甲-環糊精（HP-CD）pppHP-CD為無定形，極易溶于水。C-2、C-3、C-6的羥基的氫原子部分被羥丙基取代。HP-CD是目前研究最多、對藥物增溶和提高穩定性效果最好的CD衍生物。21HP-CD包合物產品222-Hydroxypropyl- -cyclodextrin

8、Cisapride（西利）RectalPropulsidEuropeHydrocortisone（氫化可的松）BuccalDexocortEuropeIndomethacin（吲哚美辛）Eye dropsIndocidEuropeItraconazole（依曲康唑）Oral, intravenousSporanoxEurope, United StatesMitomycin（絲裂霉素）IntravenousMitozytrexUnited States舉例：Sporanox-依曲康唑口服液p伊曲康唑是難溶于水的唑類抗真菌藥物。Sporanox 為 伊 曲 康 唑/HP-CD 包合物， 有顯著增

9、溶作用。 Inactive Ingredientsp23HYDROXYPROPYLBETADEXHYDROCHLORIC ACID PROPYLENE GLYCOL WATERSODIUM HYDROXIDESACCHARIN SODIUM SORBITOLCHERRYCARAMEL甲基-環糊精（M-CD）pM-CD 主要有2,6-M-CD （ 570g/L ） 和2,3,6-M-CD （310g/L） ，溶解度均大于-CD （18.5 g/L）pCD甲基化后，抑制了CD的羥基與藥物的不穩定反應。24M-CD包合物產品25Randomly methylated -cyclodextrin-Oe

10、stradiol（雌甾二醇）Nasal sprayAerodiolEuropeChloramphenicol（氯霉素）Eye dropsClorocilEuropeAerodiol-雌甾二醇/M-CD包合物噴霧劑o雌甾二醇用于治療卵巢機能不全或激素不足引起的癥狀。o難溶于水。2627第三節包合作用的影響o主客分子的結構和性質主客分子的大小客分子極性的影響o主客分子的比例o包合條件28包合作用p主分子和客分子進行包合作用時，相互之間不發生化學反應，不存在離子鍵、共價鍵或配位鍵等化學鍵的作用，包合作用主要是一種物理過程。29（一）主客分子的結構和性質o主客分子大小：客分子大小、分子形狀應與主分子所

11、提供的空間相適應穩定的包合物形成客分子小，主分子較大，客分子可自由進出包合力弱；,客分子太大，嵌入空洞內困難或只有側鏈進入，包合力弱,包合物性質不穩定。30（一）主客分子的結構和性質o客分子極性：相似相親疏水性和非解離性藥物易被包合，形成穩定包合物。極性藥物易與CD的羥基形成氫鍵而嵌在腔口親水區。31（二）主客分子比例o主分子提供的空腔數通常不能被客分子全部占有，因而包合物中主客分子的比例為非化學計量關系。32（三）包合條件o包合方法o包合溫度o攪拌速度o干燥33包合物的穩定性o依賴于主、客分子間vanderwaals引力的強弱。如分散力、偶極子間引力、氫鍵、電荷遷移力等。34包合過程與藥物釋

12、放包合物體在體內被稀釋，血液或組織中的某些成分可競爭性置換將藥物取代，是藥物釋放。35第四節包合物的制備技術o飽和水溶液法o研磨法o超聲波法o冷凍干燥法o噴霧干燥法36（一）飽和水溶液法冷卻包合物析出藥物oCD形成包合物后，冷卻析出，過濾、洗滌、干燥即可。37攪拌包合CD飽和水溶液溶解（二）研磨法干燥洗滌包合物藥物o取CD加入2-5倍量的水混合，研勻，加入藥物（難溶性藥物應先溶于有機溶劑中），充分研磨成糊狀物，低溫干燥后，再用適宜的有機溶劑洗凈，干燥即得。38研磨CD研勻糊狀物溶解（三）超聲波法超聲包合物形成藥物o宜強度下超聲，促使藥物與CD形成包合物后，冷卻析出，過濾、洗滌、干燥即可。39C

13、D飽和水溶液溶解（四）冷凍干燥法冷凍干燥藥物包合物CD去溶劑o本法的優點：適合不容易析出沉淀的CD或熱不穩定性藥物。成品疏松，溶解性好，可制成注射用凍干粉針。o40溶解（五）噴霧干燥法噴霧干燥藥物包合物CD去溶劑o本法的優點：適合不容易析出沉淀的CD；生產效率高。成品溶解性好。o41溶解第五節包合物的物相鑒定紅外光譜法相溶解度法核磁共振譜法熱分析法紫外分光光度計法X射線衍射法42（一）相溶解度法o 將藥物制成包合物后，其溶解度增大。o 通過溶解曲線驗證包合物是否生成。43舉例：克霉唑/-CD包合物o形成包合物后克霉唑溶解度顯著增大。o包合物中克霉唑：-CD=1:1。44（二）熱分析法o利用結晶

14、性藥物在熔化過程中吸熱來對其結晶程度的變化進行分析。o藥物形成包合物后，藥物的結晶程度大大減弱或消失，因此在DSC圖譜上檢測到藥物結晶的吸收峰會減弱或消失。通過與原料藥或物理混合物比較進行包合物驗證。oTm45舉例：克霉唑/-CD包合物oo克霉唑Tm=148-CD脫水峰在50-120o克霉唑Tm在克霉唑/-CD包合物中消失。46（三）X射線衍射法o利用結晶性藥物的X-射線衍射性質隨藥物結晶度改變而變化的特點進行鑒別。o藥物包合物形成后，藥物的結晶衍射峰消失。物理混合物的衍射圖譜是各組分衍射圖譜的簡單疊加，衍射峰位置及強度無改變。47舉例：雙取代二戊鐵包合物 HP-CD 包合物 HP-CD -CD 包合物 -CD 雙取代二戊鐵48（四）紅外光譜法o根據藥物形成包合物后紅外吸收峰的位移，吸收峰強度的變化來判斷包合物是否形成。oo主要應用于含羰基藥物包合物的檢測。萘普生在1725-1685cm-1有羰基峰，形成包合物后該峰減弱。49