第四章

影響毒性作用的因素4外源化學(xué)物毒性作用的影響因素

毒性作用是毒物與生物(人或動物)機(jī)體相互作用的結(jié)果。毒性作用性質(zhì)和程度主要受三個方面的影響：

毒物因素機(jī)體因素環(huán)境因素4外源化學(xué)物毒性作用的影響因素第一部分毒物因素化學(xué)結(jié)構(gòu)物理性狀毒物的生物學(xué)活性侵入機(jī)體的途徑

4外源化學(xué)物毒性作用的影響因素化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒作用性質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性大小同系物中的碳原子數(shù)鹵素取代構(gòu)型：同分異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體分子飽和度一、化學(xué)結(jié)構(gòu)4外源化學(xué)物毒性作用的影響因素HHHHHHCH3麻醉作用抑制造血機(jī)能例1刺激性麻醉作用1、化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒作用性質(zhì)

毒物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，決定著它在體內(nèi)可能參與和干擾的生化過程，從而決定其毒作用性質(zhì)。一、化學(xué)結(jié)構(gòu)4外源化學(xué)物毒性作用的影響因素HHHHHHNH2麻醉作用抑制造血機(jī)能例2具有形成高鐵血紅蛋白作用

1、化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒作用性質(zhì)一、化學(xué)結(jié)構(gòu)4外源化學(xué)物毒性作用的影響因素例3多環(huán)芳烴致癌性與結(jié)構(gòu)

<3環(huán)（苯、萘、蒽等），無致癌作用

5環(huán)（3,4-苯并芘、1,2,5,6-二苯并蒽、1,2,5,6-

二苯并菲等），有明顯致癌作用

>7環(huán)，不致癌

1、化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒作用性質(zhì)一、化學(xué)結(jié)構(gòu)4外源化學(xué)物毒性作用的影響因素2、化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性大?。?）同系物中碳原子數(shù)

烷、醇、酮等碳?xì)浠衔锱c其同系物相比，碳原子愈多

毒性愈大(甲醇與甲醛除外)；碳原子數(shù)超過一定限度時(7-9個)，毒性反而迅速降低。

在烷烴中甲烷和乙烷是惰性氣體，從丙烷至庚烷，隨碳原子數(shù)增加，其麻醉作用增強(qiáng)，庚烷以后由于水溶性過小，麻醉作用反而減小丁醇、戊醇的毒性較乙醇、丙醇大。

一、化學(xué)結(jié)構(gòu)4外源化學(xué)物毒性作用的影響因素2、化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性大?。?）同系物中碳原子數(shù)

對ω-氟羧酸F(CH2)nCOOH系列的毒性比較研究發(fā)現(xiàn)，分子為偶數(shù)碳原子的毒性大，奇數(shù)碳原子的毒性小。同系物中，當(dāng)碳原子數(shù)相同時，直鏈的毒性比支鏈的大，如庚烷＞異庚烷；成環(huán)的大于不成環(huán)的，如環(huán)戊烷＞戊烷。一、化學(xué)結(jié)構(gòu)4外源化學(xué)物毒性作用的影響因素2、化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性大小（2）鹵素取代烷烴類對肝臟的毒性可因取代的鹵素原子的增加而使分子極化程度增加，更易與酶系統(tǒng)結(jié)合而使毒性增強(qiáng)。

氯化甲烷的肝毒性大小依次是：

CCl4＞CHCl3＞CH2Cl2＞CH3Cl

麻醉作用強(qiáng)度依次是：

CHCl3＞CH2Cl2＞CH3Cl＞CH4一、化學(xué)結(jié)構(gòu)4外源化學(xué)物毒性作用的影響因素

2、化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性大小

（3）構(gòu)型

機(jī)體內(nèi)的酶對化學(xué)物質(zhì)的構(gòu)型有高度特異性，當(dāng)化學(xué)物分子為不對稱分子時，酶只能作用于一種構(gòu)型。同分異構(gòu)體基團(tuán)的位置不同毒性也不同，如帶兩個基團(tuán)的苯環(huán)化合物，一般為：對位＞鄰位＞間位；分子對稱的>不對稱的。一、化學(xué)結(jié)構(gòu)4外源化學(xué)物毒性作用的影響因素

2、化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性大小

（3）構(gòu)型

機(jī)體內(nèi)的酶對化學(xué)物質(zhì)的構(gòu)型有高度特異性，當(dāng)化學(xué)物分子為不對稱分子時，酶只能作用于一種構(gòu)型。

旋光異構(gòu)體受體或酶一般只能與一種旋光異構(gòu)體結(jié)合，產(chǎn)生生物效應(yīng)，化學(xué)物旋光異構(gòu)體之間的毒性不同一般L-異構(gòu)體易與酶、受體結(jié)合，具生物活性，而D-異構(gòu)體反之。一、化學(xué)結(jié)構(gòu)4外源化學(xué)物毒性作用的影響因素

2、化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性大小

（4）分子飽和度

碳原子數(shù)相同時，不飽和鍵增加其毒性增加。

如二碳烴類的麻醉作用為：乙炔>乙烯>乙烷。一、化學(xué)結(jié)構(gòu)4外源化學(xué)物毒性作用的影響因素

二、理化性質(zhì)溶解度分散度

揮發(fā)度與蒸汽壓4外源化學(xué)物毒性作用的影響因素1、溶解度①毒物在水中的溶解度越大，毒性愈大。

As2O3(砒霜)溶解度較As2S3(雄黃)大3萬倍，其毒性遠(yuǎn)大于后者；一氧化鉛>金屬鉛>硫酸鉛>碳酸鉛

②影響毒性作用部位。在水中易溶解的氟化氫(HF)、氨等刺激性氣體主要作用于上呼吸道，而不易溶解的二氧化氮則可深入至肺泡，引起肺水腫。

二、理化性質(zhì)1）水溶性4外源化學(xué)物毒性作用的影響因素1、溶解度

一般脂溶性高的毒物易于被吸收且不易被排泄，在體內(nèi)停留時間長，毒性較大。如機(jī)體對二氯化汞、醋酸汞和苯基汞的吸收率分別為2％、50％、50％-80％，而對甲基汞的吸收率則高達(dá)90％以上。甲基汞脂溶性高，易進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)，毒性較大。二、理化性質(zhì)1）水溶性2）脂溶性4外源化學(xué)物毒性作用的影響因素2、分散度

粉塵、煙、霧等狀態(tài)物質(zhì)，其毒性與分散度有關(guān)。

顆粒越小分散度越大，比表面積越大，生物活性也越強(qiáng)。毒物顆粒的大小可影響其進(jìn)入呼吸道的深度和溶解度，從而可影響毒性。大于10μm顆粒在上呼吸道被阻，

5μm以下的顆粒可達(dá)呼吸道深部，大于0.5μm的顆粒易經(jīng)呼吸道再排出，小于0.1μm的顆粒因彌散作用易沉積于肺泡壁。

二、理化性質(zhì)4外源化學(xué)物毒性作用的影響因素3、揮發(fā)度和蒸汽壓

容易揮發(fā)或蒸汽壓大的化學(xué)物，都容易污染空氣，并通過呼吸道吸入進(jìn)入機(jī)體。有些化學(xué)物的LD50值相似，即其絕對毒性相當(dāng)，但由于其各自的揮發(fā)度不同，實(shí)際毒性可以相差較大。如苯與苯乙烯的LC50值均為45mg/L，即其絕對毒性相同。但苯很易揮發(fā)，而苯乙烯的揮發(fā)度僅及苯的1/11，所以苯乙烯不易在空氣中形成高濃度，比苯的實(shí)際危害性低。二、理化性質(zhì)4外源化學(xué)物毒性作用的影響因素三、毒物侵入機(jī)體的途徑1）毒物侵入機(jī)體的途徑不同，在體內(nèi)的分布和吸收速度也不同，吸收量大的毒性大，產(chǎn)生的毒性反應(yīng)強(qiáng)烈。金屬汞-消化道-毒性??；汞蒸氣-呼吸道-強(qiáng)烈毒性一般認(rèn)為，接觸化合物吸收速度和毒性大小的順序是：靜脈注射最快，呼吸道吸入次之，其次為腹腔注射、肌肉注射、皮下注射、口服和直腸灌注與皮膚吸收。

4外源化學(xué)物毒性作用的影響因素三、毒物侵入機(jī)體的途徑2）機(jī)體接觸外來化合物的途徑不同，其首先到達(dá)的器官和組織也不同，盡管劑量相等，而中毒效應(yīng)卻有很大差異。經(jīng)口投予NaNO3，在腸道細(xì)菌作用下，還原為亞硝酸鹽，可引起高鐵血紅蛋白癥，而靜脈注射則沒有這種毒效應(yīng)。

4外源化學(xué)物毒性作用的影響因素苯巴比妥：鎮(zhèn)靜和催眠藥物異煙肼：抗菌藥普魯卡因：局部浸潤麻醉、神經(jīng)阻滯麻醉DFP：農(nóng)藥4外源化學(xué)物毒性作用的影響因素第二部分機(jī)體因素

種屬、品系與個體感受性差異年齡性別飲食營養(yǎng)狀況健康狀況遺傳因素精神心理因素4外源化學(xué)物毒性作用的影響因素（一）種屬、品系與個體感受性差異解剖、生理、遺傳的差異：不同種屬的動物的解剖、生理、遺傳學(xué)均有差異。肝臟分葉，狗為7葉，兔5葉，大鼠6葉，小鼠4葉；體細(xì)胞染色體的數(shù)目狗為78條，兔44條，大鼠42條，小鼠40條，人46條；以人心臟每分鐘輸出量占總血量的比值為1，則小鼠為20——化學(xué)物從血漿中清除的半衰期小鼠較人短，相同劑量的化學(xué)物對人體的作用時間比小鼠長；人比小鼠對毒物更敏感。4外源化學(xué)物毒性作用的影響因素代謝的差異:

包括量和質(zhì)的差異，是影響化學(xué)物毒性的主要因素。量的差異意味著占優(yōu)勢的代謝途徑不同，可導(dǎo)致毒性反應(yīng)的不同。小鼠每克肝臟的細(xì)胞色素氧化酶活性為141活性單位，大鼠為84，兔為22。β-萘胺在人體內(nèi)經(jīng)N－羥化可誘發(fā)膀胱癌，而豚鼠肝臟內(nèi)不能將其N-羥化，因而不誘發(fā)腫瘤。代謝酶還存在質(zhì)的差異。貓，缺乏催化酚葡萄糖醛酸結(jié)合的同功酶，因而貓對苯酚的毒性反應(yīng)比其他能通過葡萄糖醛酸結(jié)合解毒的動物敏感。（一）種屬、品系與個體感受性差異4外源化學(xué)物毒性作用的影響因素受體與毒作用的敏感性：

高等生物體內(nèi)有一類重要蛋白質(zhì)--受體蛋白，它是毒作用的靶分子，不同毒物作用于不同的受體上。受體本身可產(chǎn)生變異，它在細(xì)胞表面上分布的數(shù)量在不同個體、不同的生理狀態(tài)下均可有差異。對這些變化對于毒作用敏感性所產(chǎn)生的影響，目前的認(rèn)識仍然處于起步階段，但它的重要性已逐漸顯露出來。（一）種屬、品系與個體感受性差異4外源化學(xué)物毒性作用的影響因素(二)年齡幼年和老年對毒物的敏感性高幼年——組織和生理功能未發(fā)育成熟，中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎功能、血腦屏障作用、血漿蛋白的結(jié)合能力以及某些酶系統(tǒng)的活性等都較成年動物差。老年——排泄能力、生物轉(zhuǎn)化能力降低或體脂增加、體內(nèi)水分減少。兒童對鉛的吸收較成年人多4-5倍，對鎘則多20倍。年齡毒作用代謝后毒性減弱代謝后毒性增強(qiáng)酶活性幼年成年老年4外源化學(xué)物毒性作用的影響因素(二)年齡農(nóng)藥名稱新生大鼠斷乳前大鼠成年大鼠馬拉硫磷1349263697DDT4000438195狄氏劑1682539年齡對三種農(nóng)藥大鼠急性毒性的影響（LD50,mg/kg）

對多數(shù)毒物，幼年較成年更敏感；新生大鼠對有機(jī)磷農(nóng)藥(馬拉硫磷、對硫磷等)要比成年大鼠敏感--對中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑較敏感新生動物神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不全，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮劑敏感性較差；如DDT對新生大鼠的LD50值為成年大鼠的20倍以上。4外源化學(xué)物毒性作用的影響因素(三)性別雌雄動物性激素的不同——其他激素(如甲狀腺素、腎上腺素、垂體素等)水平均不同。激素水平的差別導(dǎo)致了機(jī)體生理活動的差異。成年雌性動物比雄性動物對化學(xué)物質(zhì)的毒性敏感。例如，苯、二硝基苯、對硫磷等對雌性動物毒性較大，但也有些化學(xué)物質(zhì)如鉛、乙醇、馬拉硫磷等對雄性大鼠毒性較強(qiáng)。激素——影響某些酶活性——影響生物轉(zhuǎn)化雌鼠可以耐受的氯仿劑量，對雄鼠就可能引起死亡；若將雄鼠去勢，或給予雌激素或給雌鼠以雄激素，此種差異則可消除。

4外源化學(xué)物毒性作用的影響因素(四)飲食營養(yǎng)狀況飲食營養(yǎng)狀況不佳，可影響動物對毒物的耐受性。食物中缺乏必需的脂肪酸、磷脂、蛋白質(zhì)、一些維生素(如維生素A、E、C、B2等)及必需微量元素(如Zn、Fe、Se、Ca等)，都可使機(jī)體對外源化學(xué)物的代謝轉(zhuǎn)化發(fā)生改變，尤其是MFO活性的改變將使外源化學(xué)物毒性發(fā)生變化。例如，喂以低蛋白質(zhì)飼料的大鼠，巴比妥將引起其睡眠時間的延長，而CCl4對肝的毒性作用卻降低，這些均與MFO活性低下有關(guān)。

4外源化學(xué)物毒性作用的影響因素(五)健康狀況肝臟疾病——影響肝臟的解毒功能——使一些在肝臟中進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的毒物毒性增強(qiáng)。動物的其他疾病亦會影響動物對毒物的毒性反應(yīng)，如有呼吸系統(tǒng)疾病的動物對刺激性氣體及飄塵的反應(yīng)增強(qiáng)，缺血性心臟病患者對CO的毒性感受性增高。肝臟——解毒器官，腎臟——排泄器官肝、腎功能不良者接觸毒物時，這兩個臟器易于受損，或因造成毒物在體內(nèi)蓄積而易發(fā)生中毒。4外源化學(xué)物毒性作用的影響因素（六）遺傳因素研究表明，先天的代謝性疾病以及原因不明的特殊體質(zhì)，可對某種化學(xué)物質(zhì)產(chǎn)生異常反應(yīng)。遺傳性紅細(xì)胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥患者，對某些化合物(如苯、苯肼、乙酰苯胺等)比較敏感，接觸后容易發(fā)生溶血。芳烴羥化酶(AHH)，可使芳香烴類化合物羥化，并產(chǎn)生致癌活性；在吸煙量相同的情況下，AHH活力較高的人，患肝癌的危險度比活力低的人要高36倍。紅細(xì)胞破裂，血紅蛋白逸出稱紅細(xì)胞溶解，簡稱溶血4外源化學(xué)物毒性作用的影響因素良好的精神心理環(huán)境能啟動人體一切自我調(diào)節(jié)控制系統(tǒng)以增強(qiáng)抗病能力精神憂愁、悲傷的情緒則會削弱抗病能力，導(dǎo)致疾病的發(fā)生。（七）精神心理因素快樂是一劑良藥！4外源化學(xué)物毒性作用的影響因素

第三部分環(huán)境因素

（一）化學(xué)物的聯(lián)合作用

（二）外環(huán)境進(jìn)行的聯(lián)合作用4外源化學(xué)物毒性作用的影響因素

多種外來化學(xué)物同時或短期內(nèi)先后作用于機(jī)體所產(chǎn)生的綜合毒性作用——外來化學(xué)物的聯(lián)合作用。聯(lián)合作用類型：相加作用(additiveeffect)協(xié)同作用(synergisticeffect)增強(qiáng)作用(potentiation)拮抗作用(antagonisticeffect)

獨(dú)立作用(independenteffect)（一）化學(xué)物的聯(lián)合作用4外源化學(xué)物毒性作用的影響因素①相加作用(additiveeffect)

指多種化學(xué)物的聯(lián)合作用等于每一種化學(xué)物單獨(dú)作用的總和。例：甲拌磷與乙酰甲胺磷

谷硫磷與苯硫磷

谷硫磷與敵百蟲

化學(xué)結(jié)構(gòu)比較近似、或同系物、或毒作用的靶器官相同、作用機(jī)理類似的化學(xué)物同時存在時，易發(fā)生相加作用。

4外源化學(xué)物毒性作用的影響因素化學(xué)物A效應(yīng)B化學(xué)物B效應(yīng)A靶器官M(fèi)=M1+M2兩種毒物毒作用的死亡率分別為M1和M24外源化學(xué)物毒性作用的影響因素②協(xié)同作用(synergisticeffect)

指幾種化學(xué)物的聯(lián)合作用大于各種化學(xué)單獨(dú)作用之和。四氯化碳與乙醇對肝臟皆具有毒性，如同時進(jìn)入機(jī)體，所引起的肝臟損害作用遠(yuǎn)比它們單獨(dú)進(jìn)入機(jī)體時嚴(yán)重。一種外源化學(xué)物可以促進(jìn)另一種外源化學(xué)物的吸收，或者阻止其生物轉(zhuǎn)化或排泄，或者使其生物轉(zhuǎn)化趨向于形成毒性更高的代謝物。4外源化學(xué)物毒性作用的影響因素化學(xué)物A效應(yīng)B化學(xué)物B效應(yīng)A靶器官化學(xué)物C效應(yīng)CM>M1+M24外源化學(xué)物毒性作用的影響因素③增強(qiáng)作用（potentiationeffect）

如果一種物質(zhì)本身無毒性，但與另一有毒物質(zhì)同時存在時可使該危害物的毒性增加，這種作用稱為增強(qiáng)作用。異丙醇對肝臟無毒性作用，但可明顯增強(qiáng)四氯化碳的肝臟毒作用。4外源化學(xué)物毒性作用的影響因素化學(xué)物A化學(xué)物B效應(yīng)B靶器官效應(yīng)C4外源化學(xué)物毒性作用的影響因素④拮抗作用(antagonisticeffect)

幾種化學(xué)物的聯(lián)合作用小于每種化學(xué)物單獨(dú)作用的總和。①功能拮抗：相反的生理功能——彼此抵消各自原有的生物學(xué)作用②化學(xué)拮抗：發(fā)生化學(xué)反應(yīng)——低毒或無毒產(chǎn)物③受體拮抗：競爭與同一受體結(jié)合——削弱各自的生物學(xué)效應(yīng)④干擾拮抗：干擾另一種化學(xué)物的生物學(xué)作用——使其效應(yīng)減弱甚至消失。4外源化學(xué)物毒性作用的影響因素化學(xué)物A效應(yīng)B化學(xué)物B效應(yīng)A靶器官效應(yīng)CM<M1+M24外源化學(xué)物毒性作用的影響因素

⑤獨(dú)立作用(independenteffect)

兩種或以上化學(xué)物由于對機(jī)體的作用的部位不同、靶器官不同、受體不同、酶不同等，而且化學(xué)物的靶位點(diǎn)之間的生理學(xué)關(guān)系較為不密切，此時各化學(xué)物所致的生物學(xué)效應(yīng)表現(xiàn)為各個化學(xué)物本身的毒性效應(yīng)，稱之為獨(dú)立作用。4外源化學(xué)物毒性作用的影響因素化學(xué)物A效應(yīng)B化學(xué)物B效應(yīng)A靶B靶A4外源