1、培美曲塞不良反應文獻閱讀,培美曲塞的藥理作用,培美曲塞（PEM）是一種結構上含有核心為吡咯嘧啶基團的抗葉酸制劑，通過破壞細胞內葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞復制，從而抑制腫瘤的生長。體外研究顯示，培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶的活性，這些酶都是合成葉酸所必需的酶，參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成過程，培美曲塞通過運載葉酸的載體和細胞膜上的葉酸結合蛋白運輸系統進入細胞內。,培美曲塞的副作用,培美曲塞的副作用可在各系統均有表現，如血液和淋巴系統、胃腸道系統、肝膽、腎臟、新陳代謝系統、神經毒性、眼睛、皮膚及皮下組織各系統的異常。 說明書中提到單藥

2、使用最常見的不良反應(發病率20%)的表現是疲勞、惡心和厭食癥。,隨機接受培美曲塞和順鉑治療的患者，發生率在1和5之間（包括5）的臨床相關的毒性反應包括：AST，ALT和GGT升高，感染，發熱，中性粒細胞減少性發熱，腎衰竭，胸痛和蕁麻疹；發生率1%的臨床相關的毒性反應包括心率失常和運動神經元病。 隨機接受培美曲塞單藥治療的患者，發生率在1和5之間（包括5）的臨床相關的毒性反應包括：神經障礙，運動神經元病，腹痛，肌酐升高，中性粒細胞減少性發熱，無中性粒細胞減少性感染，變態反應/過敏和多型紅斑；發生率1%的臨床相關的毒性反應包括室上性心率失常。,說明書外罕見的不良反應，國內文獻見相關報道有PEM致

3、遲發蕁麻疹性血管炎，PEM致腎功能不全、消化道出血，甚至致腹瀉、多器官功能衰竭死亡1。PEM國外報道的不良反應中除了可預料到的骨髓抑制，伴或不伴發熱的的感染、腹瀉和粘膜炎外。近2年有見個案報道的是PEM引起雙下肢浮腫及液體潴留2，也曾見報道PEM致肺毒性的案例3. 1 潘乃群,張慧.培美曲塞不良反應J.中國誤診學雜志,2011,11(4):861. 2Katsenos S, Psara A, Panagou C.Pemetrexed-induced cellulitis: A rare toxicity in non-small cell lung cancer treatment.J Onc

4、ol Pharm Pract,2012, Feb 22. 3Breuer S, Nechushtan H.Pemetrexed-induced lung toxicity: a case report.n Oncol (R Coll Radiol).2012,24(1):76-7.,PEM色素沉著的文獻報道,Dasanu等4報道了1例53歲黑人男性患者在繼紫杉醇+順鉑一線治療后使用PEM，2個月內指甲和趾甲出現橫豎交叉的網狀色素沉著，隨后色素帶彌散覆蓋甲面，伴隨凹甲、脆性增加、營養缺失等癥狀。 Hureaux等5報道了1例75歲男性患者在放療之后使用PEM，出現放射性皮炎，大片紅色斑丘疹伴瘙癢

5、，隨后出現放療部位皮膚色素沉著，第3療程時皮膚顏色仍然為淡褐色。 4Dasanu CA, Wiernik PH, Vaillant J, et al.A complex pattern of melanonychia and onycholysis after treatment with pemetrexed for lung cancer.Skinmed.2007,6(2):95-6. 5J. Hureauxa,Y. Le Guena,C.Tuchais,et al.Radiation recall dermatitis with pemetrexed.Lung Cancer,2005,5

6、0:255-258.,SCHALLIER等6等報道了1例59歲男性白種人患者使用PEM第二療程開始時手掌、腳掌出現了淡褐色色素沉著現象，無伴瘙癢、紅腫、熱、痛，掌面皮膚呈干燥、粗糙狀。停藥3周后色素沉著消退。 6D.Schallier,L.Decoster,J.Degreve.Pemetrexed-induced Hyperpigmentation of the Skin.Anticancer Research,2011,31:1753-1756.,PEM引起色素沉著的機制,由于PEM引起色素沉著報道較為罕見，目前PEM引起色素沉著的機制尚未得到解釋。Hureaux5認為PEM引起放療后皮膚色

7、素沉著與其他細胞毒性藥物如紫杉醇、阿霉素、5-氟尿嘧啶、吉西他濱等引起放射性色素皮炎的機制有可能相同，色素沉著的病因可能涉及血管損傷，上皮干細胞缺陷，上皮干細胞敏感性增加或藥物過敏反應。而有人考慮PEM引起的網狀色素沉著是一種獨特的選擇性色素調節紊亂的表現形式，與一般的皮膚的新陳代謝，內環境紊亂而致色素沉著機制不同7。 7Leila Tolaymat,MD,Mayo Clinic,et al.Pemetrexed-induced generalized reticulate hyperpigmentation.J Am Acad Dermatol,2009,3:AB161.,預防與建議,一般來說，PEM的主要副作用還是主要表現為骨髓抑制、黏膜炎和皮疹。其中骨髓抑制具有劑量依賴性，而皮疹的預防主要是通過化療前后服用皮質類固醇藥物地塞