1、群體藥動學理論及其應用,賈運濤 重慶醫科大學兒童醫院，重慶市 400014；,藥物體內過程及影響因素,傳統藥動學的一些限制（1）,1、全程密集采血（通常11個以上采血點），實際臨床工作中無法作到，尤其是特殊群體很難接受； 2、藥物在患者體內與在正常人體內的動態變化過程存在顯著的“群體”差異；,傳統藥動學的一些限制（2）,3、傳統藥動學計算都是先以個體為單位，計算出個體的參數值，然后再將個體數據進行統計計算，得到群體的均值與標準差。 因此會產生一個問題：個體數據對結果影響過大，往往一個個體的數據偏差可能使整體結果產生非常大的偏差。,一、理論的簡要介紹,群體藥動學 （Population Phar

2、macokinetics，PPK) 起因： 1.對新藥研究早期階段就有可能使用該藥而未進行藥動學(PK)研究的人群的關切； 2.利用稀疏數據研究群體的特征、變異和各種因素對藥動學影響的理論與方法。,PPK的定義,研究給予標準劑量方案時個體間血漿藥物濃度的變異性，不僅在群體內測量變異性，而且還以患者的變數如年齡、性別、體重或疾病狀態對變異性加以解釋。,固定效應與隨機效應,PPK可概括為: 藥物在典型病人身上的處置過程 （常以參數的群體值(均值)表示） 和生理病理及其它因素(如合并 用藥、食物等)對藥動學參數的影響 以及藥動學參數的個體間及個體內 (也稱殘差)變異等。,隨機 效應,混合效應,固定

3、效應,傳統藥動學與PPK的區別,傳統藥動學的研究對象通常是均質群體，僅對他們的平均情況感興趣,個體間的差異采用復雜的實驗設計或經嚴格入選標準加以消除； PPK注意力集中于藥動學信息的中心趨勢，表征與描述個體參數的離散程度與分布情況，確定各種動力學參數的平均值與標準差以估計單個病人的藥動學參數，并研究各種生理病理狀態對藥動學的影響。,群體與個體兩種不同的思路,群體 群體作為分析單位 每個個體只需較少幾個數值點 樣本量要求較大 特殊的資料分析技術 能用于通常的藥動學數據和有些非均勻的數據,常規藥動學（個體） 個體作為分析單位 每個個體需較多數值點 樣本均勻，樣本量較少 無須特殊的資料分析技術 僅能

4、分析均勻數據,PPK參數的求算(1),單純集合法(Naive pooled data，NPD) 標準二步法(Standard two-stage, STS) 迭代二步法(Iterative two stage method, ITS),PPK參數的求算(2),非線性混和效應模型法(Nonlinear mixed effects modeling，NONMEM) 非參數法(Nonparametric methods, NPM) 吉布斯取樣法(Gibbs sampler, GS) 神經網絡處理法（Neural network, NN),各種方法的評價(1),NPD法完全忽略了個體，只能估算單項參數

5、的均值，不能估算出相應于個體差異的各自藥動學參數，也不能確定由于個體內差異及測量誤差所造成的殘余誤差，參數估算精確度最差，臨床使用價值不大。,各種方法的評價(2),STS法是傳統的藥動學研究方法，估算出的藥動學參數值通常只顯示很有限的變異范圍; 研究費用甚大，易高估生物參數的變異程度; 無法評估病理生理因素對藥動學參數的影響，在病人身上取多點血樣也不易接受； 該法適用于臨床前藥動學及生物等效性評價等的研究，但對于臨床個體化給藥方案的設計尚不具有實際意義。,各種方法的評價（3）,ITS法適合于稀疏數據、充足數據、或混合數據，可同時求出個體參數與群體參數，可用支持Bayesian估定及最小二乘法的

6、軟件來求算。,各種方法的評價（4）,NPM法求解藥動學參數沒有假設未知參數的概率分布符合（對數）正態分布的限制，可適用于多種概率分布； 目前基于這種原理的算法有非參數最小擬然法(NPML)、非參數最大期望值法(NPEM)、擬非參數法(SNP)； 但NPM法的運用目前尚停留在理論研究階段，實際運用例子不多。,各種方法的評價（5）,GS不需要計算出確切的或近似的參數估定值； 而是通過一種稱為Gibbs sampling的計算法對所感興趣的參數給出一系列模擬值，這些值可用來重新組成每一參數的概率，或進行適當簡化以提供確切值或某個范圍的數值。,各種方法的評價（6）,人工神經網絡法（ANN）：模擬生物的

7、神經網絡結構和功能處理信息，具有非線性、學習性、適應性和自組織性； 人工神經網絡能很好地模擬多變量系統包括非線性系統； 它不需事先假定一個特定的模型，而只需從提供給它們的數據中學習建立輸入與輸出的關系，極大地簡化了傳統藥動學數據分析的建模過程。,各種方法的評價（7）,PPK數據多為稀疏數據，難以按傳統藥動學數據的分析方法建立模型，同時有大量的生理、病理等多變量因素的數據被收集，因此人工神經網絡用于PPK數據的處理有其重要作用； ANN法準確度高，靈敏，不要求變量的獨立性，無需建模； 目前已有少量關于ANN法用于PPK的研究報告。,NONMEM法求算PPK參數（1）,NONMEM法由Sheine

8、r1977年提出并用于臨床監測稀疏數據的群體分析，是迄今為止最被認可與采用的PPK參數測定法； NONMEM法不測定個體藥動學參數，而是把病人群體常規檢測數據、各種相關信息以及可能引入的誤差用一個藥動學統計學模型來處理，以廣義最小二乘法一步求算出PPK參數；,NONMEM法求算PPK參數（2）,NONMEM法把經典的藥動學模型與各固定效應因素影響的結構模型，個體間，個體內變異的統計模型結合起來； 對每一具體個體取樣次數不多，而對較多的個體來說卻可以得到很多數據并包含著并包含著隨機變異； NONMEM法用固定效應模型描述遺傳，環境，生理或病理等因素對藥物處置的影響,用假設檢驗來鑒別各因素是否存在

9、顯著性影響。,NONMEM法的評價,能處理臨床收集的零散數據，每個個體取樣點少，順應性較好； 隨機設計實驗，一步法估算各類參數； 定量考察生理、病理因素對藥動學參數的影響，各類參數有較好的點和區間估算； 模型比較復雜，目前已有NONMEM軟件可供應用，國內也有類似軟件，但尚未得到認證。,NONMEM法的基本原理,設想兩種極端情況：一種是考察的病人完全均勻；另一種是病人完全不均勻； 實際情況介于這二者之間； 假設待測參數(F、Vd和CL)都屬(對數)正態分布：當病例數足夠大時，即使每例只測2-3個血藥濃度，也可以根據數理統計原理通過適當的藥動學方程確定每個藥動學參數的均值和偏差。,NONMEM法

10、的模型和參數（1）,NONMEM法的模型包括基礎藥動學模型, 全量回歸（固定效應）模型和統計學模型； 基礎藥動學模型與傳統藥動學模型一致； 全量回歸模型指充分考慮個體生理病理等因素對藥動學參數的影響，通過回歸模型建立起這些因素（表現為臨床常規測定數據）與藥動學參數的函數關系，包括線性與組合式模型，可通過查閱文獻而初步確定。,NONMEM法的模型和參數（2）,統計學模型一般與藥動學模型結合起來，按照藥動學參數分布特點，建立個體藥動學參數（常轉換為對數值）與群體均值之間偏差以及血藥濃度測定和模型定義誤差等帶來的血藥濃度觀察值與模型預測值之間偏差的加/乘法模型作為NONMEM法的統計學模型。,NON

11、MEM法所需的特殊數據 （1）,原則上下列動力學和人口學資源數據是必須的： 特定的劑量與給藥方案即劑量、給藥途徑、劑量間隔、既往用藥史； 濃度時間數據例如穩態低谷濃度、平均穩態濃度及由其算得的濃度與清除率(非線性動力學為米氏常數)的關系、靜脈及口服給藥后任何時間的血藥濃度；,NONMEM法所需的特殊數據 （2）,研究開始時的病理、生理狀況如年齡、性別、體重、身高、吸煙、飲酒、疾病性質及嚴重程度、合并用藥、生化指標（如肝腎功能指標）、血液學指標； 在任何劑量間隔中所獲有助于估算在治療過程中所發生變化的數據。,NONMEM法求算PPK參數,主要使擴展最小二乘法的目標函數O（,y ,2 ）最小而求得

12、各類參數; 同時利用提供的目標函數的極小值，通過固定回歸模型中一個或多個參數（一般置為0）比較兩個不同回歸模型所造成的目標函數之差，從而作假設檢驗以推知模型之間的優劣，得到最終回歸模型; 兩模型目標函數之差就是-2LogLmax之差，它服從F分布，近似服從2 分布，比較目標函數之差與n+1，可判斷回歸模型中各因素對藥動學參數是否存在顯著性影響。,群體藥動學的優點（1）,PPK研究可以將固定效應對基礎藥代動力學參數的影響模型化，發現新的定量關系； 可估算出個體間變異，對于TDM的給藥方案的設計與優化有較大的參考意義； 可估算包括劑量增加的低限，產品的變異(包括產品之間的生物利用度的差異)，測定方

13、法的變異等；,群體藥動學的優點（2）,新藥開發和TDM中的離散數據，不同樣本中的不同時間的取樣數據等傳統方法不能處理的數據都能用NONMEM法處理得到有關群體的PPK參數，提煉出傳統方法不能得到的信息。,群體藥動學的應用,個體化給藥 生物利用度(F)的研究 新藥開發 群體藥效學模型,PPK與個體化給藥（1）,當病人明確診斷,選定藥物后，在PPK參數的基礎上，采取12點血藥濃度作為反饋，可能得到較為理想的個體藥動學參數； 再根據個體藥動學參數制定給藥方案，從而達到較為準確的個體化給藥方案設計。,PPK與個體化給藥（2）,PPK參數來源于以往監測收集的數據及查閱文獻得到； 病人也只需1-2個取血點

14、； 新病人的有關 數據還可收入PPK數據庫中； 通常采用Bayesian反饋法最為理想，能制訂出較為可信的給藥方案。,PPK與生物利用度F的研究（1）,在PPK模型中引入F參數，利用臨床監測中收集的數據用NONMEM估算藥物在病人中的生物利用度； 不僅能提供群體均值，而且還能比較單次與多次給藥實驗中的個體內差異，并能描述個體間的吸收變異；,PPK與生物利用度F的研究（2）,用NONMEM法無需假定速釋制劑的Ke值作為“真”值，其估算值較準確，可比較速釋與控釋制劑的個體間變異，直接進行統計分析中的假設檢驗； 與傳統的生物利用度研究方法相比較，NONMEM法能處理臨床研究中的零散數據，充分利用傳統藥動學方法幾乎對此無能為力的信息。,PPK與新藥開發 （1）,在新藥的三、四期臨床試驗中，采集與利用稀疏數據，研究受試人群的PPK特征及早發現危險人群，及時調整給藥方案，進一步提高臨床試驗的安全性； 特殊群體如老人、新生兒、兒童、婦女等通常可用NONMEN法開展這類群體的PPK特征研究；,PPK與新藥開發 （2）,PPK的重要任務是及時發現何種可測量的病理、生理因素，能改變新藥的PPK特征的規律及其定量關系； PPK也可用于新藥上市后的監測。,PPK與群體藥效學模型,將藥代動力學模型用藥效學模型代替，用NONMEM法就可進行群體藥效學研究； 考察固定效應對藥效學參數的影響，同