《免疫細胞調控》歡迎大家參加《免疫細胞調控》課程。本課程將系統地介紹免疫系統中各種細胞類型、它們之間的相互作用以及在疾病防御中的調控機制。我們將探索從基礎免疫學概念到前沿治療應用的廣泛內容，幫助大家全面理解免疫細胞在維護人體健康中的重要作用。通過本課程的學習，您將會了解復雜的免疫細胞網絡如何精確協同工作，保護機體免受病原體侵襲，同時在自身免疫性疾病、過敏反應和腫瘤免疫等領域中發揮關鍵作用。課程概述基礎知識課程首先介紹免疫系統的基本組成，包括免疫器官、免疫細胞類型及免疫分子，為后續深入學習奠定基礎。細胞發育與分化探討免疫細胞的起源、發育和分化過程，解析造血干細胞如何發育為各類免疫細胞。細胞功能與調控深入研究T細胞、B細胞和天然免疫細胞的功能及其調控機制，以及它們在免疫應答中的相互作用。臨床應用介紹免疫細胞在疾病診斷和治療中的應用，包括疫苗開發、單克隆抗體、細胞治療和基因治療等前沿技術。學習目標1掌握免疫系統基本構成深入理解免疫系統的組織結構、細胞類型及分子組成，建立完整的免疫學知識框架。2理解免疫細胞發育分化掌握各類免疫細胞的起源、分化路徑及其調控機制，了解免疫細胞譜系發育的關鍵過程。3分析免疫細胞功能特點系統分析各類免疫細胞的功能特性、活化條件及效應機制，理解它們在免疫防御中的作用。4應用免疫學知識解決臨床問題學會將免疫細胞調控的基礎知識應用于疾病診斷、預防和治療，培養臨床免疫學思維。第一章：免疫系統概述1先天性免疫是生物體與生俱來的防御機制，包括物理屏障（如皮膚、粘膜）、生化屏障（如胃酸、酶）和細胞屏障（如自然殺傷細胞、中性粒細胞）等。它能快速響應但缺乏特異性和記憶性。2適應性免疫在生物體接觸特定抗原后發展起來的免疫能力，主要由T細胞和B細胞介導。它具有高度特異性、多樣性和免疫記憶特點，是人體抵抗病原體的重要屏障。3免疫耐受免疫系統對自身組織和無害物質的特異性不應答能力，是維持機體穩態的關鍵機制。自身耐受缺陷會導致自身免疫疾病。免疫系統的組成1免疫分子細胞因子、抗體等2免疫細胞T細胞、B細胞、NK細胞等3免疫器官中樞和外周免疫器官免疫系統是人體防御外來病原體侵襲的重要屏障，由多種組分協同作用形成完整的免疫網絡。免疫器官是免疫細胞生成、發育和執行功能的場所，為免疫細胞提供微環境支持。免疫細胞是執行免疫功能的主要單位，包括參與適應性免疫應答的T細胞和B細胞，以及參與先天性免疫應答的巨噬細胞、樹突狀細胞等。免疫分子則是免疫細胞間信息交流的媒介，調控細胞功能和免疫反應的進程。免疫器官分類中樞免疫器官負責免疫細胞的產生和初步分化發育，包括骨髓和胸腺。骨髓是所有血細胞的產生場所，也是B細胞發育的主要場所；胸腺則專門負責T細胞的發育和選擇。外周免疫器官為成熟免疫細胞提供執行功能的場所，包括淋巴結、脾臟、粘膜相關淋巴組織等。這些器官負責捕獲抗原，促進免疫細胞間相互作用，啟動和維持免疫應答。免疫組織分布于全身各處的免疫細胞聚集區域，如皮膚中的朗格漢斯細胞、腸道的潘氏細胞等。這些組織是機體抵抗外界病原體入侵的第一道防線。中樞免疫器官骨髓骨髓是造血干細胞的主要來源，所有血細胞包括所有類型的免疫細胞都起源于骨髓中的造血干細胞。B細胞在骨髓中不僅產生，而且完成發育過程。骨髓還是記憶性T細胞和長壽漿細胞的主要駐留場所。胸腺胸腺位于心臟上方，是T細胞發育的專門場所。來自骨髓的淋巴祖細胞在胸腺中經歷復雜的分化和選擇過程，包括陽性選擇和陰性選擇，以確保成熟的T細胞既能識別自身MHC分子，又不會對自身抗原產生強烈反應。外周免疫器官淋巴結分布在全身各處的豆狀結構，是T細胞、B細胞聚集和相互作用的主要場所。淋巴結通過引流淋巴液中的抗原，促進抗原呈遞和淋巴細胞活化，是啟動特異性免疫應答的關鍵部位。脾臟人體最大的淋巴器官，主要負責清除血液中的抗原和衰老細胞。脾臟分為紅髓和白髓，紅髓主要進行血液過濾和清除功能，白髓則是淋巴細胞聚集區，參與免疫應答。粘膜相關淋巴組織包括呼吸道、消化道和泌尿生殖道等粘膜表面的淋巴組織，如扁桃體、派爾氏結等。這些組織是機體與外界接觸的主要界面，負責抵御從粘膜進入的病原體。免疫細胞類型免疫細胞種類繁多，可按其發育來源分為淋巴系和髓系兩大類。淋巴系細胞包括T淋巴細胞、B淋巴細胞和自然殺傷細胞，主要參與特異性免疫應答和免疫調節。其中T淋巴細胞負責細胞免疫，B淋巴細胞負責體液免疫，而NK細胞則在先天免疫和抗腫瘤免疫中發揮重要作用。髓系細胞包括單核細胞/巨噬細胞、樹突狀細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞等，主要參與非特異性免疫防御和炎癥反應。這些細胞共同構成了完整的免疫防御體系，在抵抗病原體侵襲中發揮協同作用。免疫分子抗體由B細胞分泌的球蛋白，能特異性結合抗原1細胞因子細胞間通訊的信號分子，調節免疫反應2補體血清蛋白系統，增強吞噬作用和細胞裂解3MHC分子呈遞抗原肽給T細胞，啟動特異性免疫4黏附分子介導細胞間接觸和細胞遷移5第二章：免疫細胞的起源與分化造血干細胞位于骨髓中，具有自我更新和多向分化潛能，是所有血細胞的共同祖先。祖細胞包括淋巴系祖細胞和髓系祖細胞，分別向淋巴細胞系和髓系細胞方向分化。前體細胞如T細胞前體、B細胞前體等，已具有明確的分化方向，但尚未完全成熟。成熟細胞完成分化過程的功能性免疫細胞，具有特定的表型和功能特征。造血干細胞自我更新能力造血干細胞具有自我復制能力，可通過對稱或不對稱分裂產生新的干細胞，保持干細胞庫的穩定。這種能力受到多種轉錄因子和信號通路的精密調控。多向分化潛能每個造血干細胞都能分化為所有類型的血細胞，包括紅細胞、白細胞和血小板。這種分化過程受到細胞內在因素和微環境因素的共同調控。骨髓微環境依賴造血干細胞主要定居在骨髓的特定微環境（干細胞龕）中，該環境提供的信號對維持干細胞特性和調控其分化至關重要。髓系細胞分化1共同髓系祖細胞來源于造血干細胞，具有向所有髓系細胞分化的潛能，但已失去淋巴系分化能力。這一階段細胞表面表達CD34等干細胞標志，但尚未表達特定譜系標志。2粒-單核祖細胞可分化為粒細胞和單核細胞，表達CD33和CD13等標志物。這一階段開始表達顆粒相關蛋白和髓過氧化物酶。3前體細胞如粒細胞前體、單核細胞前體，已具有特定形態學特征，表達譜系特異性標志物，細胞功能開始逐漸成熟。4成熟髓系細胞包括中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、單核細胞/巨噬細胞和樹突狀細胞等，具有完全分化的形態和功能。淋巴系細胞分化1共同淋巴祖細胞具有向所有淋巴細胞分化的潛能2前B/T細胞已確定分化方向但未完全成熟3成熟淋巴細胞功能完善的B、T和NK細胞淋巴系細胞分化是一個受多種因素嚴格調控的過程。共同淋巴祖細胞在特定轉錄因子的作用下，向B細胞、T細胞或NK細胞方向分化。B細胞主要在骨髓中發育，而T細胞則需要遷移至胸腺完成發育。在分化過程中，淋巴細胞基因組會發生重排，形成多樣化的抗原受體，這是獲得抗原特異性識別能力的基礎。同時，淋巴細胞還會經歷嚴格的選擇過程，清除自身反應性細胞，確保免疫系統對自身組織的耐受性。T細胞發育過程雙陰性階段T細胞前體進入胸腺后，不表達CD4和CD8共受體（DN階段）。這一階段細胞開始TCR基因重排，經歷DN1-DN4四個亞階段，逐步獲得T細胞特性。雙陽性階段成功完成TCRβ鏈重排的細胞同時表達CD4和CD8（DP階段），此時進行TCRα鏈重排。雙陽性胸腺細胞經歷陽性選擇和陰性選擇過程，篩選出能夠適當識別自身MHC但不對自身抗原強烈反應的T細胞。單陽性階段經過選擇的T細胞發展為CD4+或CD8+單陽性細胞（SP階段），進一步成熟后離開胸腺，成為外周成熟T細胞，執行免疫功能。B細胞發育過程1前B細胞骨髓中的早期B細胞前體，開始重排免疫球蛋白重鏈基因。成功重排的細胞表達μ重鏈與替代輕鏈組成前B細胞受體（pre-BCR），這標志著細胞向前B細胞階段過渡。2未成熟B細胞完成輕鏈基因重排，表面表達完整的IgM分子。此階段細胞經歷負選擇過程，對自身抗原高親和力的自身反應性B細胞被清除或失活，確保免疫自耐受。3成熟B細胞離開骨髓進入外周淋巴組織的B細胞，同時表達IgM和IgD。這些細胞在遇到特異性抗原并獲得T細胞幫助后，可進一步分化為漿細胞和記憶B細胞。第三章：T細胞介導的免疫調控70%循環T細胞人體外周血中的T細胞約占淋巴細胞總數的70%，是適應性免疫的主要細胞類型。2主要亞群CD4+T細胞和CD8+T細胞是兩大主要亞群，分別識別MHC-II和MHC-I呈遞的抗原肽。12h激活時間T細胞接觸抗原后約12小時開始產生細胞因子，啟動免疫應答。7天克隆擴增活化的T細胞經歷約7天的快速增殖，單個T細胞可擴增至數千個效應細胞。T細胞亞群T細胞是一個異質性細胞群體，根據表面標志物、功能和分泌的細胞因子可分為多個亞群。CD4+T細胞（輔助性T細胞）可進一步分化為Th1、Th2、Th17和Tfh等亞型，分別參與不同類型的免疫應答。CD8+T細胞（細胞毒性T細胞）主要負責清除被病毒感染的細胞和腫瘤細胞。調節性T細胞（Treg）表達CD4和CD25，負責抑制過度免疫反應，維持免疫耐受。此外，還有記憶T細胞、γδT細胞和天然記憶型T細胞（MAIT）等特殊亞群，在不同部位和疾病條件下發揮特定功能。CD4+T細胞Th1細胞分泌IFN-γ和IL-2等細胞因子，主要參與細胞介導的免疫反應，促進巨噬細胞活化和細胞毒性T細胞反應，對抗胞內病原體感染。1Th2細胞產生IL-4、IL-5和IL-13等細胞因子，促進B細胞分化和抗體產生，參與抗寄生蟲感染和過敏反應。2Th17細胞分泌IL-17、IL-21和IL-22等，招募中性粒細胞，增強粘膜免疫，抵抗細菌和真菌感染，但也與自身免疫疾病相關。3Tfh細胞濾泡輔助T細胞，定位于淋巴濾泡，分泌IL-21，幫助B細胞分化為漿細胞和記憶B細胞，促進生發中心反應。4CD8+T細胞殺傷機制CD8+T細胞（細胞毒性T淋巴細胞，CTL）通過多種機制殺傷靶細胞：穿孔素-顆粒酶途徑、Fas-FasL介導的細胞凋亡途徑以及分泌TNF-α和IFN-γ等細胞因子。穿孔素可在靶細胞膜上形成孔道，使顆粒酶進入細胞內觸發凋亡。靶細胞識別CTL通過其T細胞受體（TCR）識別MHC-I分子上呈遞的抗原肽片段。MHC-I分子幾乎存在于所有有核細胞表面，主要呈遞胞內蛋白降解產生的肽段。這使CTL能夠識別并清除被病毒感染的細胞、腫瘤細胞和異體移植物。記憶形成原始CD8+T細胞在首次接觸抗原后大量擴增并分化為效應CTL，而部分效應細胞在抗原清除后轉變為長壽命記憶CD8+T細胞。這些記憶細胞在再次遇到同一抗原時能迅速活化，產生更強、更快的免疫應答。調節性T細胞（Treg）表型特征調節性T細胞主要表達CD4、CD25和轉錄因子Foxp3，后者是Treg發育和功能的主要調控因子。Treg還高表達CTLA-4、GITR、CD39/CD73等分子，這些分子參與其抑制功能的執行。抑制機制Treg通過多種機制抑制其他免疫細胞活性：分泌抑制性細胞因子（如IL-10、TGF-β）；表達CTLA-4競爭性結合共刺激分子；消耗IL-2導致效應T細胞因子饑餓；直接細胞接觸介導的抑制等。起源多樣性Treg可來源于胸腺發育（天然Treg，nTreg）或在外周從常規CD4+T細胞轉化而來（誘導性Treg，iTreg）。這兩類Treg在表型和功能上有所重疊，但也存在差異，共同維持免疫平衡。T細胞活化過程第一信號TCR識別抗原提呈細胞MHC分子上的抗原肽，這是T細胞活化的特異性信號，決定了免疫應答的抗原特異性。第二信號共刺激分子提供的輔助信號，如T細胞CD28與APC上B7分子（CD80/CD86）的結合。缺乏第二信號會導致T細胞無能或凋亡。第三信號細胞因子微環境，影響T細胞分化方向。如IL-12促進Th1分化，IL-4促進Th2分化，TGF-β和IL-6共同促進Th17分化。細胞反應活化的T細胞進入細胞周期，大量增殖，并分化為具有特定功能的效應T細胞和記憶T細胞。T細胞效應功能細胞因子產生活化的T細胞能分泌多種細胞因子，如IL-2、IFN-γ、TNF-α、IL-4、IL-17等，這些細胞因子可以激活或調節其他免疫細胞的功能，協調整個免疫應答過程。不同亞型的T細胞分泌不同譜系的細胞因子。細胞毒性CD8+T細胞和部分CD4+T細胞（如Th1）具有直接殺傷靶細胞的能力。主要通過釋放穿孔素和顆粒酶、Fas-FasL途徑誘導靶細胞凋亡，以及分泌TNF-α等促凋亡因子實現殺傷功能。B細胞幫助Tfh細胞通過CD40L-CD40相互作用和分泌IL-21等細胞因子，促進B細胞的活化、增殖、抗體類別轉換和親和力成熟，是抗體應答的關鍵調控者。免疫記憶部分活化的T細胞轉化為長壽命記憶細胞，在再次遇到同一抗原時能快速響應，產生更強、更有效的二次免疫應答。T細胞記憶形成效應期T細胞接觸抗原并活化后，大量增殖形成效應T細胞群體，這些細胞遷移至炎癥部位執行免疫功能。效應T細胞短暫而強大，能快速清除病原體但大部分會在抗原清除后凋亡。收縮期抗原清除后，大約90-95%的效應T細胞通過細胞凋亡被清除，剩余的少數細胞開始向記憶表型轉變。這一過程受多種因素調控，包括炎癥減退、代謝環境變化和轉錄因子表達修飾。記憶形成存活的T細胞進一步分化為不同亞型的記憶T細胞：中樞記憶T細胞（TCM）主要分布在淋巴器官，具有較強的增殖能力；效應記憶T細胞（TEM）主要分布在外周組織，具有較強的效應功能；組織駐留記憶T細胞（TRM）則長期定居在特定組織中提供局部保護。長期維持記憶T細胞的長期存在依賴于IL-7和IL-15等穩態細胞因子，不需要持續抗原刺激。這些細胞可存活數年至數十年，在再次遇到特異性抗原時能迅速擴增并分化為效應細胞。第四章：B細胞介導的免疫調控20%循環比例B細胞約占外周血淋巴細胞的20%，主要負責體液免疫應答。109抗體多樣性人體B細胞可產生超過10^9種不同特異性的抗體分子，應對各種病原體。5抗體類型人體產生5種主要抗體類型（IgM、IgG、IgA、IgE和IgD），各有特定功能。5-7天應答時間初次B細胞應答需要5-7天產生抗體，而記憶應答只需1-3天。B細胞亞群B細胞是一個多樣化的細胞家族，包括多個功能各異的亞群。濾泡B細胞是最主要的B細胞亞群，定位于淋巴濾泡，參與T細胞依賴性抗原應答，可形成生發中心并分化為高親和力漿細胞和記憶B細胞。邊緣區B細胞位于脾臟邊緣區，能快速響應血液中的病原體并產生IgM抗體。B1細胞主要分布在腹腔和胸腔，能產生天然抗體，構成針對常見病原體的第一道防線。記憶B細胞是既往抗原刺激的產物，具有長壽命和快速反應能力。漿細胞是終末分化的抗體分泌細胞，根據存活時間可分為短壽命和長壽命漿細胞。B細胞活化過程1T細胞依賴性活化需要T細胞的幫助，通常發生在蛋白質抗原刺激下。B細胞通過BCR識別并內化抗原，處理后以肽段形式通過MHC-II呈遞給抗原特異性Tfh細胞。Tfh細胞通過CD40L-CD40相互作用和分泌IL-21等細胞因子提供活化信號，促進B細胞形成生發中心，進行體細胞高頻突變和類別轉換。2T細胞非依賴性活化不需要T細胞幫助，常見于多價抗原（如細菌莢膜多糖）刺激。這類抗原能直接交聯多個BCR分子，或通過Toll樣受體等模式識別受體協同BCR提供強烈活化信號。T細胞非依賴性應答通常不形成生發中心，產生的抗體親和力較低，主要為IgM類型，也很少形成記憶B細胞。抗體產生抗原刺激B細胞通過表面免疫球蛋白(BCR)識別特異性抗原，將其內化并處理成肽段，通過MHC-II分子呈遞給輔助性T細胞。B細胞活化獲得T細胞幫助的B細胞被活化，進入增殖階段，形成生發中心。在生發中心內，B細胞進行體細胞高頻突變，產生BCR多樣性。親和力成熟高親和力的B細胞克隆被選擇性擴增，低親和力克隆凋亡。同時，B細胞進行免疫球蛋白類別轉換，從IgM轉變為其他類型抗體。分化為漿細胞部分B細胞分化為漿細胞，大量合成和分泌抗體。漿細胞可分為短壽命和長壽命兩類，后者主要定居在骨髓中，能持續數年分泌抗體。抗體類型及功能抗體類型血清濃度半衰期主要分布主要功能IgM1.5mg/ml5天血清初次免疫應答，補體激活IgG13.5mg/ml23天血清和組織液中和毒素和病毒，促進吞噬，ADCCIgA3.5mg/ml6天分泌液粘膜免疫，阻止病原體黏附IgE0.05mg/ml2.5天結合于肥大細胞抗寄生蟲，過敏反應IgD0.03mg/ml3天B細胞表面B細胞抗原受體B細胞記憶形成初次應答初次遇到抗原的B細胞活化、增殖并形成生發中心1選擇過程高親和力B細胞克隆被選擇存活并繼續分化2記憶B細胞生成部分B細胞分化為長壽命記憶B細胞而非漿細胞3長期維持記憶B細胞在抗原存在或缺乏的情況下長期存活4快速二次應答再次遇到同一抗原時，記憶B細胞迅速增殖分化5第五章：天然免疫細胞調控1組織特異性調節局部微環境因素影響功能表現2炎癥調控趨化因子和炎癥介質驅動活化3模式識別通過PRRs識別PAMPs和DAMPs4快速響應無需預先致敏即可迅速應答天然免疫是機體抵抗病原體的第一道防線，具有響應快速但特異性較低的特點。天然免疫細胞通過表達各種模式識別受體（PRRs）識別病原體相關分子模式（PAMPs）和損傷相關分子模式（DAMPs），迅速啟動防御反應。與適應性免疫不同，天然免疫不需要預先致敏過程，可以在感染初期就發揮作用。天然免疫細胞不僅直接參與病原體的清除，還通過分泌細胞因子和趨化因子調控炎癥反應，并通過抗原呈遞激活適應性免疫，在整個免疫網絡中發揮關鍵的橋梁作用。巨噬細胞吞噬功能巨噬細胞能識別并吞噬病原體、凋亡細胞和細胞碎片，這是其最基本的功能。吞噬過程通過多種受體介導，如Fc受體（識別抗體包被的靶標）、補體受體（識別補體包被的靶標）和清道夫受體（識別凋亡細胞）。抗原呈遞巨噬細胞是專業抗原呈遞細胞，可將吞噬的抗原處理后通過MHC-II分子呈遞給CD4+T細胞，或通過交叉呈遞途徑將胞外抗原通過MHC-I呈遞給CD8+T細胞，啟動適應性免疫應答。炎癥調節巨噬細胞可根據微環境信號極化為不同功能狀態：M1型（經典活化型）產生促炎因子如TNF-α、IL-1、IL-6，參與抗感染和抗腫瘤免疫；M2型（替代活化型）產生抗炎因子如IL-10、TGF-β，參與組織修復和抗寄生蟲免疫。樹突狀細胞亞群多樣性樹突狀細胞（DC）是一組異質性細胞，可分為經典樹突狀細胞（cDC）、漿細胞樣樹突狀細胞（pDC）和單核細胞源性樹突狀細胞（moDC）。cDC進一步分為cDC1和cDC2兩個亞型，分別擅長交叉呈遞和CD4+T細胞激活。pDC則是主要的I型干擾素產生細胞，在抗病毒免疫中發揮重要作用。抗原捕獲與呈遞未成熟DC通過多種機制捕獲抗原，包括巨胞飲、吞噬作用和受體介導的內吞。捕獲抗原后，DC在炎癥或病原體信號刺激下成熟，上調共刺激分子表達，并遷移至淋巴結，將處理后的抗原肽通過MHC分子呈遞給T細胞，是啟動特異性免疫應答的最有效抗原呈遞細胞。免疫調控功能樹突狀細胞不僅能激活免疫應答，還參與免疫耐受的建立。在穩態條件下，DC呈遞自身抗原但不提供足夠共刺激信號，導致T細胞無能或誘導調節性T細胞產生。此外，DC通過分泌不同譜系的細胞因子（如IL-12、IL-23、IL-10等）引導T細胞向不同效應亞型分化。自然殺傷細胞（NK細胞）識別機制NK細胞通過激活性受體和抑制性受體的平衡來識別靶細胞。抑制性受體（如KIR和CD94/NKG2A）識別自身MHC-I分子，產生抑制信號；激活性受體（如NKG2D、NCR和CD16）識別應激誘導分子或抗體Fc段，產生激活信號。當細胞MHC-I表達下調（如病毒感染或腫瘤細胞）時，抑制信號減弱，NK細胞被激活。殺傷功能活化的NK細胞通過多種機制殺傷靶細胞：釋放穿孔素和顆粒酶直接誘導靶細胞凋亡；表達FasL和TRAIL等死亡受體配體誘導靶細胞死亡受體介導的凋亡；參與抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）。免疫調節NK細胞分泌多種細胞因子和趨化因子（如IFN-γ、TNF-α和GM-CSF），調節其他免疫細胞功能。NK細胞產生的IFN-γ促進Th1免疫應答和巨噬細胞活化；NK細胞還通過清除活化的樹突狀細胞和T細胞參與免疫穩態的維持。中性粒細胞快速招募中性粒細胞是炎癥部位最早招募的白細胞，通常在感染后數小時內大量聚集。其招募過程包括血管內皮細胞活化、粒細胞滾動、黏附、穿越血管壁和向炎癥趨化等步驟，受多種黏附分子和趨化因子精確調控。吞噬功能中性粒細胞可吞噬并殺滅多種病原體，特別是細菌。吞噬體與含有溶菌酶、防御素和活性氧等殺菌物質的顆粒融合，形成吞噬溶酶體，在其中降解和殺死病原體。這一過程依賴于NADPH氧化酶活性產生的活性氧。中性粒細胞胞外誘捕網中性粒細胞能通過一種特殊的細胞死亡方式（NETosis）釋放中性粒細胞胞外誘捕網（NETs）。NETs由DNA骨架和多種抗菌蛋白組成，能捕獲并殺滅病原體，尤其對體積較大難以吞噬的微生物有效。但NETs過度形成也與自身免疫性疾病相關。嗜酸性粒細胞抗寄生蟲免疫嗜酸性粒細胞在抗寄生蟲，特別是蠕蟲感染中發揮重要作用。其顆粒中的主要堿性蛋白（MBP）、嗜酸性粒細胞過氧化物酶（EPO）和嗜酸性粒細胞陽離子蛋白（ECP）等能直接破壞寄生蟲表面，抑制其生長或導致其死亡。過敏與炎癥嗜酸性粒細胞表達高水平的高親和力IgE受體（FcεRI），在接觸過敏原后，與IgE交聯導致顆粒釋放和脂質介質（如白三烯和前列腺素）合成，參與過敏性疾病如哮喘、過敏性鼻炎和特應性皮炎的發病過程。免疫調節嗜酸性粒細胞不僅參與效應功能，還具有免疫調節作用。它們能分泌多種細胞因子（如IL-4、IL-13和TGF-β）影響T細胞分化方向；釋放生長因子參與組織重塑和修復；調節樹突狀細胞功能影響適應性免疫的啟動。嗜堿性粒細胞形態特征嗜堿性粒細胞是體內數量最少的白細胞，約占白細胞總數的0.5%。其特征是胞質中含有大量嗜堿性顆粒，這些顆粒含有組胺、肝素、緩激肽、嗜堿性粒細胞過氧化物酶等物質。嗜堿性粒細胞的核通常呈現不規則分葉狀，但常被胞質顆粒遮蓋而難以觀察。功能特點嗜堿性粒細胞與肥大細胞關系密切，在功能上有許多相似之處。它們都表達高親和力IgE受體（FcεRI），在過敏反應中起重要作用。嗜堿性粒細胞在接觸過敏原后，會迅速脫顆粒釋放組胺等介質，導致血管擴張、血管通透性增加等即時過敏反應癥狀。生理意義除了參與過敏反應外，嗜堿性粒細胞還在抗寄生蟲免疫和炎癥調節中發揮作用。它們能分泌IL-4和IL-13等細胞因子，促進Th2型免疫應答；釋放的肝素具有抗凝血作用，可能參與創傷后的組織修復過程。由于數量稀少，嗜堿性粒細胞的許多功能仍在研究中。第六章：細胞因子網絡自分泌作用細胞因子作用于產生它的細胞本身，形成正反饋或負反饋調節。例如，T細胞產生的IL-2能促進T細胞自身增殖和分化。1旁分泌作用細胞因子作用于附近的細胞，在局部微環境中發揮調節作用。例如，巨噬細胞產生的TNF-α可激活鄰近的內皮細胞。2內分泌作用一些細胞因子可進入血液循環，作用于遠處器官的細胞。例如，肝細胞產生的IL-6在全身引起急性期反應。3級聯放大一種細胞因子可刺激多種細胞產生其他細胞因子，形成復雜的網絡級聯反應，放大初始信號。4細胞因子的分類分類代表成員主要來源主要功能白細胞介素IL-1~IL-38多種免疫細胞多樣，調節免疫反應各方面干擾素IFN-α,β,γ病毒感染細胞,T細胞,NK細胞抗病毒,調節免疫腫瘤壞死因子家族TNF-α,LT巨噬細胞,T細胞炎癥,凋亡趨化因子CXCLs,CCLs多種細胞趨化,定向遷移集落刺激因子GM-CSF,G-CSF基質細胞,T細胞造血調節轉化生長因子TGF-β多種細胞免疫抑制,組織修復白細胞介素（IL）1IL-1家族促炎介質，啟動免疫應答2共γ鏈家族IL-2,IL-4,IL-7,IL-9,IL-15,IL-213IL-6家族多效性細胞因子，促急性期反應白細胞介素是免疫系統細胞間通訊的重要介質，按照結構和功能可分為多個家族。IL-1家族是主要的促炎細胞因子，包括IL-1α、IL-1β和IL-18等，參與發熱、急性期反應和炎癥應答的啟動。IL-1β由inflammasome活化后的caspase-1加工產生，是多種自身炎癥性疾病的關鍵介質。共γ鏈家族成員共享受體中的γ鏈組分，主要參與淋巴細胞發育和功能調控。如IL-2促進T細胞增殖和調節性T細胞維持；IL-4誘導Th2分化和B細胞類別轉換；IL-7和IL-15維持記憶T細胞生存。IL-6家族成員具有廣泛的生物學活性，參與免疫調節、炎癥反應和造血等過程。干擾素（IFN）I型干擾素包括IFN-α（多亞型）和IFN-β等，主要由病毒感染的細胞、漿細胞樣樹突狀細胞（pDC）產生。I型干擾素通過結合共同的I型干擾素受體（IFNAR）啟動JAK-STAT信號通路，誘導數百種干擾素刺激基因（ISG）表達，產生抗病毒狀態。它們還增強NK細胞活性，促進CD8+T細胞應答，影響樹突狀細胞分化和功能。II型干擾素即IFN-γ，主要由活化的T細胞和NK細胞產生。IFN-γ通過結合IFN-γ受體（IFNGR）激活JAK1/2和STAT1信號通路，是Th1型免疫應答的標志性細胞因子。它強力激活巨噬細胞，促進抗原呈遞，增強細胞毒性T淋巴細胞功能，并抑制Th2和Th17分化。IFN-γ在抗胞內病原體免疫中尤為重要。III型干擾素包括IFN-λ1（IL-29）、IFN-λ2（IL-28A）、IFN-λ3（IL-28B）和IFN-λ4，通過獨特的IFN-λ受體復合物發揮作用。III型干擾素受體主要表達在上皮細胞和某些白細胞上，其抗病毒功能與I型干擾素相似，但作用更為局限，主要保護粘膜表面免受病毒感染。腫瘤壞死因子（TNF）TNF-α結構與來源TNF-α最初以跨膜蛋白形式合成，隨后被TNF-α轉換酶（TACE/ADAM17）切割釋放可溶性三聚體。主要由活化的巨噬細胞、單核細胞產生，T細胞、NK細胞和中性粒細胞等也能分泌。在炎癥條件下，TNF-α是最早和最重要的促炎細胞因子之一。受體與信號轉導TNF-α通過結合兩種受體發揮作用：TNFR1（廣泛表達）和TNFR2（主要在免疫細胞上表達）。TNFR1結合后可引發三條主要信號通路：通過TRADD和FADD招募caspase-8導致細胞凋亡；通過TRADD和RIP1激活NF-κB促進細胞存活和炎癥；或通過ASK1和JNK/p38MAPK途徑引起細胞應激反應。生物學功能TNF-α功能復雜多樣：能誘導血管內皮活化，增加黏附分子表達，促進白細胞向炎癥部位遷移；激活巨噬細胞和中性粒細胞；促進樹突狀細胞成熟；在高濃度時可直接引起腫瘤細胞凋亡；系統性釋放引起發熱和急性期反應。TNF-α在多種自身免疫性疾病中發揮關鍵作用，已成為治療靶點。趨化因子分子結構趨化因子是一類小分子可溶性蛋白（8-14kDa），根據氨基端半胱氨酸殘基的排列模式分為四個家族：CXC（α）、CC（β）、C（γ）和CX3C（δ）。其中CC和CXC是最主要的兩類。趨化因子通過與G蛋白偶聯受體（GPCRs）結合發揮作用。趨化作用趨化因子主要功能是誘導白細胞沿濃度梯度定向遷移，參與炎癥反應和免疫監視。不同趨化因子對不同白細胞亞群具有特異性，如CXCL8（IL-8）主要趨化中性粒細胞；CCL2（MCP-1）趨化單核細胞；CXCL9/10/11趨化活化T細胞；CCL19/21引導T細胞和樹突狀細胞定位至淋巴結T區。免疫調節除趨化作用外，這些分子還具有多種免疫調節功能。它們可影響T細胞分化（如CCL2促進Th2分化，CXCL10促進Th1分化）；調節細胞活化和存活；參與淋巴器官組織發育；在腫瘤微環境中可促進或抑制腫瘤生長；還參與血管生成、創傷愈合等非免疫過程。生長因子造血生長因子包括多種集落刺激因子（CSFs）和細胞介素，調控造血干細胞和祖細胞的增殖與分化。粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）促進粒系和單核系細胞發育；粒細胞集落刺激因子（G-CSF）專一性促進中性粒細胞生成；紅細胞生成素（EPO）刺激紅系祖細胞分化；血小板生成素（TPO）促進巨核細胞成熟和血小板產生。免疫調節作用許多生長因子除調控造血外，還具有免疫調節功能。GM-CSF能活化樹突狀細胞和巨噬細胞，增強其抗原呈遞和炎癥因子產生能力；IL-7對早期B細胞和T細胞發育必不可少，同時維持成熟T細胞穩態；干細胞因子（SCF）通過結合c-kit受體（CD117）支持造血干細胞生存，也參與肥大細胞發育和功能調控。臨床應用多種生長因子已用于臨床治療：重組G-CSF（如非格司亭）用于治療中性粒細胞減少和動員外周血干細胞移植；GM-CSF（沙格司亭）用于加速骨髓移植后血細胞恢復；EPO用于治療慢性腎病相關貧血；TPO受體激動劑用于免疫性血小板減少癥治療。免疫細胞治療中，生長因子也被用于擴增和維持培養的免疫細胞。第七章：免疫細胞間相互作用免疫系統功能的發揮依賴于各類免疫細胞間的精密協作。這些相互作用通過直接細胞接觸和可溶性介質兩種方式實現，形成復雜的免疫網絡。細胞間接觸包括受體-配體結合、免疫突觸形成和膜納米管等方式，提供即時和高度特異的信號傳遞。可溶性因子介導的通訊包括細胞因子、趨化因子和生長因子等，能在短距離或長距離發揮調節作用。免疫細胞相互作用不僅發生在同類細胞之間，更多的是不同類型細胞之間的交流，如抗原呈遞細胞與T細胞、T細胞與B細胞、NK細胞與樹突狀細胞等。這些相互作用在時間和空間上受到嚴格調控，確保免疫應答的有序進行。抗原提呈細胞與T細胞相互作用免疫突觸形成當T細胞和抗原提呈細胞（APC）相遇時，若TCR識別到特異性抗原-MHC復合物，會觸發一系列分子重排，形成高度有序的免疫突觸。突觸中心區集中TCR和抗原-MHC復合物；周圍區域聚集黏附分子如LFA-1/ICAM-1；外圍區域富含大分子如CD45。信號傳遞免疫突觸促進三個主要信號的傳遞：TCR識別抗原-MHC復合物（信號1）；共刺激/共抑制分子相互作用（信號2，如CD28/B7、CTLA-4/B7、PD-1/PD-L1）；細胞因子微環境（信號3）。這些信號共同決定T細胞是否活化、增殖并分化為特定效應細胞。動態調控免疫突觸不是靜態結構，而是高度動態的平臺。隨著相互作用進展，不同分子在突觸中的分布不斷變化，信號強度和性質也相應調整。這種動態性允許T細胞對不同強度的抗原刺激產生適度的應答，也為調節性分子介入提供機會。記憶形成APC-T細胞相互作用的性質影響記憶T細胞的形成和特性。強烈而持久的相互作用傾向于產生效應記憶T細胞，而短暫、低強度的相互作用更可能產生中樞記憶T細胞。樹突狀細胞的特定亞群也能選擇性地誘導不同類型的記憶T細胞形成。T細胞與B細胞相互作用1啟動階段抗原激活的B細胞遷移至T細胞區與抗原特異性輔助T細胞（通常為Tfh前體細胞）相遇。B細胞通過MHC-II向T細胞呈遞抗原，獲得初步的T細胞幫助信號，包括CD40L-CD40相互作用和IL-21等細胞因子。這些信號促進B細胞增殖并向濾泡邊緣遷移。2生發中心形成部分活化的B細胞在成熟的濾泡輔助T細胞（Tfh）幫助下形成生發中心。在生發中心暗區，B細胞（稱為中心母細胞）快速增殖并進行體細胞高頻突變，產生BCR變異。在亮區，變異的B細胞與Tfh細胞競爭性相互作用，高親和力克隆獲得生存信號，低親和力克隆凋亡，實現親和力成熟。3效應分化經過選擇的B細胞可繼續留在生發中心進一步改善親和力，或分化為漿母細胞和記憶B細胞。T細胞通過提供不同信號影響這一決定：強CD40信號和IL-21促進漿細胞分化；ICOS-ICOSL相互作用支持Tfh維持和生發中心反應；IL-4和IL-10等細胞因子促進類別轉換和漿細胞分化。NK細胞與樹突狀細胞相互作用NK細胞活化DC產生的IL-12、IL-15和I型IFN激活NK細胞1DC成熟激活的NK細胞通過TNF-α和IFN-γ促進DC成熟2DC編輯NK細胞可選擇性殺傷未成熟DC，優化免疫應答3抗原呈遞成熟DC呈遞抗原激活T細胞，啟動適應性免疫4NK細胞與樹突狀細胞（DC）之間的相互作用是連接先天免疫和適應性免疫的重要橋梁。在感染早期，DC識別病原體后產生多種細胞因子，特別是IL-12、IL-15和I型干擾素，這些因子強力激活NK細胞，促進其增殖、IFN-γ分泌和細胞毒性功能。反過來，活化的NK細胞通過釋放TNF-α和IFN-γ促進DC的成熟，增強其抗原呈遞能力。同時，NK細胞還能識別并殺傷發育異常或成熟不足的DC，這種"DC編輯"過程確保只有功能最佳的DC參與T細胞激活。這種雙向調節機制優化了免疫應答質量，并影響后續適應性免疫的類型和強度。第八章：免疫細胞調控與疾病1免疫失調異常免疫反應導致組織損傷2免疫缺陷先天或獲得性免疫功能不足3免疫逃逸病原體或腫瘤逃避免疫監視4免疫耐受缺陷對自身抗原的異常免疫應答免疫系統功能異常與多種疾病密切相關，主要表現為四種類型：免疫功能不足導致的免疫缺陷病，如嚴重聯合免疫缺陷癥（SCID）、艾滋病等；免疫耐受機制失調導致的自身免疫性疾病，如系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎等；免疫應答過度或失調導致的過敏性疾病，如過敏性哮喘、特應性皮炎等。此外，腫瘤免疫逃逸也是一種重要的免疫調控失衡，包括腫瘤細胞表達PD-L1抑制T細胞功能、分泌抑制性細胞因子改變微環境、招募免疫抑制細胞如調節性T細胞和髓源性抑制細胞等機制。理解免疫細胞調控異常與疾病的關系，對于開發針對性治療策略具有重要意義。自身免疫性疾病多發性硬化以T細胞介導的中樞神經系統脫髓鞘為特征的自身免疫性疾病。自身反應性CD4+Th1和Th17細胞能穿過血腦屏障，攻擊髓鞘蛋白如髓鞘堿性蛋白（MBP）和髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（MOG）。研究顯示，調節性T細胞功能缺陷和Th17細胞比例增高是關鍵病理機制。類風濕關節炎以關節滑膜炎癥為主要表現的系統性自身免疫性疾病。B細胞產生自身抗體如類風濕因子（RF）和抗環瓜氨酸肽抗體（ACPA）；浸潤滑膜的T細胞（尤其是Th17）產生促炎細胞因子；巨噬細胞分泌TNF-α、IL-1β和IL-6等炎癥因子；成纖維樣滑膜細胞增殖形成類似腫瘤的"黑痣"，共同導致關節破壞。系統性紅斑狼瘡以多系統損害和自身抗體產生為特征的復雜自身免疫性疾病。其病理機制包括：清除凋亡細胞能力下降導致核抗原暴露；B細胞功能失調產生大量自身抗體如抗dsDNA抗體；免疫復合物沉積引起組織損傷；I型干擾素通路異常活化（"干擾素特征"）；中性粒細胞胞外誘捕網（NETs）形成過多等。過敏性疾病致敏階段初次接觸過敏原時，樹突狀細胞捕獲并處理過敏原后，通過IL-4等細胞因子促進Th2分化。Th2細胞分泌IL-4和IL-13，誘導B細胞產生特異性IgE抗體。這些IgE通過Fc部分與肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面的高親和力IgE受體(FcεRI)結合，完成致敏。此階段患者尚無癥狀。即時反應再次接觸同一過敏原時，過敏原交聯肥大細胞表面的IgE分子，觸發細胞脫顆粒釋放組胺、白三烯、前列腺素、血小板活化因子等炎癥介質。這些物質導致血管擴張、通透性增加、平滑肌收縮和腺體分泌增加，引起蕁麻疹、鼻塞、哮喘、腹瀉或嚴重者過敏性休克。遲發反應初始反應后4-6小時，由于趨化因子和細胞因子的作用，嗜酸性粒細胞、Th2細胞、巨噬細胞等炎癥細胞浸潤組織，產生持續的炎癥反應。嗜酸性粒細胞釋放的主要堿性蛋白、嗜酸性粒細胞過氧化物酶等造成組織損傷；Th2細胞分泌的IL-5促進嗜酸性粒細胞增殖和活化，形成慢性炎癥。慢性階段反復或持續接觸過敏原導致組織重塑，如哮喘患者氣道平滑肌增厚、基底膜下纖維化和粘液分泌增加，特應性皮炎患者皮膚增厚和纖維化。這一階段除Th2細胞外，還可能有Th17、ILC2等細胞參與，并由多種細胞因子如IL-4、IL-13、IL-17和TGF-β等共同調控。腫瘤免疫免疫監視免疫系統能識別并清除早期腫瘤細胞，這一過程被稱為免疫監視。NK細胞和CD8+T細胞是抗腫瘤免疫的主要效應細胞。NK細胞通過"缺失自我"機制識別MHC-I表達下調的腫瘤細胞，以及通過NKG2D等活化受體識別腫瘤特異性分子。CD8+T細胞則識別腫瘤特異性抗原或腫瘤相關抗原，這些抗原可源自突變蛋白、異常表達的自身蛋白或病毒抗原等。免疫逃逸腫瘤細胞通過多種機制逃避免疫監視：下調MHC-I分子表達減少抗原呈遞；表達PD-L1等免疫檢查點分子抑制T細胞功能；分泌抑制性細胞因子如TGF-β和IL-10；招募調節性T細胞、髓源性抑制細胞等免疫抑制細胞；改變代謝微環境如增加乳酸產生和吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)表達等，綜合形成免疫抑制性腫瘤微環境。腫瘤免疫編輯腫瘤與免疫系統的相互作用是一個動態過程，包含三個階段："清除"階段，免疫系統成功識別并消滅大部分腫瘤細胞；"平衡"階段，剩余腫瘤細胞與免疫系統達成動態平衡，腫瘤被控制但未完全清除；"逃逸"階段，具有低免疫原性或強免疫抑制能力的腫瘤克隆被選擇性擴增，最終突破免疫控制形成臨床腫瘤。感染性疾病病毒感染病毒感染主要由細胞免疫清除。感染早期，I型干擾素產生抗病毒狀態；NK細胞識別并殺傷被感染細胞；而CD8+T細胞是清除病毒的主要力量，通過特異性識別病毒抗原并殺傷感染細胞。抗體也參與中和游離病毒，如呼吸道合胞病毒。HIV等逆轉錄病毒能直接感染CD4+T細胞，導致免疫缺陷。細菌感染胞外細菌主要由中性粒細胞吞噬殺滅，抗體通過增強吞噬和補體激活促進清除。胞內細菌如結核桿菌、李斯特菌等則需要巨噬細胞和Th1免疫應答。巨噬細胞通過吞噬、活性氧和氮中間體產生、溶酶體降解等機制殺滅細菌；Th1細胞分泌IFN-γ增強巨噬細胞殺菌能力。真菌感染抗真菌免疫以中性粒細胞和Th17細胞為主。中性粒細胞通過吞噬作用和NETs形成清除真菌；Th17細胞分泌IL-17和IL-22等細胞因子，促進中性粒細胞招募和粘膜抗菌肽產生。此外，巨噬細胞和樹突狀細胞的C型凝集素受體如Dectin-1識別真菌細胞壁β-葡聚糖，啟動抗真菌免疫。寄生蟲感染對抗寄生蟲感染主要依靠Th2免疫和嗜酸性粒細胞。Th2細胞分泌IL-4、IL-5和IL-13等細胞因子，促進B細胞產生IgE，活化巨噬細胞為M2型（替代活化型），并招募和活化嗜酸性粒細胞。嗜酸性粒細胞釋放顆粒中毒性蛋白直接攻擊寄生蟲。腸道寄生蟲感染還促進腸上皮細胞分泌黏液和蠕動增加。第九章：免疫細胞調控與治療主動免疫通過預防性或治療性疫苗激活個體自身免疫系統，產生針對特定病原體或疾病的免疫應答。接種后，抗原被抗原呈遞細胞捕獲并呈遞給T細胞和B細胞，啟動特異性免疫應答，產生效應細胞和記憶細胞。這是最常用的免疫干預方式，已廣泛應用于傳染病預防。被動免疫直接輸入預先制備的抗體或免疫細胞，為機體提供即時保護。單克隆抗體是最成功的被動免疫治療，可靶向特定分子如腫瘤標志物、細胞因子受體或免疫檢查點，已廣泛用于腫瘤、自身免疫性疾病和感染性疾病治療。被動免疫見效快但持續時間有限。細胞免疫治療利用體外操控的免疫細胞進行治療。如CAR-T細胞治療通過基因工程技術使T細胞表達嵌合抗原受體，特異性識別腫瘤抗原；樹突狀細胞疫苗通過體外培養自體樹突狀細胞并讓其負載腫瘤抗原，回輸后激活抗腫瘤免疫；NK細胞治療則利用NK細胞的強大殺傷能力針對多種腫瘤。疫苗傳統疫苗包括滅活疫苗（如脊髓灰質炎Salk疫苗）、減毒活疫苗（如麻疹疫苗）和類毒素疫苗（如破傷風疫苗）。這些疫苗通過模擬自然感染過程，刺激機體產生抗體和記憶T細胞。減毒活疫苗通常能誘導更強的細胞免疫和更持久的保護，但存在恢復毒力的理論風險；滅活疫苗和類毒素疫苗安全性更高，但可能需要多次接種和佐劑輔助。亞單位疫苗使用病原體的特定組分如純化蛋白（如乙肝表面抗原疫苗）、重組蛋白（如HPV疫苗）或多糖（如肺炎球菌疫苗）。這類疫苗安全性好，但免疫原性可能較弱，通常需要佐劑增強免疫應答。結合疫苗將蛋白載體與多糖共價連接，能將T細胞非依賴性抗原轉變為T細胞依賴性抗原，增強嬰幼兒和老年人的免疫應答，如Hib結合疫苗。新型疫苗平臺包括病毒載體疫苗（如腺病毒載體COVID-19疫苗）、核酸疫苗（如mRNACOVID-19疫苗）和樹突狀細胞疫苗等。mRNA疫苗將編碼特定抗原的mRNA包裝在脂質納米顆粒中，進入細胞后直接翻譯成抗原蛋白，誘導強烈的體液免疫和細胞免疫；病毒載體疫苗利用無致病性病毒攜帶目標抗原基因，也能刺激多方面免疫應答。這些新平臺開發速度快，可快速應對新發傳染病。單克隆抗體抗體制備從雜交瘤技術到人源化與全人源抗體1作用機制中和、ADCC、CDC、信號阻斷、免疫調節2臨床應用腫瘤、自身免疫病、感染性疾病治療3新型抗體雙特異性抗體、抗體偶聯藥物、納米抗體4單克隆抗體是現代生物技術中最成功的產品之一，在免疫疾病治療中發揮重要作用。最初通過雜交瘤技術生產小鼠抗體，后發展出嵌合抗體、人源化抗體和全人源抗體，以降低免疫原性。單克隆抗體通過多種機制發揮功能：直