肥大性骨關節病臨床及影像特征前言·

肥大性骨關節病

(hypertrophicosteoarthropathy,HOA)是以四肢皮膚增厚，骨膜新生骨形成為特點的一類綜合征，包括三大臨床癥狀：杵狀指(趾)、管狀骨骨膜增生、滑膜積液·

根據病因分為原發性及繼發性(95-97%),二者治療方式及預后不同·

臨床及影像表現缺乏特異性，診斷困難，繼發者常與惡性腫瘤相關，因而正確認識這一現象至關重要·

命名及分類·

病因及發病機制●

臨床表現目錄·

影像學表現·

鑒別診斷·

預后及治療命名及分類Table

1:Nomenclature

of

Clubbing

and

HOAConditionSynonyms

and

EponymsClubbingHOAHippocratic

or

Hippocrates

fingers,drumstick

fingers,acropachy*Bamberger-Marie

syndromet,Pierre

Marie-Bamberger

syndromet,acropachy*Primary

HOAIdiopathic

HOA,pachydermoperiostosis,Touraine-Solente-Gole

syndrome,Friedreich-Erb-Arnold

syndromeSecondary

HOA

Hypertrophic

pulmonary

osteoarthropathy(HPOA)(if

underlying

cause

is

pulmonary),Bamberger-Marie

syndromet,Pierre

Marie-Bamberger

syndromet注

·杵狀指：手指末端局限性膨大，形似棒槌，常預示有嚴重的疾病，又名希波克拉底指·Acropachy:

既可指杵狀指，也可指HOA的所有癥狀·Thyroid

acropachy:

特指甲狀腺疾病，尤其是Graves病初治后引起的杵狀指·Bamberger-Marie

syndrome(班貝格-瑪麗綜合征)/Pierre

Marie-Bambergersyndrome

(皮埃爾瑪麗-班貝格綜合征):廣義上既指HOA

也指繼發性HOA,

現多指繼發性HOA命名及分類原發性HOA·

是一種罕見遺傳病，也稱特發性HOA,

通常在兒童或青少年時期起病，男性好發，男女比例7:1,常見于非裔美國人，33-73%的患者為家族性起病·廣泛性皮膚增厚是原發性HOA的特征性表現，因此又名骨膜增生性厚皮癥。1868年，

NikolausFriedreich、Wilhelm

Heinrich

Erb、Julius

Arnold首次描述了這現象，1935Albert

Touraine、Gabriel

Solente、Laurent

Gole將原發和繼發性HOA區別開來，并且詳細描述了原發性的三種亞型命名及分類繼發性HOA·

更常見，約占95-97%,可繼發于多種骨外疾病，起源于肺部疾病例如非小細胞肺癌或囊性纖維化時又稱為肥大性肺性骨關節病·要注意的是，心血管、胸膜及縱隔疾病，甚至胸外疾病如肝硬化和炎癥性腸病也可以引起繼發性HOA·

繼發性HOA

可以進一步分為由系統性疾病導致的廣泛型和嚴重內皮損傷導致(如動脈瘤)的局灶型(局限于一到兩個肢體)圖1.HOA

的分類肥大性骨關節病原發性(3-5%)繼發性(95-97%)多與骨骼肌系統以外疾病相關，90%與惡性腫瘤有關常染色體顯性遺傳，33-73%為家族性，廣泛性皮膚增厚較常見局灶型局限于1-2個肢體廣泛型最常見的繼發病因--非小細胞肺癌4-17%的肺癌患者有HOA動脈導管未閉感染性動脈炎動脈瘤心局限于青紫側肢體肝胃腸道偏癱20-35%的間皮瘤患者有HOA胸膜/縱隔其他發病機制·HOA

具體發病機制尚未闡明，目前認為主要有兩種調節機制受迷走神經支配的受累器官可通過神經反神經調節通路

射使周圍小血管舒張，增加四肢血供，采用阿托品或迷走神經切斷術治療療效顯著細胞因子及生長因子，包括血小板衍化生長因子，前列腺素E2,

血管內皮生長因子等均起一定作用，并且這些體液因子大部分是缺氧誘導因子，可佐證杵狀指常出現于缺氧及惡性疾病中的原因體液調節通路發病機制原發性HOA·

對家族性原發性HOA

的基因學研究發現患者均存在HPGD

及SLCO2A1

基因突變(前者編碼15-羥基前列腺素脫氫酶，后者編碼前列腺素轉運體),可導致前列腺素E2降解障礙·

受累人群的PGE2

長期升高，引起VEGF

過度表達，作用于成骨細胞，導致新骨形成·

原發性HOA表現形式多樣，常染色體顯性及隱性遺傳均可見HPGDPGE-M圖2.HPGD

和SLCO2A1基因蛋白產物作用于PGE2

運輸及代謝至PGE-M

過程·

原發性HOA

患者已證實存在這兩種基因突變，提示PGE2

在骨膜增生及杵狀指的形成過程中具有重要作用發病機制繼發性HOA·大多數與肺功能異常有關，無論是肺癌、肺實質損傷(如間質性肺疾病),還是循環系統異常導致的肺功能改變(如紫紺型心臟病),均會導致生長因子增多，增加外周循環血量，主要有兩種假說：√

假說一，存在心內分流(如法洛四聯癥)或肺內分流(如肝肺綜合征)時，血小板前體細胞不經過肺循環分解，而直接進入體循環，滯留于四肢外周血管網，釋放生長因子促進血管和成纖維細胞活動，從而引起軟組織增生，骨膜新生骨形成√假說二，發生肺纖維化、肺癌、或胸膜孤立性纖維瘤時，異常組織大量釋放生長因子，進入體循環導致杵狀指hea

ri

aseh

t

)Pulmonary

Pathology(rigtoperiottisfirgduboingfngduo

ingrAaielet

precunoninutate

emdotNliesWgrowth

faaonshinulation

otfbroblistsesteoblaststrophic

effect

oncaplpry

bedi8stimulationibroblosts&osteoblsssaditbional

releaseofrowhfxtorsa.圖3.繼發性HOA發病機制假說·

圖a.先天性心臟病右向左分流導致血小板前體細胞直接進入體循環，通過生長因子刺激內皮細胞·

圖b.胸膜或肺部疾病釋放生長因子，滋養毛細血管床·二者都促進血管生成，刺激纖維母細胞及成骨細胞活動，導致骨膜增生及杵狀指發病機制繼發性HOA·局部病理反應釋放或激活的血管活性因子可能會通過體液調節機制起一定作用，血管移植物細菌感染釋放內毒素可能是引起同側下肢HOA的原因·在組織學上，過多的膠原沉積、血管舒張、血管增生和間質水腫均會促進指/趾端的膨大畸形·骨骼外層結締組織過多會引起骨膜增生及骨膜下新骨基質的沉積病因·

繼發性HOA

可繼發于不同器官系統的多種疾病，雖然最常見于胸部疾病，但了解它與肺外疾病的聯系很重要，可以避免將所有繼發性HOA都誤認為肺性肥大性骨關節病·HOA

最常見的病因是非小細胞肺癌，可見于4-17%的肺癌，除此以外其他腫瘤也可以引起HOA,

如胸膜孤立性纖維瘤(22%),但肺癌總體發病率高，因而仍是繼發性HOA

最常見的原因。骨膜炎或HOA往往先于原發腫瘤數月或數年出現·

兒童HOA更常繼發于非腫瘤疾病，如細菌性心內膜炎、先天性心臟病、囊性纖維化、慢性呼吸道感染和其他慢性肺疾病，目前已知的繼發于腫瘤兒童HOA

僅有34例，包括12例鼻咽癌、9例霍奇金淋巴瘤、8例骨肉瘤、3例胸腺癌、1例骨膜肉瘤、1例胸膜間皮瘤表2.HOA

的病因分類肺縱隔/胸膜

心血管胃腸道其他間

皮

離

，

膜支氣管肺癌，

孤立性纖維瘤，血液系統惡性腫痛，骨肉癌，鼻咽癌。腎細胸癌肝、食管、胃，胰腺、腸離腫瘤心房粘液瘤胸

腺

痛

，

霍

奇金淋巴瘤轉移癌膈下或肝膿腫，阿米巴病，結核，..Whipple病膿腫，結核，真菌，肺孢子蟲病感染膿胸炎癥性腸病：克羅恩病，漬瘍性

結節性多動脈炎結腸炎；乳糜瀉炎癥結節病主動脈癌COPD肺氣腫，先天性紫紺型心臟病，持續性動脈導管未閉慢性

支擴，囊性纖維化，肺纖維化，肺動靜脈畸形地中海貧血缺氧原發性HOA,粘肝硬化，膽汁性

液水腫。甲狀腺毒癥，紅細胞增其他支氣管表腫肝硬化，賁門失弛緩癥多癥，

POEMS綜合征臨床表現·

患者癥狀呈慢性經過，很少會三種癥狀(杵狀指、骨膜增生、滑膜積液)同時具備，多數僅表現為骨膜增生而不伴杵狀指和關節疼痛·常無明顯臨床癥狀，且易忽視手指/足趾的畸形；某些患者，尤其是伴有肺癌者，可能會在出現杵狀指前有灼熱感和指/趾端骨痛，骨骼而非關節疼痛有助于避免臨床誤診為關節炎·可能會出現大關節積液，積液中既無滑膜增生，也無炎癥細胞，反映了HOA既非炎癥性關節炎也非滑膜增生性疾病，偶爾會有兩側對稱性關節疼痛，易誤診為早期或不典型類風濕性關節炎·

大部分HOA患者唯一的臨床體征是杵狀指，診斷及測量方法較多，但都存在一定的主觀性圖4.杵狀指體格檢查·

甲床角：正常abd<188°,杵狀指abd>192°·

羅維朋角/側角：正常abc<165°,

杵狀指abc>180°·指骨深度比：正常甲根處手指厚度DPD/遠端指間關節處手指厚度IPD<1;

杵狀IDP>DPDDPD>IDP指DPD/IPD>1·Schamroth

征：令受試者雙手同一手指(通常為中指)指甲甲面及末節指關節背面緊貼，正常情況下兩指甲根部形成一菱形窗口，而杵狀指時此縫隙變小、消失·手指指數：測量甲根處手指周長NB/

末節指間關節處手指周長DIP,

十指之和>10為杵狀指臨床表現原發性HOA圖

1

慮者面部表情及頭皮改變左：面部及前額皺褶呈回紋狀

右：頭皮呈腦回樣增厚，油膩·根據骨骼及皮膚受累程度不同，分為三種亞型：√經典型/完全型：皮膚及骨骼均受累√不完全型：骨骼受累、皮膚無累及，最常見√

非典型：皮膚受累，骨骼不累及圖

2

雙手十指末端親杵狀形大，掌部皮膚角化增厚，纖多·皮膚增厚表現多樣，額部及手背部皮膚增厚最常見，眼瞼下垂，皮膚粗糙下垂，類似獅面；皮膚增厚的最晚期，皮膚出現皺褶，呈腦回樣頭皮，類似斗牛犬，其他表現還包括象皮腿，脂溢、多汗等臨床表現繼發性HOA·伴隨的其他臨床表現可能會提示對應的器官疾病，有助于明確HOA的原發病·

伴有肢端青紫者最常繼發于先天性紫紺型心臟病，其他較少見的有囊性纖維化、肺纖維化、慢性阻塞性肺疾病等影像學表現

X線、CT·

四肢X線片通常是首選的影像學檢查手段，即使無癥狀患者也可能發現異常·

軟組織改變：指/趾端膨大，彎甲，軟組織腫脹·

骨質改變：長期杵狀指引起骨骼重塑可導致末節指/趾骨骨質重吸收，被稱為肢端骨質溶解，通常與原發性HOA及先天性紫紺型心臟病相關；另一個少見表現是指/趾端絨毛狀骨質增生，多認為與惡性腫瘤有關，近來研究發現這二者常共同出現，并且都先出現于腳趾，而后是手指·

骨膜增生：HOA

的特征性影像學表現，

沿管狀骨長軸生長，早期通常不累及骨骺，骨骺受累更常見于原發性。骨膜增生呈對稱性及廣泛性，骨膜反應可以表現為實性、致密、線性或層狀a.b.圖5.52歲男性原發性HOA

(骨膜增生性厚皮癥)·14-17歲時出現手、足增大，面部皮膚粗糙，并通過整形手術切除了頭皮及前額部大量皮膚·X

線示雙側尺橈骨

(a)、

股骨

(b)、

脛腓骨

(c)

對稱性骨膜增厚圖6.25歲男性，肺膿腫引起繼發性HOA,主訴咳痰、雙側膝、踝關節疼痛·

圖a.膝關節X線示雙側股骨下端(直箭),脛骨(彎箭)及腓骨上端(空心箭)對稱性骨膜反應·

圖b.胸片示左肺中野邊界不清的高密度影·

圖c.冠狀位胸部CT

示左肺下葉膿腫，包膜呈不規則環狀強化b.C.a.b.圖7.58歲女性，支氣管肺癌引起的繼發性HOA,

主訴手足腫脹、疼痛·

圖a.右手X

線示第一掌骨、部分近節及中節指骨骨膜反應·

圖b.右足X

線示部分跖骨骨膜反應，周圍骨膜增厚·

左手及左足表現(未顯示)類似C.d.圖7.58歲女性支氣管肺癌引起的繼發性HOA,

主訴手足腫脹、疼痛·

胸部X線及CT(c、d)

示左肺上葉類圓形腫塊，是引起HOA的原發病灶影像學表現—X線、CT表3.HOA骨膜增生的嚴重程度骨膜增生的嚴重程度與病程有關，而于原發或繼發無關因素輕度中度重度較少(通常累及脛腓骨)受累骨數目受累部位介于輕-重之間從骨干向干骺端蔓延所有管狀骨骨骺、干骺端、骨干均受累局限于骨干線狀，單層；受骨膜增生形狀

累骨周長增加，

薄板狀或多層狀形態無改變不規則a.b.圖8.52歲男性酒精性肝硬化引起的繼發性HOA,

主訴右踝關節疼痛·

圖a.右踝關節X

線示右側脛腓骨下端及干骺端骨膜反應(輕度)·

圖b.軸位CT及超聲(插圖)顯示肝臟表面呈結節狀改變圖9.49歲男性，酒精性肝硬化繼發HOA,

左膝疼痛及腫脹·

圖a.左膝X線示股骨下端、脛骨上端骨膜增生·

圖b.軸位CT清楚的顯示層狀、洋蔥皮樣的骨膜反應·

圖c.脛腓骨后部實性的骨膜反應(中度)a.b.影像學表現—X線、CT·關節受累：表現為滑膜積液，無關節間隙變窄，侵犯，或關節周圍骨質疏松·

由于HOA患者經常以關節炎就診，X線攝片時常集中在關節附近，放射科醫師須重視關節周圍區域，避免忽視長骨周圍的骨膜反應。若在不伴骨骼畸形(如皮質缺損或骨折)的情況下發現四肢對稱性骨膜反應，需警惕繼發性HOA,并建議行X

線胸片檢查觀察有無異常征象，尤其是支氣管肺癌，若胸片結果陰性，需考慮胸外疾病影像學表現—MR·平掃表現為線狀，層狀、洋蔥皮樣骨膜反應，與X

線部位對應，T1WI

呈等低信號交替，代表不成熟及成熟骨膜，

T2WI、PDWI及STIR

增厚骨膜呈線狀低信號，周圍呈高信號，增強可見強化·

晚期可出現韌帶、肌腱和骨間膜的骨化，肌肉、腱膜水腫，滑膜積液，骨周軟組織呈T2WI

高信號，代表周圍組織的炎性反應性病變，與嚴重程度及關節周圍腫脹的部位有關；骨內膜新生骨偶爾可侵犯骨髓腔，除此以外骨皮質和髓腔大致信號正常，有助于除外潛在的原發性骨感染和骨腫瘤·

杵狀指MR表現為：甲床下軟組織增厚，甲根部彌漫性強化及水腫，說明甲床血管增多·腦回狀頭皮表現為板障增厚，板障內脂肪信號下降，頭皮增厚，伴褶皺、溝槽a圖10.46歲男性，囊性纖維化繼發HOA·

圖a.左踝關節X線示脛腓骨下端多發性骨膜炎及外踝無移位骨折(彎箭)·

圖b,c.

軸位T1WI及STIR示脛腓骨下端周圍骨膜增厚，呈等低信號·

圖d.胸部X線示右肺體積減小，支氣管擴張，周圍間質增厚粘液栓形成d.影像學表現一骨掃描·放射性核素骨掃描，通常采用99mTc-MDP

(锝99-亞甲基二磷酸鹽),檢出及顯示HOA的范圍比單用X線更敏感·典型表現為沿著長管狀骨骨干、干骺端骨皮質的骨外膜呈對稱性、線性高攝取，呈軌道征或雙條征，杵狀指/趾端顯著高攝取，單側肢體高攝取反映繼發于動脈移植物感染后的局部HOA·骨掃描也可用于評估治療效果。原發病治療后，骨掃描結果通常可以緩解。部分學者認為X線骨膜增生的形態及程度與病程相關，但骨掃描并未發現類似結果。值得注意的是，

X

隨訪陰性的病灶在骨掃描中常表現為陽性，可能是由于骨掃描敏感性更高影像學表現—PET·

PET

(正電子發射斷層成像)也表現為沿著長管狀骨皮質的對稱性高代謝，尤其在雙下肢·

有文獻報道采用Na18F或18F-FDG

為示蹤劑，其高代謝區域均與CT上骨皮質增厚部位一致·

腫瘤或特定器官的高代謝區域可能就是繼發性HOA

的原發病灶圖11

.60歲男性，低分化肺腺癌引起的繼發性HOA·

圖a.99mTc-MDP骨掃描示下肢對稱性、線性高攝取，呈典型的軌道征及雙條征·

圖b,c.

軸位CT示骨膜下新骨形成，對應的18F-FDG

PET呈高攝取·

圖d.

冠狀位18F-FDG

PET/CT示右上葉原發灶鑒別診斷·

需與其他也可表現為多發性骨膜反應的疾病鑒別·

除了患者的年齡和癥狀外，特定的影像征象對放射科醫師縮小多發性骨膜炎的鑒別診斷范圍很有幫助，包括：骨膜反應的類型及分布特點、有無骨質破壞、有無軟組織及骨髓異常表4.多發性骨膜反應的鑒別診斷兒童成人進行性骨千發育不良藥物：伏立康唑系統性炎癥：銀屑性關節炎反應性關節炎虐待傷代謝性：HOA甲狀腺杵狀指壞血病多灶性骨髓炎氟中毒腫瘤：白血病

尤因肉瘤朗格漢斯細胞組織細胞增生癥創傷應力性骨折年齡<6月惡性腫瘤：多發性轉移淋巴瘤白血病嬰兒骨皮質增生癥生理性骨膜炎前列腺素介導性新生幾骨膜炎年齡>6月感染：多發性骨髓炎、梅毒血管性：靜脈瘀滯/功能不全維生素A過多癥幼年特發性關節炎壞血病鐮狀細胞指炎甲狀腺杵狀指·

甲狀腺杵狀指多在Graves

病治療后發生，包括甲狀腺消融及切除術后·

臨床表現為杵狀指，脛前粘液性水腫，眼球突出·

骨膜反應類型為花邊樣，絨毛樣，針狀，厚實，易累及手足短管狀骨的骨干，尤其是第1、2、5掌骨的橈側，指/趾骨近中段，與HOA不同，脛腓骨，尺橈骨通常不累及，下肢MR

表現為甲狀腺皮膚病及粘液水腫，堆積狀生長的皮下軟組織腫塊，T2WI

壓脂像呈等高混雜信號圖12.45歲女性甲狀腺杵狀指·

左手X線示絨毛狀、非線性較厚的骨膜反應，累及第1、2、5掌骨及第1-5近、中節指骨伏立康唑性骨膜炎·第二代三唑類抗真菌藥，常用于治療免疫力低下患者(如器官移植者)的侵襲性曲霉菌及念珠菌病·

患者臨床表現常為難治性關節痛·

骨膜反應分布比HOA更零散、不對稱，可影響鎖骨、肋骨、肩胛骨、髖臼和手，骨膜反應特點為局限性、致密、結節樣并且不規則，HOA

則光滑或呈線狀，骨掃描可能會誤診為廣泛性骨轉移·伏立康唑含氟量較高，與氟中毒時的骨骼表現較相似，停止用藥后癥狀及骨膜反應可消失a.b.圖13.46歲女性，囊性纖維化，雙肺移植術后長期應用伏立康唑導致骨膜炎，主訴雙側肘關節及左側膝關節疼痛·

圖a,b.

雙側前臂正位及左膝側位X線示局灶性結節樣骨膜增生，累及雙側橈骨近端、左側股骨下端及脛骨上端前緣·

圖c.左膝矢狀位PDWI示X線對應部位的結節狀等低信號影，位于股骨滑車上緣及脛骨粗隆近端靜脈淤血或功能不全·靜脈回心血量長期不足，下肢靜脈內壓增高，對骨膜壓力增大也會引起脛腓骨的骨膜反應·表現為不規則對稱性，厚而粗糙的骨膜反應，初期會和皮質分離·X

線及CT可見皮下水腫，表面靜脈曲張，靜脈石，軟組織營養不良性鈣化等表現·骨掃描顯示下肢軟組織持續性高攝取圖14.67歲女性，嚴重三尖瓣反流，慢性靜脈淤血，主訴右下肢劇烈疼痛及腫脹·

右踝關節X

線示不規則增厚的骨膜增生，累及脛腓骨下端，外踝表面皮膚潰瘍

(

箭

頭

)

,

周

圍

軟

組

織彌漫性腫脹白血病及淋巴瘤·兩者均表現為薄層狀侵襲性骨膜反應·X

線可見長骨末端呈穿鑿樣骨質破壞，軟組織腫塊范圍常大于骨質破壞區域，但這些表現通常不明顯；骨皮質一般無或僅有輕微破壞。·MR

可以明確顯示腫瘤相關性骨髓及軟組織異常·霍奇金淋巴瘤的骨質破壞較為突出a.b.圖15.40歲男性，原發性骨T細胞淋巴瘤，表現為左膝疼痛及腫脹·

圖a.左膝關節X線示股骨下端薄層狀骨膜反應，與HOA表現類似，但通過細微的髓內透亮影及骨質硬化表現，提示可能具有一定的侵襲性·

圖b.左膝冠狀位STIR示股骨遠端髓內浸潤性病灶，周圍見軟組織信號影，引起骨膜反應，骨皮質未見明顯破壞維生素A過多癥·

多發生于青少年或青春期前兒童過度使用類維生素A

乳膏治療痤瘡、牛皮蘚或燒傷時·

厚而致密、波浪狀的骨膜反應常沿著骨干至骨端逐漸